肾素-血管紧张素系统药理

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,第二十三章 肾素,-,血管紧张素系统药理,基础医学院药理教研室,赵 万 红,1,学习要求,掌握,ACEI,的基本药理作用、应用及主要不良反应；血管紧张素,II,受体（,AT1,）拮抗药的基本药理作用、应用。,熟悉卡托普利、氯沙坦的药理作用、应用及主要不良反应。,了解其他,ACEI,及,AT1,受体拮抗药的特点。,2,思考：,AT,1,受体拮抗药与,ACEI,比较及合用问题,3,第一节 肾素,-,血管紧张素系统,（,renin-angiotensin,system,RAS,）,RAS,是一个重要体液系统,在调节心血管系统的正常生理功能与高血压、心肌肥大、充血性心力衰竭等的病理过程中具有重要作用。,4,5,血管紧张素原,激肽原,肾素,激肽释放酶,血管紧张素,缓激肽,ACE,血管紧张素,无活性物,PGE2 EDRF,血管平滑肌 肾上腺皮质 血管舒张,（分泌醛固酮）,增殖 收缩,水钠潴留 外周阻力,外周阻力,血压,血压,6,作用于,RAS,的药物分类,1,、,Renin,Antagonists,肾素抑制剂,2,、,Angiotensin,Converting Enzyme,Inhibitors,（,ACEI,）,3,、,Angiotensin,Receptor Antagonists,血管紧张素受体特异性阻断药,7,Angiotensinogen,Angiotensin,Angiotensin,Blood Pressure,Converting,enzyme,Converting enzyme,inhibitors,Angiotensin, receptor,Renin,Renin,antagonists,Angiotensin,receptor,antagonists,8,第二节 血管紧张素转化酶抑制药,A,ngiotensin,C,onverting,E,nzyme,I,nhibitors,（,ACEI,）,一、化学结构与分类,1,化学结构和构效关系：,ACE,活性部位有两个结合点，其中一个含,Zn,2+,，是,ACEI,有效基团必须结合部位。一旦结合，,ACE,的活性消失。,9,肽链的羰基与,ACE,的供氢部位呈氢键结合；,脯氨酸羧基与,ACE,的正电荷部位（精氨酸）以离子键结合；,巯基与,ACE,的,Zn,2+,结合，终使酶失去活性。,10,ACEI,与,Zn,2+,结合的基团有三类：,（,1,）含有,巯基,(-SH),：,如卡托普利。,（,2,）含有,羧基,(-COOH),：如依那普利、雷米普利、培吸普利、贝那普利等。,（,3,）含有,磷酸基,(POO-),：如福辛普利。,一般来说，含羧基的,ACEI,比其他两类与,Zn,2+,结合牢固，故作用也较强、较久。,11,2,活性药与前药,许多,ACEI,为,前药（,prodrug,）,如,依那普利,含有,-COOC,2,H,5,，,它必须在体内转化为,-COOH,，,成为,依那普利酸,（,enalaprilat,），,才能与,Zn,2+,结合起作用,福辛普利,（,fosinopril,）的,-POOR,必须转化为含,-POOH,的,福辛普利酸,(,fosinoprilat,）,才能起作用。,12,13,否,14,二、药理作用与应用,1.,基本药理作用,阻止,Ang,的生成：,取消,Ang,收缩血管、刺激醛固酮释放、增加血容量、升血压与促心血管肥大增生等作用,利于防治高血压、心衰与心血管重构。,15,保存缓激肽的活性：,动物实验与临床观察发现长期用,ACEI,降压时，其降压作用与血浆,Ang,水平无平行关系。,提示,，,ACEI,阻止,Ang,的生成不是它降压的唯一机制。,16,抑制缓激肽降解 激活激肽,B,2,受体 激活磷酯酶,C,（,PLC,）,产生,IP,3,释放细胞内,Ca,2+,激活,NO,合酶 产生,NO,激活细胞膜磷酯酶,A,2,（,PLA,2,），,诱生,PGI,2,。,NO,与,PGI,2,有舒张血管、降低血压、抗血小板聚集与抗心血管细胞肥大增生重构作用。,17,保护血管内皮与抗动脉粥样硬化：,通过减少氧自由基产生、抑制缓激肽降解等，保护血管内皮，恢复内皮细胞依赖性血管舒张作用,抗动粥作用与抗氧化，减少,LDL,氧化有关。,抗心肌缺血与心肌保护：,可能与激肽,B,2,受体、,PKC,等有关。,对胰岛素敏感性的影响：,增加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏感性。推测由缓激肽介导。,18,2.,临床应用,高血压：,疗效好,轻中度单用,ACEI,加用利尿药增效，比加大,ACEI,剂量更有效,肾性高血压因肾素水平高，,ACEI,特别有效,，对心、肾、脑等有保护作用，且能减轻心肌肥厚，阻止或逆转心血管病理性重构。,伴心衰或糖尿病、肾病的高血压病人为,首选药,。,19,优越性：,适于各型高血压，不伴反射性心率加快,可使血管形态变化，提高血管顺应性,久用不易引起电解质紊乱和代谢障碍,20,充血性心衰与心梗：,降低心衰死亡率，改善充血性心衰预后，延长寿命,效果比其他血管舒张药和强心药好，为近代心衰治疗的一大进步,降低心梗并发心衰的病死率，改善血流动力学和器官灌流,21,糖尿病性肾病和其他肾病：,机制：舒张肾出球小动脉；保存缓激肽活性,改善或阻止,1,、,2,型糖尿病的肾功恶化。,对其他原因引起的肾功障碍如高血压、肾小球肾病、间质性肾炎等也有疗效，且能减轻蛋白尿。,但不能用于肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病。,22,三、不良反应,轻微。偶有恶心、腹泻等消化道反应或头昏、头痛、疲倦等,CNS,反应，还有：,1,首剂低血压：,见于口服吸收快、生物利用度高的药物，如卡托普利,2,咳嗽：,无痰干咳常见，是,被迫停药的主因,。西方报道发生率为,6,12,。东方女性不吸烟者与老年人更高。偶有支气管痉挛。两者原因可能是,ACEI,使缓激肽、,PG,、,P,物质在肺内蓄积。,23,3,高血钾：,使醛固酮减少的结果。,4,低血糖：,增强对胰岛素的敏感性。,5,肾功能损伤,在肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病患者，,ACEI,加重肾功能损伤。,舒张出球小动脉，降低肾灌注压，使肾滤过率降低所致。,24,6,妊娠与哺乳,胎儿畸形、胎儿发育不良甚至死胎。亲脂性强的,ACEI,如雷米普利与福辛普利从乳汁中分泌，故哺乳妇忌服。,7,血管神经性水肿：,与缓激肽或代谢产物有关，须停药。,8,含,-SH,的,ACEI,的不良反应：,味觉障碍、皮疹与白细胞缺乏等。,25,四、常用,ACEI,的特点,卡托普利（,captopril,）,第一个口服有效的含巯,基,ACEI,。,【,药理作用,】,降压作用起效快，口服后,30min,开始降压，,1h,达高峰,降压效果与患者,的,RAS,活动状态有关,含,-SH,，有自由基清除作用，故对心肌缺血再灌注损伤有防治作用,26,【,体内过程,】,口服吸收快，生物利用度,75,，食物影响吸收，宜进餐前服用。,血浆蛋白结合率,3O,。,体内分布广，但,CNS,及哺乳妇女乳汁浓度低。,T,1/2,为,2h,40,50,原形肾排，其余以代谢物形式肾排。,27,【,临床应用,】,1,高血压,2,充血性心力衰竭,3,心肌梗死：保护缺血心肌，减轻再灌损伤及再灌引起的心律失常,4,糖尿病性肾病,FDA,唯一批准的用于该疾病治疗的,ACEI,。,【,不良反应,】,青霉胺样反应。禁用于双侧肾动脉狭窄及孕妇。,28,第三节 血管紧张素,受体,（,AT1,受体）拮抗药,一、基本药理作用与应用,在受体水平阻断,RAS,，,对,AT,1,受体有高度选择性，亲和力强，作用持久，作用专一。,有氯沙坦,(,losartan,),、缬沙坦,(,valsartan,),、伊白沙坦,(,erbesartan,),等。,29,AT,1,受体被阻滞，,Ang,收缩血管与刺激醛固酮释放的作用受抑制，,使血压降低,。,减轻心脏后负荷，,治疗心衰。,阻止,AngII,促进心血管细胞增殖肥大，,防治心血管重构,。,反馈增加血浆肾素，使,Ang,增多，激活,AT,2,受体，进而,激活缓激肽,-NO,途径,，产生舒张血管、降低血压、抑制心血管重构等作用，,有益于高血压与心衰,。,30,31,+,+,+,32,氯沙坦（,losartan,）,1,本身及活性代谢物选择性阻断,AT,1,2,拮抗,AngII,对入球出球小动脉的收缩，改善高血压、糖尿病合并的肾功不全，还促进肾尿酸排泄。,3,抑制左室心肌肥厚和血管壁增厚,4,用于高血压,5.,干咳发生率低于,ACEI,。禁用于孕妇、哺乳妇女、肾动脉狭窄者,33,34,谢 谢,35,