谢药理学药动学

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,第三章 药物代谢动力学,Pharmacokinetics,儿童用药剂量常为成人的1/2；,老人用药剂量为成人的3/4,MEC,C,t,MTC,老人,儿童,成人,儿童1/2,老人3/4,?,吸收,排泄,分布,转化,-,药动学过程,-,药效学过程,-,药 理 学,-,效应,药物代谢动力学（Pharmacokinetics）,是研究药物在机体的影响下所发生的变化及其规律。,是研究机体对药物处置过程和血药浓度随时间变化规律的一门科学。,为制定给药方案提供合适的给药剂量和间隔时间，以达到有效的治疗浓度。,药物代谢动力学（Pharmacokinetics）,包括： 1.药物的体内过程，即吸收、分布、代谢和排泄四个基本过程，主要以文字语言定性地描述药物在体内的变化过程；,2.药物在体内随时间变化的速率过程，主要以数学公式或图表定量地描述血药浓度随时间而变化的规律。,第 一 节,第二章,Drug Transport,药物分子的跨膜转运,指药物分子在体内通过各种生物膜的运动过程，亦称药物的跨膜转运。,一、药物通过细胞膜的方式,简单扩散,载体转运,主动转运,易化扩散,1、滤过（filtration）,药物分子借助流体静压或渗透压随体液通过细胞膜的水性通道由一侧到达另一侧的过程；,对某些离子、水、非脂溶性小分子的穿过很重要；,此方式对肾的药物排泄，脑脊液清除某些药物有意义，对大多数药物的转运并不重要。,肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道48（=1010 m ），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量100者即不能通过。,药物的跨膜转运,毛细血管内皮孔隙较大，40,以上，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过；但脑内大部分毛细血管壁无孔隙。,药物的跨膜转运,2、简单扩散（simple diffusion）,非极性药物分子以其所具有的脂溶性溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜的过程。,也称脂溶扩散（lipid diffusion） 大多数药物是通过该方式转运。,影响因素：,膜两侧浓度差：,药物在脂质膜的一侧浓度越高，扩散速度越快，当膜两侧浓度相同时，扩散即停止。,药物的脂溶性：,药物的脂溶性用油水分配系数表示，分配系数越大，药物扩散就越快。,药物的解离度 ：,大多数药物为弱电解质，在水溶液中有解离型和非解离型（分子型）两种状态。,非解离型药物因其脂溶性大，才能溶入脂质膜中，易于通过生物膜 。,离子障（ion trapping）,分子型（非解离型）药物极性低，易通过膜；而离子型（解离型）极性高，脂溶性低，不易通过细胞膜的脂质层，不易转运，被限制在膜的一侧的现象。,H,+,HA,A,-,HA,H,+,A,-,B,BH,+,H,+,H,+,B,BH,+,*弱酸性药,: HA,Ka,H,+,+A,-,弱酸性药物在pH值增高时解离度增加,两边取负对数,: pH,-,pka = lg,A,-,HA,则 = 10 pH -pka,A,-,HA,药物的pKa及所在环境的pH，决定药物的解离度。,例：弱酸性药物,10pH-pKa=离子型/非离子型（定量说明）,pH-pKa 离子型%,-3 0.1 例：胃液pH1.5,-2 1 阿斯匹林pKa 3.5,-1 10 离子型1%,0 50 （非离子型99%）,1 90,2 99,3 99.9,药物的跨膜转运,A + H+HA,HAH+ + A, A ,HA,10pH-pKa =,pH=7,pH=4,1,1,102,105,色甘酸钠 (Cromolyn Sodium)：pKa2, 酸性,= 107-2 = 105,解离度100000/100001, A ,HA,10pH-pKa =,= 104-2 = 102,解离度100/101,总量,100001,总量,101,*弱碱性药:BH+ B+H+,Ka,Ka =,H,+,B,BH,+,两边取负对数,: pka-pH = lg,BH,+,B,则, = 10,pka -pH,BH,+,B,即:弱碱性药物在pH值低的环境下解离型增加,当药物解离50%的时候,=10 pH -pka = 1 = 100,弱碱性药物: =10 pka -pH = 1 = 100,pH=pKa,弱酸性药物:,A,-,HA,BH,+,B,即:pka在数值上等于药物50%解离时溶液的pH值,当pH =pka时，弱酸性药和弱碱性药均有50%发生解离。,各药有其固定的pKa值，当pKa及pH的差值以数学值增减时，药物的离子型与非离子型浓度比值以指数值相应变化,pKa-pH,解离度%,酸性药物,碱性药物,-4,99.99,0.01,-3,99.9,0.1,-2,99.01,0.99,-1,90.91,9.09,0,50,50,1,9.09,90.01,2,0.99,99.01,3,0.1,99.9,4,0.01,99.99,药物的跨膜转运,pH值对药物解离度的影响,1) pka等于药物解离一半时溶液的pH值，它决定于药物本身的性质,及,环境pH无关。,2) 对于pka在3-7.5的弱酸性药物和pka在7-11的弱碱性药物，其解离度受环境pH的影响很大。,3) 强酸强碱性药物在体内呈完全解离状态，极弱的酸极弱的碱在体内均呈非解离状态，因而都不受pH的影响。,特点：,转运速度及脂溶度（lipid solubility）成正比,顺浓度差，不耗能。,转运速度与浓度差成正比,转运速度与药物解离度有关，药物解离度受体液pH影响,简单扩散：脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过,简单扩散(Simple diffusion, Passive diffusion)及滤过（Filtration）都属于被动转运（passive transport）,药物由浓度高的一侧向浓度低的一侧顺浓度差转运。,特点：,不需载体,不消耗能量,转运时无饱和现象,不同药物转运时无竞争性抑制现象,膜两侧浓度达到平衡时转运即保持在动态稳定水平,药物的跨膜转运,3. 载体转运（carrier-mediated transport）,药物及内源性生理物质需依赖于细胞膜上的跨膜蛋白从细胞膜的一侧转运至另一侧的过程。,特点：,选择性、饱和性、竞争性抑制现象,主要方式：,主动转运、易化扩散,药物的跨膜转运,主动转运（active transport ）,药物借助于载体，从浓度低的一侧向浓度高一侧逆浓差转运，同时需消耗能量。,药物的跨膜转运,特点：,需载体，载体对药物有选择性,需耗能,有饱和现象（受载体转运能力的限制）,有竞争性抑制现象,主要存在于神经、肾小管和肝的细胞膜，对少数药物的转运有意义,易化扩散（facilitated diffusion）,药物依赖细胞膜中的特异性载体，从高浓度一侧向低浓度一侧的跨膜转运过程,特点：,不消耗能量、顺浓度差及电位差转运,对某些药物的转运有重要意义,如葡萄糖的吸收，吸收速度较快,药物的跨膜转运,药物转运的方式总结,转运方向 载体 耗能 饱和性 竞争性抑制,被动转运 高 低 ,主动转运 低 高 + + + +,易化扩散 高 低 + + +,多数药物以简单扩散方式通过细胞膜。,药物的跨膜转运,简单扩散,滤 过,载体转运,主动转运,易化扩散,1.分子量小、脂溶性高、极性小的药物易透过细胞膜。,2.药物的解离度、体液的PH值,3.Fick扩散律 （Fick,s Law of Diffusion）,4、血流量的改变,通透量 (单位时间分子数),=（C1-C2）,面积 通透系数,厚度,二、影响药物通透细胞膜的因素,药物的体内过程,Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion,第 二 节,药物的体内过程,一、吸收（absorption）,药物自给药部位转运进入血液循环的过程。,该过程的速度和程度是影响血药浓度的重要因素，决定了药理效应产生的快慢及强弱。,指标：C（mg/100 ml）,影响药物吸收的因素：机体、药物本身 、给药途径,1. 口服给药 (Oral ingestion),吸收部位,停留时间长，经绒毛吸收面积大,毛细血管壁孔道大，血流丰富,pH5-8，对药物解离影响小,主要在小肠,药物的体内过程,吸收,药物的体内过程,吸收,胃肠道各部位的吸收面大小(m2),口腔 0.5-l .0,直肠 0.02,胃 0.1-0.2,小肠 100,影响因素：,1）药物本身性质：溶解释放速率、剂型,2）胃肠道功能状态：饮水量和饮食、 pH值、吸收面积、胃肠分泌和蠕动、局部血流等,3）首过消除（first pass elimination）：有些药物在进入体循环之前首先在胃肠道、肠黏膜细胞和肝脏被灭活代谢一部分，导致进入体循环的实际药量减少的现象，又称首过代谢，或首过效应 。,药物的体内过程,吸收,药物的体内过程,吸收,胃酸,stomach,Acid,微生物群,microflora,蠕动度,motility,消化酶,digestive enzymes,稀释,dilution,药物的体内过程,吸收,首过消除,(First pass eliminaiton),代谢,代谢,粪,作用部位,检测部位,肠壁,门静脉,药物经肝静脉入全身循环,上腔静脉,药物经肝门静脉入肝脏,小肠吸收药物,口服给药特点：,方便有效,吸收较慢，欠完全，不适用于在胃肠道破坏、对胃刺激性大的、首过消除多的药物，也不适用于昏迷及婴幼儿不能口服的病人。,药物的体内过程,吸收,药物的体内过程,吸收,其他胃肠道给药途径：,直肠给药,经直肠给药一定程度上避免首关消除。吸收不如口服。另有优点是防止药物对上消化道的刺激性。,舌下给药,由舌下静脉，不经肝脏而直接进入体循环，适合经胃肠道吸收时易被破坏或有明显首过消除的药物。如硝酸甘油、异丙肾上腺素。,药物的体内过程,吸收,2.注射给药,特点是吸收迅速、完全。适用于在胃肠道易被破坏或不易吸收的药物（青霉素G、庆大霉素）；也适用于肝中首过消除明显的药物（硝酸甘油 ）。,但有些药物注射后因为注射部位发生理化性质改变，导致吸收障碍和注射部位的不适或疼痛，吸收反而比口服的差（地西泮、地高辛、苯妥英钠）。,静脉注射(Vein injection),肌肉注射(Intramuscular injection):,简单扩散滤过,吸收快而全,皮下注射(subcutaneous injection),3.呼吸道吸入给药 (Inhalation),气体和挥发性药物（全麻药）及容易气化的药物直接进入肺泡，吸收迅速。因为：,肺泡表面积100-200m2,血流量大(肺毛细血管面积80 m2 ),难溶于一般溶剂、水溶液不稳定(色甘酸钠)可制成气雾吸入剂。,药物的体内过程,吸收,4. 经皮吸收(Transdermal),仅脂溶性极强的有机溶剂和有机磷酸酯类可通过皮肤进入血液。皮肤单薄部位（耳后、胸前区、臂内侧等）或有炎症病理改变的皮肤，经皮吸收增加。,药物加入促皮吸收剂如氮酮等制成贴皮剂或软膏，经皮给药后都可达到局部或全身疗效。,硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油软膏。,不同给药途径药物的吸收的差别：,吸入舌下肌肉注射皮下注射直肠 口服皮肤,二、分布（distribution）,药物自血液中随血液循环经过一系列生物膜的转运到达各组织器官中的过程。,药物的体内过程,药物作用快慢和强弱取决药物分布进入靶器官的速度和浓度,药物消除的快慢取决药物分布进入代谢和排泄器官（肝脏、肾脏）的速度。,基本规律：不均匀，有选择性的动态平衡,影响药物分布的因素：,药物的理化性质,药物及血浆蛋白结合能力,组织器官血流量,药物和组织的亲和力,药物的pKa值及体液的pH值,体内屏障现象（barrier）,药物的体内过程分布,药物的体内过程分布,1.及血浆蛋白的结合：,结合型药物（bound drug）,暂时失去药理活性,血浆蛋白结合率：反映药物与血浆蛋白结合的程度,+,P,D,血浆蛋白,弱酸性药物多及白蛋白结合；弱碱性药物多与1酸性糖蛋白结合；少数药物与球蛋白结合。,药物及血浆蛋白的结合的特点及意义,结合型药物的药理活性暂时消失，暂时“储存”于血液中，,蛋白结合是非特异性的，而血浆蛋白结合点有限，两个药物可能竞争及同一蛋白结合而发生置换现象；,有利于药物继续吸收，影响被动转运；但不影响主动转运过程。,D,D +P,DP,药物的体内过程分布,2. 组织器官血流量,药物再分布（redistribution）：药物吸收后首先分布到血流量大的部位，然后再分布到血流量少又及其亲和力高的组织部位。,* 以肝最多，肾、脑、心血流量次之,* 再分布（如硫贲妥钠),药物的体内过程分布,3. 药物和组织的亲和力,血药浓度达到不均匀，有选择性的动态平衡,假平衡,药物的体内过程分布,* 碘甲状腺, 锑剂肝肾, 四环素骨,牙,* 分布在脂肪等无生理活性组织为贮存,4.药物的理化性质及体液的pH,药物的体内过程分布,7.0,B,H,+,7.4,HA,临床意义？,5. 体内屏障现象（barrier）,药物在血液,及,器官组织间转运受到的障碍。,血脑屏障,胎盘屏障,血眼屏障,药物的体内过程分布,药物的体内过程分布,血脑屏障(Blood-brain barrier, BBB),由毛细血管壁和N胶质细胞构成,大分子、脂溶度低、DP不能通过,有中枢作用的药物脂溶度一定高,也有载体转运，如葡萄糖可通过,可变：炎症时，通透性，大剂量青霉素有效,药物的体内过程分布,胎毛细血管内皮对药物转运的选择性,脂溶度、分子大小是主要影响因素 (MW 600易通过；1000 不能),母血pH = 7.44; 胎血pH=7.30。弱碱性药物在胎血内易离解,胎盘有代谢（如氧化）药物的功能,转运方式和其它细胞相同：简单扩散,大多数药物均能进入胎儿,胎盘屏障 （Placental barrier）,血眼屏障(Blood-eye barrier, BEB),药物的体内过程分布,包括血房水屏障、血视网膜屏障等结构，它使全身给药时药物在眼球内难以达到有效浓度，因此大部分眼病的有效药物治疗是局部给药。及血脑屏障相似，脂溶性或小分子药物比水溶性大分子药物容易通过血眼屏障,三、代谢（metabolism）,游离型的药物在体内主要是在肝脏内，绝大多数通过酶的作用发生化学结构和药理活性的改变而形成一系列代谢产物的过程。又称药物生物转化（biotransformation） 。,药物的体内过程,药物代谢的器官：,主要是肝，,其次是胃肠道、肾、肺、皮肤等组织,药物的体内过程生物转化,2.药物代谢的酶,药物的体内过程生物转化,专一性酶,非专一性酶,胆碱酯酶、单胺氧化酶,肝细胞微粒体的混合功能氧化酶系统,（hepatic microsomal mixed function oxidase system）,细胞色素P-450酶系统,简称肝药酶或药酶,AChE,P-450,CYP1A1/2,CYP1B1,CYP2A6,CYP2B6,CYP2E1,CYP3A4/5/7,CYP2C19,CYP2C9,CYP2C8,Non-CYP enzymes,CYP 2D6,细胞色素P450单氧化酶系,肝药酶的特性,专一性低：,活性有限：有竞争性抑制,个体差异大：种类多,易受药物的诱导或抑制：,肝药酶诱导剂-使合用的底物代谢速率加快,肝药酶抑制剂-使合用的底物代谢速率减慢,药物的体内过程生物转化,酶促和酶抑药物举例,受影响的药物（目标药）,酶促 苯巴比妥 巴比妥类，氯丙嗪，可的松，,双香豆素，洋地黄毒苷，,苯妥英钠,苯妥英钠 可的松，洋地黄毒苷，茶碱，,双香豆素,酶抑 氯霉素 苯妥英钠，双香豆素,西咪替丁 地西泮，华法林，苯妥英钠,药物的体内过程生物转化,3.药物代谢步骤：,相 氧化（oxidation）、还原（reduction）、水解（hydrolysis），使药物分子结构中引入或脱去功能基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH),相 结合（conjugation），药物分子,及,体内的葡萄糖醛酸、乙酰基、甘氨酸等成分共价结合，生成易溶于水且极性高的代谢物排出体外,药物的体内过程生物转化,4. 药物代谢的结果,灭活,（,inactivation,）,、,活化（,activation,）,、,减毒、,增毒,药物的体内过程生物转化,由活性药物转化成无活性的代谢物，称为灭活（inactivation）；,由无活性或活性较低的药物变为有活性或活性强的药物称为活化(activation)。,生物转化,原 药 活性代谢物 毒性产物 灭活药物,有活性 链霉素,吗啡 *,非那西汀 对乙酰氨基酚羟基化物 *,地西泮 去甲地西泮等 *,前体 可的松 氢化可的松 *,环磷酰胺 醛磷酰胺,*葡萄糖醛酸结合物,I,期,II,期,药物,结合,药物,无活性,活性,或,结合,结合,药物,亲脂,亲水,排泄,药物的体内过程生物转化,四、排泄（excretion）,指药物的原形及其代谢物经机体的排泄器官或分泌器官排出体外的过程。,器官：肾脏、胆囊、肺、肠道、汗腺、,唾液腺和乳腺,药物的体内过程,大多数排泄属于被动转运，少数为主动转运,在排泄或分泌器官中药物浓度较高，既有治疗价值，同时也会造成某种程度的不良反应,各药的排泄率不同，尤其是这些器官功能不良时均可改变排泄速率,排泄物可以是代谢物，也可以是原形物,药物的体内过程排泄,1.药物排泄的规律：,2.机体排泄药物的主要途径：, 肾脏排泄, 肾小球滤过（glomerular filtration）,绝大多数游离型药物和代谢物均可经肾小球滤过，进入肾小管内，部分在肾小管可以简单扩散方式被重吸收，使排泄延缓。,药物的体内过程排泄,肾小管的主动分泌（active tubule secretion）,特异性转运：葡萄糖、氨基酸,两类非特异性转运：,有机酸转运系统（弱酸通道）,有机碱转运系统（弱碱通道）,药物的体内过程排泄,非特异性特点：,遵循主动转运的规律,分泌机制相同的两类药合用时，经同一载体转运可发生竞争性抑制,药物的体内过程排泄,临床意义？,肾小管重吸收（reabsortion),药物经肾小球滤过和肾小管主动分泌进入肾小管后，部分在肾小管可以简单扩散方式被重吸收，使其排泄延缓。,影响因素：,A.药物的理化性质,B.尿液的pH值,C.尿量,药物的体内过程排泄,水杨酸 水杨酸,苯丙胺 苯丙胺,A、酸性尿时 B、碱性尿时,血液,血液,尿液,药物的体内过程排泄,尿液,临床意义？,Filtration Active secretion Reabsorption,Acid Base,99% of H,2,0 +,Lipid soluble,drugs,Plasma flow,650ml/min,Glomerular Fitration Rate (GFR): 125ml/min,Urine,1ml/min,药物经肾脏排泄的方式,某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？,?,问 题,（2）胆汁排泄,药物经肝脏转化生成的极性较强的水溶性代谢物由肝细胞主动分泌，转运到胆汁，经胆道排泄。 经胆汁排泄的药物具有特殊化学基团、分子量在30005000道尔顿；,药物的体内过程排泄,特点：,浓聚在胆道： 肝肠循环（hepato-enteral circulation）： 有些药物在肝细胞内及葡萄糖醛酸结合后分泌到胆汁，随后排泄到小肠被水解，游离型药物可经肠粘膜吸收，由门静脉重新进入全身体循环，使药物作用时间明显延长。,药物的体内过程排泄,临床意义？,药物的体内过程排泄,其他排泄途径：,通过唾液、乳汁、汗液、泪液等排泄。,挥发性高的有机溶剂如乙醇等经肺排泄；,铅、砷等重金属和某些生物碱等经唾液、汗腺排泄,许多金属、毒品、有机氯农药等可从乳汁排泄而影响婴儿。某些重金属可排泄到头发中。,乳汁pH略低于血浆，碱性药物（吗啡、阿托品）可较多自乳汁排泄。,药物的消除和蓄积,第 三 节,药物的消除（elimination）指药物进入血液循环后进行分布、代谢和排泄，其血药浓度不断衰减引起药理活性降低或消失的过程。,药物消除的规律：,dC/dt = -kCn,n=1，一级消除动力学（first-order kinetics） n=0，零级消除动力学（zero-order kinetics）,k：消除速率常数,(Rate constant for elimination),指在单位时间内体内药物以恒定的百分率消除，也称恒比消除。血中药物消除速率及血中药物浓度成正比，单位时间内实际消除的药量与血浆浓度成正比。血药浓度高，单位时间内消除的药量多,当血药浓度降低后，药物消除速率也按比例下降。,一级消除动力学,一级消除动力学的时量曲线,C,0,t,t,C,0,Ct=C0e-kt,lgCt = lgC0 - kt2.303,一级消除动力学的特点,1.体内药物浓度较低，完全在代谢排泄的控制能力之内，此时药物按恒比消除,2.药时曲线用普通坐标时为指数曲线，纵坐标用对数时则为直线,称线性动力学过程,3.t1/2 恒定 t1/2 = 0.693/ k,4.一次用药，通常停药时间达到5个t1/2，药量消除96%以上，可以认为药物已经基本消除。,零级消除动力学,指血药浓度按恒定消除速度（单位时间消除的药量）进行消除,及血药浓度无关，也称恒量消除。,零级消除动力学的时量曲线,t,t,C,0,Ct=C0-kt,C,0,零级消除动力学的特点,1.体内药物浓度较高，超过了代谢排泄的能力范围，机体只能按最大量即恒量消除,2.药时曲线用普通坐标时为直线，纵坐标用对数时则为曲线,称非线性动力学过程,3.t1/2 不恒定,4.一次用药，药物在体内基本消除的时间随用药量的加大而延长,第四节 血药浓度的动态变化,时量关系（time-concentration ） 药时关系,指血浆药物浓度随时间的推移而发生变化的规律,时量曲线（time-concentration curve） 药时曲线,以血浆药物浓度为纵坐标，以时间为横坐标作图,1、时量关系,及,时效关系,0,20,40,60,80,100,120,0,2,4,6,8,10,Time (min),Plasma aspirin concentration (mg/L),Cmax,Tmax,单次静脉注射,单次口服,一次给药后药物的时量曲线,药时曲线的意义：,（1）药时曲线的形态（坡度、高度）,有助于分析药物在体内的动态变化过程。,（2）药时曲线的时间段,反映药物在体内的时间过程，受药物的吸收及消除速率的影响。,峰浓度（Cmax）,一次给药后的最高浓度,此时吸收和消除达平衡,达峰时间（Tmax）,给药后达峰浓度的时间,多为2（1-3）hrs,潜伏期、持续期,高峰期、残留期,（3）曲线下面积（area under the curve,AUC),是坐标轴及药时曲线围成的面积。，反映进入体循环药物的相对量，与吸收进入血液循环的药物相对累计量成正比。,梯形面积法,求AUC0t,2.房室模型（compartment model),为反映药物分布状况的假设空间，凡摄取或消除药物速率相似的组织器官均可划为同一房室。,一室模型,t,logC,药物,吸收,消除,药代动力学基本参数及其概念,二室模型,多数药物吸收后首先分布到血流丰富的组织器官，然后在分布到血流较少的组织器官，故可设想机体是由两个相互贯通的中央室和周边室组成。,药物,吸收 消除,中央室,周边室,分布,分布曲线,消除曲线,logC,t,药代动力学基本参数及其概念,一室模型和二室模型,3.生物利用度（bioavailability,F）：,F=A/D100%, 指经任何一种给药途径给,及,一定剂量的药物后到达全身血循环内的药物的百分率。, 指不同剂型的药物血管外给药后能被吸收进入体循环的相对份量及速度。,绝对生物利用度,F=AUC（血管外给药）/ AUC（血管内给药）100%,相对生物利用度,F=AUC（受试药）/ AUC（标准药）100%,药代动力学基本参数及其概念,吸收相对量比较,吸收速度： 比较 Tmax,绝对生物利用度,F=AUC（血管外给药）/ AUC（血管内给药）100%,相对生物利用度,F=AUC（受试药）/ AUC（标准药）100%,药代动力学基本参数及其概念,吸收相对量比较,吸收速度： 比较 Tmax,同一受试人群口服0.5mg 地高辛（digoxin）,A制药公司产品,B制药公司生产的两批产品,Cp,Cmax,MEC-最低有效浓度,t,Tpeak,AUC,A,B,C,三种不同的生物利用度,F反映吸收进入体循环的药物的相对份量及速度。,生物利用度意义：,评价药物吸收情况，药物制剂质量或生物等效性的重要指标；,绝对生物利用度用来评价同一种药物不同给药途径的吸收程度；,相对生物利用度用来评价不同厂家同一制剂或同一厂家的不同批号药品间的吸收情况是否相近或等同。,药代动力学基本参数及其概念,4.表观分布容积 apparent volume of distribution, Vd ）,指在药物充分均匀分布于各种组织及体液的假设前提下，且浓度与血液中相同，按此时血药浓度C推算体内全部药物A在理论上应占有的体液容积。,0,药代动力学重要参数,C,C,0,t,0,影响Vd大小的因素：,极性大， Vd小；,高脂溶性， Vd大；,还及pka、血浆蛋白结合率、组织亲和力等有关。,药代动力学重要参数,Drug,Volume (L/70kg),阿的平（Mepacrine）,40000,氯喹（Chloroquine）,17000,苯丙胺（Amphetamine）,300,普萘洛尔（Propranolol）,250,氨茶碱（Theophylline）,30,甲苯磺丁脲（Tolbutamide）,6,Acidic drugs,Basic drugs,Amphoteric drugs,Neutral drugs,碱性药物因在组织内蓄积而致高Vd值,部分常用药物的,V,d,药代动力学重要参数,Vd的意义, 推测药物在体内分布情况:,Vd小，C0大，进入组织少，分布窄；,Vd大，C0小，进入组织多，分布广。,药代动力学基本参数及其概念,Digoxin：0.5mg 0.78 ng/ml Vd = 645 L,主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织,血浆,8,细胞外液,20,总体液,60,如一个70Kg 体重的正常人：,Vd=5L左右，药物大多分布于血浆,Vd=1020L，药物分布于中细胞外液,Vd=40L，药物分布于全身体液,Vd100L，药物集中分布到某个器官内（蓄积）,药代动力学重要参数, 推测药物排泄速度,一般来说， Vd小的药物排泄较快，在体内存留时间短；反之亦然。,药代动力学基本参数及其概念,计算达到某血药浓度所需的药物剂量。,Vd=D/C,剂量及Vd成反比；给药间隔时间与Vd成正比。,5. 清除率（ clearance，CL）,指机体的消除器官在单位时间内将多少容积血浆中的药物清除干净，即单位时间内从体内清除药物的血浆容积。单位：L/h或ml/min.,也称血浆清除率（plasma clearance）,反映清除药物的主要器官肝、肾的功能状态,通常指总体清除率(total body clearance)，,CL=CLRCLHCLO,计算公式： CL = D/AUC,CL=RE/Cp ； CL=kVd 单位为Lh-1,药代动力学重要参数,6、消除半衰期（Half-life, T1/2）,指血浆中药物浓度下降一半所需的时间。,药代动力学重要参数,意义：,反映机体消除药物的能力及消除药物的快慢程度,零级消除动力学:,t1/2 = 0.5 C0/k,一级消除动力学:,t1/2 =0.693/Ke,t1/2,t1/2,t1/2,t1/2,t1/2,Slope(斜率),= -Ke/2.303,时间（h）,时间（h）,血浆药物浓度,血浆药物浓度,单位时间消除药量及浓度成正比,半衰期不随浓度而变,单位时间消除药量不变,半衰期随浓度而变,药代动力学重要参数, 药物分类的依据：,超短效：t1/2 1h； 短效：t1/2 为14h；,中效：t1/2 为48h； 长效：t1/2 为824h；,超长效：t1/2 24h, 确定给药间隔时间：,t1/2 30min，静滴；,t1/2 30min8h， 13 t1/2 给药1次；,t1/2 为824h，1 t1/2 给药1次；,t1/2 24h，1次日；,药代动力学重要参数, 预测药物基本消除的时间：,通常停药时间达到5个半衰期，药量消除96%以上即达到基本消除, 预测达到稳态血药浓度的时间：,通常恒速静脉滴注或分次恒量恒速给药，经过5个半衰期，消除速度及给药速度相等即达到稳态血药浓度, 肝肾功能不良者，药物的t1/2将相应延长，此时应依据病人肝肾功能调整用药剂量或给药间隔。,药代动力学基本参数及其概念,药物在体内积蓄和从体内消除时程,87.5% 94% 97%,7、稳态血药浓度 (Steady-state concentration， Css),恒比消除的药物在恒速恒量给药过程中，经5个t1/2，给药速度等于消除速度，即从体内消除的药物量和进入体内的药物量相等，体内药物总量不再增加达稳定状态，此时的血药浓度维持在一个基本稳定的水平称为Css。,Css-max MEC,需4-5 half-life,Css的特点,Css的高低取决于单位时间内给药总量。,静脉恒速滴注时量曲线平滑上升达Css；分次给药可使Css随吸收、分布、和消除的过程有明显的上下波动（峰浓度、谷浓度）。曲线波动的幅度,及,给药间隔时间有关。,不论恒滴还是分次给药，在达到Css后，如中途改变给药速度或给药量，则需再经5个t1/2才能达到新的Css。,连续多次给药的药物血浆浓度变化,零级消除动力学：多次用药，超比例地升高血药浓度，理论上无Css，易致蓄积中毒。,第1次 用400mg， 8h后余 300mg；,第2次 400，体内700 8h后余 600mg；,第3次 400，体内1000 8h后余 900mg；,第4次 400，体内1300 8h后余 1200mg；,第5次 400，体内1600 8h后余 1500mg；,第6次 400，体内1900 8h后余 1800mg；,连续多次给药的药物血浆浓度变化,零级消除动力学的药物连续给药的药时曲线图,Cp,MTC,蓄积中毒,t,连续多次给药的药物血浆浓度变化,一级消除动力学：多次用药，约经5个t1/2血药浓度达Css。,第1次 用100mg， 一个t1/2后余50mg；,第2次 100，体内150 一个t1/2后余75mg；,第3次 100，体内175 一个t1/2后余87.5mg；,第4次 100，体内187.5 一个t1/2后余93.8mg；,第5次 100，体内193.8 一个t1/2后余96.9mg；,第6次 100，体内196.9 一个t1/2后余98.4mg；,连续多次给药的药物血浆浓度变化,Cp,0,1 2 3 4 5 6 7t1/2 t,静脉滴注,5t1/2,按一级动力学消除的药物连续给药的药时曲线图,Css,分次给药,稳态浓度的意义：, 制定理想给药方案的依据,确定药物的维持剂量及给药速度,维持剂量（maintenance dose, Dm)：间歇恒量给药或恒速持续滴注给药时，使稳态血药浓度维持在一个安全有效地治疗浓度范围（靶浓度）时所需的药物剂量。,给药速度（RA)：即单位间隔时间内的给药量,靶浓度（target concentration，TC）：安全有效的平均稳态血浆药物浓度（Css）,根据靶浓度计算给药剂量和制定给药方案，药后还应及时监测血药浓度，调整剂量，以始终准确地维持在靶浓度水平。,靶浓度,Drugs,Target conc.,Toxic conc.,Acetaminophen,15 mg/L,300mg/L,Chloroquine,20 ng/mL,250 ng/mL,Digoxin,1 ng/mL,2 ng/mL,Imipramine,200ng/mL,1 mg/L,Lidocaine,3 mg/L,6 mg/L,Nortriptyline,100 ng/mL,500 ng/mL,Phenobarbital,15 mg/L,30 mg/L,Phenytoin,10 mg/L,20 mg/L,例题：已知某药的稳态血药浓度为20g/ml，F=0.375，CL=87.5ml/h，设=6h，问所需药物剂量为多少？,D=28mg,靶浓度,Drugs,Target conc.,Toxic conc.,Acetaminophen,15 mg/L,300mg/L,Chloroquine,20 ng/mL,250 ng/mL,Digoxin,1 ng/mL,2 ng/mL,Imipramine,200ng/mL,1 mg/L,Lidocaine,3 mg/L,6 mg/L,Nortriptyline,100 ng/mL,500 ng/mL,Phenobarbital,15 mg/L,30 mg/L,Phenytoin,10 mg/L,20 mg/L, 调整给药剂量的依据,根据靶浓度计算给药剂量和制定给药方案，当治疗效果不满意或发生不良反应时，可通过稳态血药浓度对给药剂量加以调整，以始终准确地维持在靶浓度水平。其公式,RA(调整)=Css(需要的)RA(现用的)/Css(已达到的),某病人病情危急，需立即达到稳态浓度以控制，应如何给药,问 题,其它方法,缩短给药间隔时间,加大剂量,?,Time,Plasma Drug Concentration,MTC,MEC,加大剂量,Time,Plasma Drug Concentration,MTC,MEC,缩短给药间隔时间,Time,Time,Log Concentration,负荷量 （Loading dose）,首次用药就能达到稳态血药浓度的首次剂量,1、静脉滴注的DL = Ass(达到稳态时体内的药物量）,Ass= CssVd = RA/K = RA/(0.693/t1/2),= 1.44 t1/2 RA,将第一个t1/2内静脉滴注量的1.44倍在静脉滴注开始时就推注入静脉即可达到并维持Css,连续多次给药的药物血浆浓度变化,分次恒速给药达到Css 时，体内Ass是维持剂量（maintenance dose , Dm）及体内上一次剂量残留药物的总和,Ass = Dm+ Ass e-kt ,DL = Ass= Dm/(1-e-kt),当给药间隔时间= t1/2 时， DL=Dm/(1-e-0.693)=Dm/0.5=2Dm,即每隔一个t1/2给药一次，首剂加倍剂量可以使血药浓度迅速达到稳态,2、分次恒速给药的DL,分次恒速给药,i.v.gtt.,t,C,Css,0,1. 选择靶浓度（TC）；,2. 参考正常值并根据病人体重、肝肾功能等因素预估病人的Vd和CL；,3. 根据TC, Vd, CL计算并给予负荷量或维持量；,4. 观察病人效应并监测血药浓度；,5. 根据测得浓度修正 Vd和CL；,6. 重复步骤3,5调整剂量以达到和维持TC。,根据靶浓度确定药物剂量的步骤,参考复习题,1.体液p H对药物的跨膜转运的影响如何？,2.比较药物的一级和零级消除动力学。,3.稳态血药浓度的概念、意义、达到方法如何？,4.影响药物吸收、分布的因素分别是什么？,5.药物生物转化的过程及意义？,6.试述药物在药代动力学方面的相互作用。,7.解释：首关消除、F、t1/2、Vd、Css、CL、DL肝药酶。,华发令,华发令,华发令,华发令,华发令,华发令,华发令,华发令,保泰松,保泰松,保泰松,保泰松,