胰岛素及其应用

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Slide no,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,胰岛素及其应用,主要内容,胰岛素治疗及其研发进展,胰岛素注射装置及其研发进展,2,IFG,空腹血糖减损,; IGT,糖耐量减损,; IPH,单纯负荷后高血糖,空腹血糖,负荷后血糖,6.1mmol/L,7.0mmol/L,7.8mmol/L,11.1mmol/L,IPH,IFG/IGT,IGT,IFG,T2DM,糖尿病的诊断,3,所涉及的几个概念,正常的血糖值：,空腹：指的是,餐后2小时：,随机：指的是,低血糖,4,中国2型糖尿病患者血糖控制现状,潘长玉等，中国城市中心医院糖尿病健康管理调查，中华内分泌代谢杂志，20：420-424，2004,达标率%,血糖达标患者人数不足,HbA1c,5,HbA,1c,( %),UKPDS:,无论强化还是常规治疗,HbA,1c,逐年升高,强化治疗组,常规治疗组,年,D 0.9%,年,6,细胞功能衰竭,Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-1258,诊断后年数,细胞功能,(%),0,20,40,60,80,100,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,2,4,6,UKPDS,7,OAD +,胰岛素,OAD +,胰岛素强化治疗,Diet,OAD,单药治疗,OAD,联合治疗,OADs,增量,糖尿病病程,7,6,9,8,HbA,1c,(%),10,2,型糖尿病的药物治疗,-,血糖达标,8,何时开始胰岛素治疗,国际性指南,IDF 2005:,实际上大部分,2,型糖尿病患者要达到建议的血糖控制目标需要外源的胰岛素治疗,当口服药物和生活方式干预不能使血糖达标时，应开始胰岛素治疗；,当口服药物已使用至最大剂量仍,HbA1c 7.5%,，开始胰岛素治疗,ADA 2006,：,未治疗达标的患者尽早加用胰岛素治疗,生活方式干预加最大剂量二甲双胍治疗后,HbA1c8.5%,者，可以开始胰岛素治疗,9,胰岛素的研发史,18,世纪至今，胰岛素的研究经历了五个阶段：,发现胰岛素,得到胰岛素,了解胰岛素,合成胰岛素,改造胰岛素,10,胰岛素的来源,胰腺是人体重要的消化器官，主要包括分泌消化酶为主的外分泌细胞和导管系统，及由多种内分泌细胞组成的胰岛。,胰岛素是由胰岛中,B,细胞分泌的肽类激素，分子结构为,51,个氨基酸组成有两个二硫键连接的条肽链。,胰岛素单体,胰岛,胰腺,11,胰岛素的合成与分泌,细胞最初生成胰岛素原，后经分泌小泡运送到细胞膜，由胞吐作用经细胞膜释放入血。释放过程中脱去一段,C,肽，形成,A,、,B,链结构的胰岛素。血液中内生胰岛素和,C,肽的比例是对等的。,胰岛素原,C,肽,B,链,A,链,C,肽,B,链,A,链,12,胰岛素的结构,胰岛素的两个肽链分别为,21,个氨基酸组成的,A,链和,30,个氨基酸组成的,B,链，氨基酸排列有种属差异。,猪胰岛素与人胰岛素仅在,B,链第,30,位氨基酸上有所不同，牛胰岛素在,A,链上还有两个氨基酸不同。,人胰岛素的一级结构,13,降糖激素,胰岛素,升糖激素,皮质醇,甲状腺素,生长激素,肾上腺素,胰高糖素,胰岛素,体内唯一的降糖激素,14,胰岛素的作用,受血糖浓度增加及体内其他因素调节释放入血液，运送到全身各组织、脏器；,与脏器内细胞膜上的胰岛素受体结合，经过一系列的生物化学反应，促进细胞对葡萄糖的摄取、储存和利用，也有利于脂肪、蛋白质的合成代谢。,胰岛素是人体能量代谢不可缺少的激素之一。,15,胰岛素的主要代谢作用,一、碳水化合物代谢,增加葡萄糖利用,减低糖异生,增加糖原合成,二、脂肪代谢,增加脂肪合成,减少脂肪分解,降低酮体生成,三、蛋白代谢,增加蛋白合成,降低蛋白分解,16,胰岛素的分泌,通过细胞排粒作用，释放入血液,基础分泌量：24,U，,进餐刺激：24,U,Ca,+,增加微管微丝活动，加速,细胞颗粒的移动,细胞的胰岛素分泌功能是被葡萄糖传感器调控的,17,胰岛素的分泌时相,第一时相：快速分泌相,细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后减弱,第二时相：延迟分泌相,快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分钟左右,0,20,40,60,80,100,0,30,60,90,Time (mins),第一时相,第二时相,时间 (分钟),血浆胰岛素,mU/L,静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌,18,胰岛素的代谢与分解,半衰期:4-5分钟,清除,主要在肝脏和肾脏清除,流经肝脏的胰岛素约40%被提取并被代谢分解。,肝脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除率比约为6:3:2,19,用于糖尿病的,治疗-目的,预防严重代谢紊乱,预防长期的大血管和微血管并发症,缓解高血糖引起的症状,避免频繁的低血糖发生,改善生活质量,，延长寿命,20,胰岛素治疗的适 应 症,1型,DM,2,型,DM,急性并发症时，如创伤、手术、酮症酸中毒、高渗综合征、感染等,肝、肾功能严重损害,不能耐受口服降糖药,口服降糖药疗效减弱，磺脲类药物失效,口服降糖药效果渐差，可合用或改用胰岛素,空腹血糖大于250,mg/dl,糖尿病合并妊娠,其它因素引起的糖尿病，如继发性胰腺疾病、内分泌疾病、,伴糖代谢遗传的一些遗传性疾病的糖尿病,21,糖尿病病人接受胰岛素治疗者约占25-30 %，以,2型糖尿病为多。,2 型糖尿病,2 型糖尿病,1 型糖尿病,其他类型糖尿病,需要胰岛,素治疗,胰岛素在糖尿病患者中的应用,22,胰岛素治疗的不良反应,常见,低血糖反应,胰岛素性水肿（,46,周）,眼屈光不正,2,型肥胖病人体重增加,罕见,皮下脂肪萎缩或肥大,胰岛素过敏,胰岛素耐药,23,24,胰岛素不断研发进步的趋势,25,26,动物胰岛素向人胰岛素的飞跃,能使胰岛素的注射剂量降低,20%,；,可以显著地改善血糖控制；,可以明显降低低血糖和过敏反应、脂肪组织肥大、萎缩等副反应的发生。,27,诺和灵,人胰岛素的特点,与人体自身分泌的胰岛素结构完全一致,以酵母细胞为宿主基因合成,免疫原性最低,副反应最低,使用剂量少：由动物胰岛素转换为诺和灵,人胰岛素，平均剂量减少,15,30,剂型完全，满足不同糖尿病患者血糖控制,的要求,28,短效人胰岛素,中性可溶性人胰岛素,无色澄清溶液,可以皮下注射、肌肉注射、,静脉点滴,起始作用时间,:0.5,小时,最大作用时间,:1,至,3,小时,作用维持时间,:8,小时,0 2,4 6 8 10,12 14 16,18 20,22,24,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,（小时）,诺和灵,R,29,中效人胰岛素,低精蛋白锌人胰岛素,白色混悬液,只用于皮下注射,起始作用时间：,1.5,小时,最大作用时间：,4,至,12,小时,作用维持时间：,24,小时,0 2,4 6 8 10,12 14 16,18 20,22,24,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,（小时）,诺和灵,N,30,预混人胰岛素,双时相低精蛋白锌人胰岛素,白色混悬液,只用于皮下注射,起始作用时间：,0.5,小时,最大作用时间：,2,至,8,小时,作用维持时间：,24,小时,0 2,4 6 8 10,12 14 16,18 20,22,24,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,（小时）,诺和灵,30R,31,预混人胰岛素,双时相低精蛋白锌人胰岛素,白色混悬液,只用于皮下注射,起始作用时间：,0.5,小时,最大作用时间：,2,至,8,小时,作用维持时间：,24,小时,0 2,4 6 8 10,12 14 16,18 20,22,24,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,（小时）,诺和灵,50R,32,通过辩别颜色就可以选择诺和灵,的种类,短效,诺和灵,R,黄色,中效,诺和灵,N,绿色,预混,诺和灵,30R,红棕色,预混,诺和灵,50R,灰色,33,胰岛素治疗方案,早餐 午餐 晚餐 睡前（,12,：,00,）,上午 下午 夜间,R R,NPH,NPH,30R/50R,30R/50R,34,早餐 午餐 晚餐 睡前（,12,：,00,）,上午 下午 夜间,R R R,NPH,胰岛素治疗方案,35,早餐 午餐 晚餐 睡前（,12,：,00,）,上午 下午 夜间,R R R,NPH,胰岛素治疗方案,36,人胰岛素应用的局限性,吸收较慢,作用时间长,注射时间不方便,餐后高血糖,低血糖危险增加,37,可溶性人胰岛素的自我聚合,:,单体,-,双体,-,六聚体,Whittingham JL et al. Biochemistry 1998;37:11516,2,条,B,链,20,29,位氨基酸间相互作用形成双体,38,皮下组织,Mol/l,扩散,毛细血管膜,10,3,10,4,10,5,10,8,Adapted from Brange J et al. Diabetes Care 1990;13:923,六聚体,双体,单体,胰岛素皮下注射后的解聚,39,生理胰岛素模式,:,基础胰岛素,餐时相关的胰岛素峰值,生理胰岛素作用模式,可溶胰岛素与正常的胰岛素峰值不能匹配,可溶人胰岛素,可以模拟基础和餐时胰岛素分泌,但这些加起来仍不能重新构建出生理的胰岛素作用模式,双相人胰岛素,30R,中效胰岛素可以替代基础胰岛素但是,存在变异性大，有峰值的缺点,NPH,生理性胰岛素曲线与目前人胰岛素制剂曲线的比较,40,超过,3/4,的患者无法,在餐前,30,分钟注射胰岛素,13%,23%,64%,30min,15-30min,15min,Overmann H, Heinemann L. Injection-meal interval: recommendations of diabetologists and how patients handle it. Diabetes Res Clin Prac 1999; 43: 137-142.,临床需要起效更快的胰岛素制剂,速效胰岛素类似物,41,什么样的胰岛素制剂能满足我们的需要？,快速达峰，模拟餐时胰岛素分泌,长时间起效，模拟基础胰岛素分泌,双相胰岛素，同时模拟基础和餐时胰岛素分泌,42,20,世纪末：人胰岛素类似物研制成功,改造胰岛素,胰岛素的蛋白质空间结构对维持其生物活性有很重要的意义，人工合成的胰岛素制剂受此影响在皮下注射后需有一定的解离时间才能发挥效力，故治疗时需提前,20-30,分钟注射胰岛素。,糖尿病人需要更接近生理状态、使用方便的胰岛素制剂。,利用基因重组技术，修饰胰岛素的氨基酸组合：,43,人胰岛素向胰岛素类似物的飞跃,速效胰岛素 类似物,Aspart,（诺和锐）,; Lispro,长效胰岛素类似物,Detemir,（诺和平）,; Glargin,预混胰岛素类似物,诺和锐,30,44,速效胰岛素类似物,作为药物的胰岛素六聚体,吸收和代谢慢,其,B,链第28位(脯氨酸)是容易聚合的关键部位,采用基因技术将其替换成其他氨基酸,如,Aspart: B28,脯氨酸,天门冬氨酸,Lispro: B28,脯氨酸,B29,赖氨酸,表现出单体胰岛素的特性-吸收快, 代谢快,作用时间短,45,Aspart,单个氨基酸替代,Asp,B28,A21,B1,Pro,Tyr,Tyr,Tyr,Thr,Thr,Lys,Gly,IIe,Val,Glu,Gin,Cys,Cys,Thr,Ser,IIe,Cys,Ser,Leu,Phe,Phe,Gly,Arg,Gly,Glu,Asn,Cys,Asn,Glu,Leu,Gin,Cys,Leu,Tyr,Leu,Ala,Val,Glu,Val,Leu,Ser,Gly,His,Cys,Leu,His,Gin,Val,Asn,Phe,B20,B30,A1,46,胰岛素的解离时间,胰岛素类似物,Aspart，Lispro,常规人胰岛素,峰值时间=80,120 分,峰值时间=40,50 分,毛细血管壁,皮下组织,47,诺和锐与人胰岛素作用时间对比,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24,血浆胰岛素浓度,诺和锐,常规人胰岛素,NPH,胰岛素,时间（小时）,起效时间：,1020,分钟,达峰时间：,4050,分钟,最大作用时间：,13,小时,作用持续时间：,35,小时,48,速,效胰岛素类似物的优点,更接近生理状态下餐后胰岛素分泌的模式，,能,更好的降低餐后1小时和2小时的,血糖,由于在体内半衰期短，,较少发生低血糖,进餐时或者餐后注射，,更灵活的生活方式,在胰岛素泵中使用，较普通胰岛素对血糖的控制,更有效,49,慢作用长效胰岛素类似物-,Insulin Detemir,Thr,Glu,Lys,Val,Phe,Asn,Glu,Leu,Gln,Tyr,Leu,Ser,Cys,Ile,Ser,Cys,Cys,Gln,Glu,Val,Ile,Gly,Tyr,Cys,Asn,Lys,Pro,Thr,Tyr,Phe,Phe,Arg,Gly,Glu,Gly,Cys,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,Val,Leu,His,Ser,Gly,Cys,Asn,Gln,Leu,His,B1,A21,A1,B29,C14,脂肪酸链,(Myristic acid),Thr,50,长效胰岛素类似物,Glargin,G,l,y,A,s,n,-,A-,链,1,5,1,5,2,0,2,5,1,5,1,0,1,5,2,0,3,0,1,0,A,r,g,A,r,g,B-,链,增加2个精氨酸,甘氨酸替代天门冬氨酸,在人胰岛素,B31-B32-,增加了2个精氨酸，,A21,位由甘氨酸替代天门冬氨酸,51,Glargin,缓慢,释放的机制,澄清溶液,(pH 4.0),皮下,(pH 7.4),注射后 沉淀析出,六聚体缓慢释放,作用时间持久,澄清溶液,pH4,pH 7.4,微颗粒,分解,毛细血管,胰岛素吸收入血,六聚体,二聚体,单聚体,10,-3,M,10,-5,M,10,-8,M,52,长效胰岛素类似物特点,没有明显的峰值，可持续,24,小时,为强化治疗提供很平缓稳定的基础胰岛素,不能降低餐后血糖，需要与短效胰岛素连用,Detemir,中性、皮下呈可溶状态，吸收稳定,glargine,酸性、皮下呈晶体状态，吸收不稳定,53,胰岛素治疗方案,早餐 午餐 晚餐 睡前（,12,：,00,） 早餐,上午 下午 夜间,Detemir,Glargine,54,组成,预混胰岛素类似物,-,诺和锐,30,30,%,诺和锐,30,精蛋白结合结晶,门冬胰岛素,门冬胰岛素,30,%,人胰岛素,30R,可溶性人胰岛素,中效胰岛素,(,NPH),双相混悬:,55,门冬胰岛素吸收迅速，控制餐后高血糖,精蛋白结合的结晶门冬胰岛素提供基础胰岛素水平,诺和锐,30 -,更接近生理性胰岛素分泌模式,生理性胰岛素分泌模式,门冬胰岛素,精蛋白结合的结晶门冬胰岛素,诺和锐,30,56,诺和锐,30,的作用时间,57,胰岛素类似物的优势,速效胰岛素类似物：,更好的餐后血糖控制,更少的低血糖发生率,更方便灵活的给药时间,预混胰岛素类似物：,更好的餐后血糖控制,更少的夜间及严重低血糖发生率,同时提供基础胰岛素分泌,可溶性长效胰岛素类似物：,提供平稳的基础胰岛素水平,58,胰岛素注射系统发展趋势,操作简便、易教易用，是注射系统的发展趋势,一次性注射器,59,诺和笔,诺和灵,诺和针,准确注射胰岛素的,一体化,解决方案,60,61,胰岛素注射系统的进展趋势,62,特充注射系统（,FlexPen,）,诺和灵,R,诺和灵,N,诺和灵,30R,诺和锐,30R,诺和锐,63,1,、,作为预填充型的胰岛素注射系统，特充 易教易学易用，能够大大减少医生和患 者教笔和学笔的时间,2,、特充能够减轻新开始胰岛素治疗患者 的心理性抵抗,提高患者对胰岛素治疗 的顺应性,特充注射系统（,FlexPen,）,胰岛素初始之选,64,诺和针,最佳,的舒适度带来最佳的顺应性,针头,尖端锐利,玻璃珠,电子磨光,外表硅化膜处理,65,诺和针,32G,损伤更少,渗漏更少,注射疼痛更少,NEW,66,胰岛素的其他给药模式,胰岛素泵,持续性皮下胰岛素输注,(CSII),可根据血糖变化规律个体化地设定一个持续的,基础输注量和餐前大剂量,人工胰腺,一种连接胰岛素泵和葡萄糖感受器的装置,.,通过 植入的葡萄糖感受器随时监测血糖变化,再由胰岛素泵按需要向皮下注入胰岛素,67,胰岛素肺部给药,肺部吸入给药已成为替代注射方式的给药途径之一,肺部给药的吸收程度较好,胰岛素从肺部吸收的速度很快，可形成较高的脉冲浓度，符合内源性胰岛素的释放特征,目前肺部释药系统包括加压计量吸入器、干粉吸入器、喷雾器和水雾吸入器,主要存在的问题：药物吸收的稳定性、长期耐受性、吸入器小型化、成本高以及对肺功能的影响，尤其是对肺功能的长期影响不清楚,68,AERx,肺吸入胰岛素给药系统,使用,方便,给药,剂量可精确到1个单位,剂量,精确给药,避免针头注射,最有望用于临床,69,糖尿病治疗的发展趋势,血糖控制目标越来越接近生理,胰岛素制剂及其作用模式越来越接近生理,胰岛素注射装置及给药模式越来越简便接,近无痛,70,