大师论坛讲稿：合理应用抗生素课件

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,9/23/2024,单击此处编辑母版标题样式,对合理应用抗菌药物的思考,有关胆道感染若干问题的讨论,复旦大学上海医学院外科学系,复旦大学附属华山医院外科,蔡 端,一个外科医生,胆道疾病是一个严重的全球性的 公共卫生问题,胆道感染是,发病率最高、危害最大的疾病之一;,胆道感染的,诊治,是,争议最多的临床问题之一;,（手术指征？抗感染药物的应用？抗菌药的选择?）,胆道感染的处理是国家卫生投入最多的病种之一,概念,抗感染药物:,包括一切治疗感染的药物,如激素 .,抗微生物药:,包括抗病毒药和抗菌药;发酵与化学合成,抗 菌 药 物: 不包括抗病毒药,抗 生 素:,发酵产生,不包括化学合成药物 (如磺胺),抗 菌 素:,这一概念已不用,广义 :,狭义:仅指胆道细菌感染,胆道,抗菌药物应用:,抗菌药物应用现状:,合理应用抗菌药物的基本原则,有关胆道感染的若干问题讨论,胆道感染细菌学研究及抗生素治疗,细菌在胆石形成中的作用及其临床意义,头孢类抗生素在胆道感染治疗中的地位,一个,严肃,而,沉重,的话题,牛津小组,Alexander Fleming,Howard,Walter Florey,1945年诺贝尔生理学或医学奖,Ernst Boris Chain,1929： 英国 弗莱明发现青霉素,40年代： 青霉素应用于临床,抗生素20世纪最伟大的发明,造福人类，有效延长生命,喜,抗生素滥用,细菌耐药,灵丹妙药 无药可用,忧,国外感染患者抗生素占总治疗花费的比例,(40%: 儿科、妇产科、耳鼻喉科、口腔科,3039：内科、皮肤科、眼科,25：外科,（中国临床药学杂志,2003; 12: 236,）,占门诊处方24.5,（,中国药物与临床,2006; 6: 128）,（）住院病人抗菌药的使用情况,（中华医院感染杂志 2004; 14:668）,住院病人抗菌药使用率87,联合应用57,预防性应用64,治疗性应用36,外科手术病人使用抗菌药100，I类切口联合应用54；使用时间764天,中国抗菌药物不合理应用现象严重（3）：药比,1.国内: 抗菌药物费用,/,总住院费,30%,不合理的抗菌药比,2001-2003年长江流域6城市抗菌药使用金额及占总药品的百分比,(长江流域医院用药信息网资料),城市,2001,2002,2003,金 额,(亿元),%,金 额,(亿元),%,金 额,(亿元),%,上海,7.8,27,7.8,26,9.2,25,杭州,2.8,31,3.6,31,4.2,31,南京,2.5,31,2.7,30,3.4,31,成都,1.6,31,2.0,32,2.5,31,武汉,2.4,38,3.0,39,3.9,40,重庆,1.8,40,1.9,39,2.3,37,合计,19.0,31,21.0,30,25.4,30,不恰当抗生素初始治疗:,死亡率,Ibrahim EH. Chest 2000, 118: 146-155,铜绿假单胞菌菌血症,Ibrahim et al. Chest 2000; 118: 146-155,492,例菌血症,APACHE II,分值,: 23.4 (8.7),外科病人,(30.3%),内科病人,(,69.7&),治疗得当,治疗不当,0,30,50,1,0,机械通气时间,20,40,ICU,住院时间,抗生素治疗不当的影响:,治疗时间延长,总住院时间,农、林、渔、牧业滥用,美国：70%抗生素用来饲养动物,中国：生产700吨喹诺酮/每年,1/2用于养殖业,多数为预防性用药,多宝鱼事件,!,一项全球性的灾难,：,细菌耐药,敏感菌落中存在着自发的突变菌株,药物治疗,Sanders CC, Sanders WE.,J Infect Dis,1986;154:792-800,给予抗菌治疗后，因为敏感菌株的相继死亡，突变菌株被选择出来,耐药的克隆在过去曾是敏感的菌落中生长,在治疗过程中耐药成为临床表现,耐药是选择的结果,PRSP 青霉素耐药肺炎链球菌,MRSA 甲氧西林耐药金葡菌,VRE 耐万古霉素的肠球菌,ESBL 超广谱-内酰胺酶,MDRPA 多重耐药的铜绿杆菌,细菌耐药-全球性难题,主要耐药问题,1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000,金葡菌,V,RSA,ESBL,肠杆菌科细菌,肠球菌,VRE,抗菌药物的发展史也就是细菌耐药性的发展史,青霉素,头孢菌素,氟喹诺酮类,碳青霉烯类,肺炎链球菌,大肠埃希菌,QNR,万古霉素,MRSA,PISP,PRSP,鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌,P,DR,鲍曼不动杆菌,特性,:,属非发酵糖革兰阴性杆菌，氧化酶阴性（需氧菌）、广泛存在于自然界。,对湿热、紫外线、化学消毒剂有较强的抵抗力；,临床意义,：,（1）,是引起院内感染的,常见条件致病菌,之一,（2）,在不动杆菌属中，临床分离率和耐药率最高、用药最棘手，被称为 ,“革兰氏阴性杆菌的,MRSA,”,在医院感染中占第四位,仅次于铜绿假单胞菌,在某些地区不动杆菌的感染甚至已超过铜绿假单胞菌。,泛耐药的鲍曼不动杆菌,（PDR-Ab）,多重耐药菌株,：,对青霉素、氨苄青霉素和头孢他啶均耐药，,大多数菌株对氯霉素耐药，,对氨基糖苷类抗生素耐药的菌株也逐渐增多，,不同菌株对二代和三代头孢菌素耐药性不同,“全耐药”菌的发现,2002.12 台湾 从住院患者的呼吸道分泌物分离出1株“全耐药”鲍曼不动杆菌（PDRA），此后3个月内又从7例患者的各种标本中(主要从呼吸道)分离出15株。,对每个分离菌株都应进行药敏试验,2007年12家医院3157株不动杆菌属细菌的耐药率（%）,抗菌药物,耐药,敏感,阿米卡星,51.8,46.4,庆大霉素,62.5,36.4,氨苄西林/舒巴坦,43.3,43.5,哌拉西林/他唑巴坦,54.4,37.8,头孢噻肟,62.5,6.7,头孢他啶,52.4,39.7,头孢吡肟,55,39.3,头孢哌酮/舒巴坦,5.3,73.9,头孢西丁,97.4,2.6,亚胺培南,35.3,63.1,美罗培南,39.9,58.6,环丙沙星,60,37.3,米诺环素,32.9,54.2,对所测试抗菌药耐药率均较高30%两种碳青霉烯类耐药率均35%,仅头孢哌酮/舒巴坦耐药率较低 (5.3%),关于“全耐药”不动杆菌,不动杆菌已成为医院感染的主要致病菌；,多重耐药不动杆菌的增多对临床治疗造成了威胁；,规范合理的使用抗生素是减少其耐药的一个有效办法；,应重视院内不动杆菌感染的预防：,隔离传染源，切断传播途径，保护易感者,积极治疗原发病，尽早去除诱因，增强患者体质。,泛耐药铜绿假单胞菌,（pan-resistant,Pseudomonas aeroginosa,）,Post-antibiotic era！,CHINET：,2007院内常见G-菌耐药率排名,舒普深,亚胺培能,美洛培能,哌拉西林/他唑巴坦,头孢吡肟,头孢他啶,大肠杆菌（产ESBL),4.2,0,0.1,7.4,30.6,0.6,肺克,(产ESBL),14.6,0.9,0.3,27.6,36.1,48.6,变形杆菌,(产ESBL),1.8,0,1.7,0,31,24.1,不动杆菌,5.3,35.3,39.9,54.4,55,52.4,绿脓杆菌,22.8,35.8,28.5,32.8,26,29.3,肠杆菌属,9,0.9,0.9,22.4,14.3,36.9,非发酵菌,15.6,41.8,37.9,39.6,38.3,38.3,绿色表示耐药率30%,交通大学附属瑞金医院：,2007院内常见G-菌耐药率排名,舒普深,亚胺培能,美洛培能,哌拉西林/他唑巴坦,头孢吡肟,头孢他啶,大肠杆菌,3.6,0,0,3.9,17.7,18.5,肺克,5,0.4,0,11.3,10.6,22,阴沟肠杆菌,19.4,5.1,6.1,37.8,22.4,55.1,奇异变形杆菌,0,0,0,2.1,10.2,6.1,绿脓杆菌,22.6,29.1,19.6,28.5,19.6,27.2,不动杆菌,8.7,45.8,46.3,61.8,62.6,65.2,绿色表示耐药率30%,同济大学附属东方医院,：2007下半年院内常见G-菌耐药率,舒普深,亚胺培南,美罗培南,哌拉西林/他唑巴坦,头孢吡肟,头孢他啶,大肠杆菌,2.3,0.2,0.7,11.5,51.6,68.3,肺炎克雷伯,10.7,3.3,3.1,25.3,53,65.4,铜绿假单胞菌,6,34.5,25.1,29.3,21,23.6,不动杆菌,0,1.6,8.5,35.2,30.5,43.9,嗜麦芽窄食单孢菌,0,无数据,无数据,无数据,无数据,无数据,绿色表示耐药率30%,我们能否赢得这场战争？ 我们应该怎样应对危机？,2004,SSC,指南,(,包括欧、美危重病协会在内,11,个国际组织,),2004,年,8,月,19,日我国卫生部第一次发布了,“抗菌药物临床应用指导原则”,2005,年以来各省市陆续制订了,的实施办法或细则,上海市卫生局委托上海市医学会组成专家组起草细则，成员来自各级医院，草案广泛征求了各科别医药人员意见，修改后于,颁布,2008,年,1,月,人民卫生出版社出版,“抗菌药物临床应用指南”,2008,年,4,月,15,日卫生部发布,“,卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知,”,(,卫办医发,200848,号文件,);,Alliance for the prudent use of antibiotics,根据抗菌药物临床应用指导原则,合理应用抗菌药物,抗菌药物治疗性应用的基本原则,掌握指征:,细菌性感染方有应用抗菌药物的指征；,预防性:,针对病原:,根据病原菌种类及药敏结果选用抗菌药物；,正确用药,:,根据药效动力学及药代动力学特点用药；,（,正确药物,、正确剂量、正确给药、正确疗程、正确撤药）,综合,治疗,病情,+,病原菌种类,+,抗菌药物特点 治疗方案,抗菌药不能代替外科基本原则,（无菌原则、引流 ）,抗感染治疗疗效的决定因素,药 物,人体状况(病情),感染种类,免疫状态,基础疾病,治疗效果,微生物学,病原菌,耐药性,药代动力学,吸收、分布,代谢、排泄,组织浓度,给药方案,药效学,抗菌活性,抗菌谱,时间,/,浓度依赖型,杀菌剂,/,抑菌剂,抗菌时效,临床研究结果,临床效果,细菌清除,患者依从性,耐受性,时效,价格,综合治疗！,联合用药适应证,病因不明严重感染,(,粒细胞缺乏发热等,),单一抗菌药不能控制的严重混合感染,单一抗菌药不能有效控制的心内膜炎或败血症,肠球菌心内膜炎氨苄,+,庆大,绿脓杆菌败血症哌拉西林,+,庆大,4.,需长期用药有产生耐药可能者,INH+,利福平，两性,B,FC,目标性治疗 ,药敏试验,细菌耐药性试验,(,药,敏,),及时、正确、反复标本采样,根据培养和药敏选择敏感抗生素,36,(7,天,+,使用过抗生素,),Rello et al. Am Jou,n,al Respir Crit Care Med 1999;160:608613,经验用药,：,预测致病菌和 耐药状况,了解当地的病原谱、耐药谱,致病菌,(%),外科手术预防性用药,目的:,预防手术部位感染,基本原则 :,有否污染/可能污染?,清洁手术 清洁-污染手术 污染手术,抗菌药的选择和给药方法,有关胆道感染的若干问题讨论,蔡 端,复旦大学上海医学院外科学系,复旦大学附属华山医院外科,(一).,胆道感染的细菌学研究,胆道感染的主要途径：,逆行感染血循环淋巴途径顺行感染,因此胆道感染的主要细菌与肠道同源,引起胆道感染的高危因素,梗阻 手术 其他,（老年人、免疫力低下、并发症）,问题一,正常胆汁是无菌的吗？,胆汁中检出细菌是否就构成胆道感染？,传统观念认为：正常胆汁是无菌的,依据：胆汁细菌培养,以半定量PCR和16SrRNA序列对照法检测,绝大多数胆汁中均存在细菌,急、慢性胆道感染：67100% +,胆色素结石患者 ： 7089% +,胆固醇结石患者： 080% +,非胆道疾病患者?,“正常胆汁” ?,表1、以PCR和16SrRNA序列对照法检测细菌DNA的阳性率,分组 n 胆汁 胆囊粘膜,DNA阳性率（%）菌落数 DNA阳性率 菌落数,(“正常组”),P 0.05,Swidsinski,20例 胆固醇结石病人,胆汁细菌培养,（-）,采用PCR和16SrRNA序列分析法复验,结果：结石中细菌DNA阳性率高达80%，,其中痤疮丙酸杆菌的阳性率为45%。,问题二：胆道感染常见细菌有哪些？,岛田：,大肠埃希氏菌、克雷白氏菌和脆弱拟杆菌,Finegold：,脆弱拟杆菌。多数为厌氧菌和需氧菌混合感染,本组（458例）：,肠道杆菌（大肠、克雷伯、肠杆菌）6080%,肠球菌 14%,类杆菌 10%,梭菌 7%,30%胆石病人胆汁中检出HP,葡萄球菌不易在胆汁中生长，但近年发现胆汁中也存在,主要是肠道杆菌科细菌,（大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌等） 约占,60%,80%,；,肠球菌占,14%,，类杆菌占,10%,，梭状芽孢杆菌占,7%,铜绿假单胞菌,早期一般无铜绿假单胞菌，,随病程延长或接受胆肠吻合或接受胆道支架，检出率增加,在胆源性菌血症中，位居前三位的致病菌,:,大肠杆菌,、,肠杆菌,、,非发酵菌,（包括铜绿假单胞菌、不动杆菌等）,胆系感染 致病菌构成特点,应用抗菌药物防治外科感染的指导意见（草案）VIII。中华外科杂志，2004, 42(2): 117-118,胆系感染致病菌构成复杂，,病情越严重，混合感染的风险越高,不动杆菌：,非发酵革兰阴性杆菌,非发酵革兰阴性杆菌 分为6类,假单胞菌属:,铜绿假单胞、,荧光假单胞、恶臭假单胞、斯氏假单胞,不动杆菌属,Acinetobacter,原归奈瑟氏菌科，现归入莫拉氏菌科。,32个基因种，仅7个基因种有菌名：,基因种1：,乙酸钙不动杆菌,基因种2：,鲍曼不动杆菌,基因种4：溶血不动杆菌,基因种5：琼氏不动杆菌,基因种7：约氏不动杆菌,基因种8：洛菲不动杆菌,寡养单胞菌属、产硷杆菌属、军团菌属、其他非发酵革兰阴性杆菌,鲍曼乙酸钙不动杆菌,关于“全耐药”不动杆菌,(2),广泛分布于自然和医院环境中:,能在潮湿和干燥的表面生存，也可存在于健康人的皮肤;,在不动杆菌中其分离阳性率仅次于铜绿假单胞菌,条件致病菌:,仅对体弱者引起感染;,能获得多重耐药性：,对青霉素、氨苄青霉素和头孢他啶均耐药，,大多数菌株对氯霉素耐药，,对氨基糖苷类抗生素耐药的菌株也逐渐增多，,不同菌株对二代和三代头孢菌素耐药性不同,，,对每个分离菌株都应进行药敏试验。,多重耐药菌株最常多见于鲍曼不动杆菌和溶血不动杆菌,引起的医院获得性感染有增加的趋势：,常见于呼吸道、手术部位、 ICU或应用器械的患者,“全耐药”菌的发现,关于“全耐药”不动杆菌,(3)：,鲍曼不动杆菌,属非发酵、革兰氏阴性球杆菌，专性需氧菌；,在干燥的物体表面可以存活25天以上；,对湿热、紫外线、化学消毒剂有较强的抵抗力,；,常规消毒剂只能抑制生长，不能杀灭，耐受肥皂；,医务人员手上、医疗器械、物体表面最常分离到的革兰氏阴性杆菌,。,关于“全耐药”不动杆菌,(4),不动杆菌已成为医院感染的主要致病菌；,多重耐药不动杆菌的增多对临床治疗造成了威胁；,规范合理的使用抗生素是减少其耐药的一个有效办法；,应重视院内不动杆菌感染的预防：,隔离传染源，切断传播途径，保护易感者,积极治疗原发病，尽早去除诱因，增强患者体质。,问题三、胆汁感染（带菌）的临床意义,1、术后切口感染率升高,Wells(1989) 644例,有菌者（19%） 术后感染率：22%,2、术后全身感染率升高,Chetlin：有菌者术后发生脓毒症的机会为无菌者的40倍,3、细菌与结石形成有密切关系,问题四：胆道感染的抗生素治疗,选择抗生素的依据：,& 抗菌谱：G-、绿脓、厌氧菌广谱,& 耐药情况,& 较高血药浓度：三代头孢、广谱青霉素,& 在肝胆组织和胆汁中形成高浓度,高于血清浓度,：哌拉西林、头孢曲松、头孢哌酮、氨苄西林、克林霉素、利福平,低于血清浓度,：一、二代头孢、氨基糖甙类、万古霉素,推荐方案（一）,抗铜绿假单胞菌青霉素甲硝唑,氨苄西林+庆大霉素甲硝唑,第三代头孢菌素+甲硝唑或克林霉素,IMP或MER,TC/CL、PIP/TZ、优立新,氨曲南+克林霉素,钟明康、张静华主编：药学服务手册P235,推荐方案(二),1、,哌拉西林（24克iv.q8h）+甲硝唑,氨苄青+阿米卡星+甲硝唑,哌拉西林/他唑巴坦（3.375 q6h）,替卡西林/克拉维酸（3.1g q6h）,氨苄西林/舒巴坦（3g q6h）,2、,头孢曲松（12g qd）+甲硝唑,头孢噻肟 +甲硝唑（或克林霉素 0.40.6 q8h）,氨曲南（2g q8h）+克林霉素,*,参考Sanford guide to antimicrobial therapy36,th,(2006)和Surgical InfectionPreventionguideline.CID. 2004,38:1706-1715,G+菌,G-菌,绿脓,肾毒性,酶稳定,一代,+,+,+,+,二代,+,+,+,+,三代,+,+,+/+,+,四代,+,+,+,+,头孢菌素类,Cephalosporins,头孢烯,各代头孢菌素的特点,第3、4代头孢菌素药代动力学比较,头孢噻肟,唑肟,曲松,哌酮,他定,头孢吡肟,半衰期（h）,1.5,1.7,8,1.9,1.8,2.0,血清峰浓度（mg/L）,45,85,150,100,70,80,胆汁/血清浓度,1,1,10,10,1,1,排泄（代谢）途径,肝胆，肾,肾,肝胆，肾,肝胆，肾,肾,肾,肾功不全时调整剂量,+,+,+,+,抗菌药物安全性的比较,*,*汪复等,抗菌药物临床应用新编,上海医科大学出版社,1993,几个问题: 胆结石 ; 过敏 致死,头孢曲松与胆结石？,2007-2-15 SFDA发布,关于修订头孢曲松说明书中警示语和注意事项的通知（急件）,根据安全性不良事件信息，要求在头孢曲松钠制剂说明书中增加警示语：,“本品不能加入哈特曼,（,乳酸钠林格注射液,）,以及林格（复方氯化钠注射液）等含钙的溶液中使用。本品与含钙剂或含钙产品合并用药有可能导致致死性结局的不良事件”,头孢曲松钠与含钙制剂相关链接,1988年Schood等首次报告：,注射头孢曲松钠诱发可逆性胆结石，并称之为假结石症（pseudolithiasis）；,2004年Bor等报告：,年龄1月-17岁38例患儿，用头孢曲松治疗10天后，B超显示11例（28.9%）发生胆石病，2例（3.9%）发生胆囊泥沙，伴消化道症状，复查示：结石多在2个月内消失。,1990年Cochat等报告：,注射头孢曲松钠可诱发可逆性肾结石,至2000年已报告个案9例,8例为小儿,发病后5天3周后自动排尽.,头孢曲松钠与含钙制剂相关链接,2006年B,iner,等报告：,156例用头孢曲松治疗,(iv或im) （ 50mg-100mg),2007年Mohkam等报告,，,284例患儿用曲松后，4例（1.4%）发现肾结石，3个月恢复正常。,2006年Kim等报告，因使用头孢曲松钠而引发胆结石，同时诱发急性坏死性胆囊炎的少见病例。,B超检查发现 27例(17%)胆囊超声图异常:,16例(10%) 有胆结石； 11例(7%) 有胆囊泥沙,1 例 (0.6%) 有尿路结石； 5 例 (3%) 有症状,平均16天(10-30天)消失,。,头孢曲松钠与含钙制剂相关链接,Mohkam等2007年报告，284例患儿用曲松后，4例（1.4%）发现肾结石，3个月恢复正常。,2006年Kim等报告，因使用头孢曲松钠而引发胆结石，同时诱发急性坏死性胆囊炎的少见病例。,机制,：,头孢曲松钠不能与含钙注射液合用,头孢曲松钠为阴离子，极易与阳离子钙形成不溶性沉淀，属化学配伍禁忌；含有“沉淀或微粒”可阻塞毛细血管，还可在组织中沉积并形成肉芽肿，若发生在心、脑、肾、肺等重要器官，则可导致患者死亡,。,头孢曲松钠主要由肾排泄（55%）和胆道系统排泄，故不溶性头孢曲松钙沉淀物，很快在胆管、胆囊或肾收集系统形成结石（或泥沙）。,2007-12-17 ADR中心与药审中心讨论头孢曲松安全性问题,背景：,1982年罗氏厂开发，1984年上市，,1989年我国以“菌必治”进口，,1994年上海罗氏公司成立，根据药品命名法改为“罗氏芬”，,1996年专利权到期，1996年后，我国仿制品大量上市，至今国内有111家生产，进口的还有韩国、中国台湾。,2007-12-17 ADR中心与药审中心讨论头孢曲松安全性问题,1998-2007年6月：,ADR中心收到“曲松”不良反应26000例，,严重非死亡1093例，死亡83例，,年龄：1-9岁170例，40-49岁198例,有过敏史71例、家族史487例 其他未问或不详,8例在皮试中发生，山东、河南、江苏占前3位。,1093例 中：不合理用药为100%,，主要为上感、围手术期、手术中或术后，及混合用药，（混合用药41例，主要有地米、中药、含钙注射液）。,死亡83例：,在二级以上医院37例，卫生院37例，皮试2例，以及转运途中涉及厂家32家，,其中罗氏芬6例。,2007-12-17 ADR中心与药审中心专家讨论意见,1、ADR报告属药物过敏反应，应提倡合理用药和注意个体过敏反应。,2、过敏反应主要与个体反应、药物质量、以及不合理配伍禁忌有关。,3、要加强对药品质量的控制，不符合国际标准应坚决关、停、撤市。,4、保护品牌：这是在儿科和成人抗感染治疗中常用药，药品依从性好，不良反应总体少，耐药产生慢，受到医生欢迎。,5、不赞成对头孢曲松钠的过敏反应单发一个通报，以免以噎废食。,6、任何不良反应要考虑使用量及发生率的关系。,3,位含,三嗪环,的侧链,使其获得较高的蛋白结合率，从而使其半衰期长达,8,小时,7,位的,氨噻肟基,侧链,使其对,内酰胺类的稳定性高于早期的头孢菌素,头孢曲松的化学结构,三嗪环,侧链,氨噻肟基,侧链,方案的修正（经验治疗）,需注意本地区、本医院的耐药情况,举例1: 肠杆菌对头孢噻肟的耐药率：,北京、上海：10%25% 云南：5%,举例2:金葡菌对庆大霉素的耐药率：,北京：10%23% 湖北：1%6%,氨基糖甙类一般不作为胆道感染首选药物,& 胆汁/血清浓度比较低,& 黄疸病人易发生肾功能损害，,（三代头孢菌素、广谱青霉素几乎无肾毒性）,方案评估,在经验用药的同时，应积极收集标本（鼻胆管引流液、术中胆汁）作细菌培养和药敏试验,得到培养结果后，要重新评估用药方案,要同时进行临床评估和药敏报告评估,如果药敏报告与临床结果不一致，应以临床及病人的具体情况进行评估,用药72小时后进行临床评估，不宜过早及频繁换药,临床疗效不好的原因和对策,药物未能覆盖病原菌,抗菌力度不够,药物在胆汁中浓度过低,病原菌特别耐药,合并真菌感染,有手术指征,1、病原学诊断,2、适当扩大抗菌谱,1、联合用药,2、增加B-内酰胺类用药次数，,缩短用药间隔时间,调整品种,调整方案,抗真菌经验治疗,紧急手术或经内镜减压引流,问题五: 应用抗生素预防胆道手术后感染（SSI）,正确指征,（必要性？）,正确药物,（选用何种抗生素？）,正确用药,（,用药时机、剂量、方法和疗程,）,预防用药易犯的错误,正确指征、正确药物、正确剂量,正确给药、 正确疗程、正确撤药,手术后感染：,SSI,+,术后可能发生的全身感染,抗生素对SSI的预防作用不容置疑,德国28所医院的前瞻性研究,*,：4477例胆道手术,未用抗生素预防：感染率 5.0%（113/2217）,用抗生素预防者：感染率 1.0%（23/2260）,常规胆囊切除（OC）：1349例，,腹腔镜胆囊切除（LC）3128例，,*Lippert, et al.Chemotherapy, 1998, 44:355,问题五:,应用抗生素预防胆道手术后感染,（1）,指征,未用抗生素预防：感染率 6.8%,用抗生素预防者：感染率 1.7%,未用抗生素预防：感染率 2.8%用抗生素预防： 感染率 0.47%,预防性使用抗生素的适应证,急性胆囊（胆管）炎,病情较复杂，预计胆汁有菌,胆总管或肝胆管结石,合并胆管狭窄,高龄（,70岁）,有伴发病如肥胖、糖尿病、免疫低下,择期性LC是否需预防性应用抗生素,尚存争议:,国外许多学者主张不用,（感染率低，仅0.5%,主要是戳孔感染）,上述德国研究强烈主张用,（术中污染不可避免，两组差别明显）,国内大都用抗生素,建议：,单纯胆囊切除（如隆起性病变），不必,预防用药,预计LC操作有困难、可能中转手术者，以及病人有感染高危因素者，应进行预防,胆道手术:,抗生素预防胆道手术后感染,（2）,预防性用药的选择,覆盖范围主要是G,-,肠道杆菌,/金葡菌(?),常规手术不考虑绿脓杆菌和厌氧菌,首选二、三代头孢菌素（头孢呋辛、曲松、噻肟等）,或广谱青霉素（如哌拉西林）,一代头孢和氨基糖苷类不作为首选,（关于预防性应用头孢唑啉的讨论）,常见手术预防用抗菌药物表,手术部位 抗菌药物选择,头颈外科 第一代头孢菌素,血管外科 第一代头孢菌素,乳房手术 第一代头孢菌素,腹外疝 第一代头孢菌素,应用植入物或假体 第一、二代头孢菌素,胃十二指肠 第二代头孢菌素,阑尾手术 第二代头孢菌素或头孢噻肟；,+甲硝唑,结、直肠手术 第二代头孢菌素或头孢曲松或,头孢噻肟；+甲硝唑,泌尿外科 第二代头孢菌素；环丙沙星,胆道 手术 第二代头孢菌素，有反复感染,史者可选头孢曲松，头孢哌酮,头孢哌酮/舒巴坦,有报告提出:,在腹部污染手术，头孢曲松优于其他二、三代头孢,但对厌氧菌、不动杆菌无效；,头孢哌酮/舒巴坦对不动杆菌有效；,Dietrich综合分析40篇报告的13303例手术，使用头孢曲松者，伤口感染的相对危险度比用其他方案者降低30%,（RR:0.7;P=0.0002),Dietrich,et al，Chemotherapy, 2002,48:49,Lippert 统计4477例胆道手术，头孢曲松组的术后感染率为0.8%，略低于其他抗生素组的1.2%,应用抗生素预防胆道手术后感染,（3）,预防用药时机和方法,手术开始前30min：静滴，保证在整个手术过程中维持抗生素的有效浓度（至少,MIC 90,）,瑞士巴塞尔大学医院的一份最新报告：在皮肤切开前5930min用药最佳,绝大部分,-内酰胺类抗生素半衰期不超过1.52.0h，当手术时间超过34h时，应追加一个剂量,头孢曲松半衰期为78h，无需追加剂量,头孢哌酮/舒巴坦半衰期略大于头孢哌酮,Walter P et al: Annals of surgery.2008,247:918,预防失败的重要原因之一，是手术后半程得不到抗生素保护,1),Schweize发现，医生忘记追加用药的情况达到49%,2),使用半衰期长的抗生素有其优越性,3),Dietrich认为,头孢曲松预防伤口感染所以优于其他抗生素，主要原因在于此,（4）,用药疗程,择期手术，术后无需继续给药；,急性胆囊炎，手术能彻底清除感染源，若操作顺利，术后不必再用药；,LC术后一般无需用药；,术中发现感染或污染严重（胆囊积脓、穿孔、坏疽，周围渗出，分破胆囊）者，术后可继续用药2448h,短程预防性应用抗生素的优点,减少毒副作用,不易产生耐药菌株,不易引起肠道微生态紊乱,减轻病人经济负担,可以选用单价较高但效果较好的抗生素,减少护理工作量,预防用药易犯的错误,时机不当（术前不用，术后再用）,时间太长（4,5日甚至更长）,选药不当 缺乏针对性,（,5,）,第二部分,细菌在胆固醇结石形成中的作用,传统观念：胆固醇结石形成与细菌无关,目前观点,：,需重新考虑胆固醇结石形成与细菌关系,依据：,PCR和16SrRNA,序列对照法,对胆固醇结石中细菌,DNA,检出率80%，菌谱不同 （Swidsinski 1995),(略),研究目的,1 比较胆固醇类结石病人和非胆石症病人胆道,细菌感染情况；,2 观察不同细菌对胆汁胆固醇晶体成核的影响以,筛选致石细菌；,3 研究其对胆汁热力学和动力学平衡的影响，探讨,细菌致石的机制；,(略),结论,1.大部分胆汁有细菌存在;,2.尚未发现特异的“致石细菌”;,细菌可影响致石胆汁的热力学/动力学平衡体系,促使结石形成;,细菌促成核成分大多存在于菌体内,促成核物质主要为糖蛋白,1）,铜绿假单胞菌、粪肠球菌：,外分泌组分和破壁上清组分，具有促成核活性,大肠杆菌：,破壁上清组分，具有促成核活性,2）,蛋白质是主要促成核因子,3）,铜绿假单胞菌破壁上清组分中30 kDa蛋白可能是促成,核蛋白,临床意义在哪里,？,抗生素与细菌促成核因子释放的关系,有效的利胆措施,谢 谢,特别感谢复旦大学抗生素研究所刘洋医生的帮助!,