中药新制剂工艺研究

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,第七章 中药新制剂工艺研究,1,中药制剂联结中医与中药之间的桥梁。将中医临床提供的有效方药，按照中医药的理论观点和临床需求，采用现代化科技手段，经过特殊加工，制成具有特殊形态和内涵的中药制剂，以满足临床需要。中药制剂工艺研究是一个对方药与疗效关系认识的过程，是一个对有效物质选择和富集的过程，是通过特殊造型而控制给药方法和药效发挥的过程，是对中医方药进行提高的过程。,在这些过程中需要进行：选择适当的剂型、合理的工艺、适宜的辅料和科学的包装。工艺研究过程应对剂型、工艺路线、工艺条件进行全面、系统的筛选。这种筛选是采用实验方法取得实测数据，再经过统计处理、择优选用。,2,第一节 概述,一、制剂研究的重要性,1、制剂是联结中医和中药的桥梁,每味药都有其确切的性味归经、功能与主治，但因其成分多，所呈现的作用是多向性的，每种药物还有明显的副作用。临床用药却只要求发挥其某些方面的作用，即定向性很强。中医中采用三种方式：1，配伍组方，按各味药的药性（包括性、味、作用部位归经、作用趋势升降浮沉、补和泻及有毒和无毒等）和药与药之间的配伍关系（相须、相使、相畏、相杀、相恶、相反等），选用适当药物、规定必要剂量而组成方剂。一般方剂包括主治药、辅助药、佐药和调和药。2，炮制加工；根据临床用药需要，控制单味药的作用趋向、作用强度及降低其副作用。3，制剂加工。,3,附注：,主治药君药，针对疾病的病因、病机，起主要治疗作用的药物；,辅助药臣药，辅助主药而加强疗效的药物；,佐药治疗兼症或制约副作用的药物；,调和药使药，具矫味、调和等作用的药物。,炮制通过对药材进行特殊处理，以提高其药用价值、或降低其提取过程中的不稳定因素、或直接提取出药用部位的加工方法，包括有：大火炒制、沙炒、酒炮制、水浸等。,4,2、制剂研究是中药新制剂的基础和目的,1、中药新制剂的研究过程中，对其药效、毒理、临床研究都要求有一个合理的结果，且制剂稳定、质量可控，这些研究的物质基础是提供样品，在制剂研究过程中，自身可能存在正结果或负结果，但它为以下的各项研究必须提供合格而理想的供试品，因为鉴别、含量测定、药效、临床等实验不能出负结果。,2、研究新制剂的目的：不仅是学术的探讨和使中医药学术水平的提供，即不仅为了论文，而且要为工厂提供更多的产品以赢利，为市场提供更多的优良商品以促进经济发展，为临床提供更多的新药以便治疗许多难治的疾病。,新制剂研究的成果应是一个制剂，是一个产品。,5,3、制剂研究是名、优、特、新产品的来源,所谓的名、优、特、新产品，就是研究、改进现有疗效确切的中药制剂加工的剂型、工艺、辅料、包装质量，从而产生一个更好更新的制剂。,6,二、制剂研究的特点,1、中药新制剂的研究必须以中医药理论为指导；,2、研究队形为复方，其成分复杂，作用多向，又不完全清楚，而且有效成分的含量极低。,3、制剂研究的结果必须得到一个安全有效、质量稳定并具有一定商品性的产品。,7,三、制剂研究的要求,1、要有浓厚的中医药学特色,中药新制剂是在中医药理论基础指导下完成的，该研究不仅是用中药材作原料，而且：,1）处方组成应符合中医的辩证论治、理法方药的原则，方中君、臣、佐、使关系明确；,2）制剂工艺研究应尽量围绕该方，强调功能主治，提取有效成分，除去无效成分，使制成品的作用性质、强度与原方尽可能保持一致；,3）质量标准应做到对主要药物定性、定量，提高可控性；,4）药效学研究要根据功能主治选定指标和方法；,5）临床实验更需要应用中医观点设计方案，用中医方法实施，结果也要用中医方法来判断；,6）产品的标签、说明书都应突出中医药特色，用中医药术语叙述，以便达到研究题目来源于中医临床、研究成果又服务于中医临床的目的。,8,2、要有时代特色,即尽可能采用新技术、新工艺、新辅料、新设备来研制真正的新产品。,3、要有明显的社会效益和经济效益,9,第二节 处方筛选,一、处方筛选的途径,处方是中药新制剂研究的基础，也是制剂研究的根据。现在新药研究，不论是二类或三类药，不论处方来源于古方、验方，还还医院的协议处方，它们多来源于汤剂。这种处方是中医师在临床上根据辩证论治、立方谴药的原则。,针对每位单独的病人处方，在漫长的岁月中积累，总结经验而成的。然而在中医药临床上很少用完整的原方，总是要随症增减，所以成方也存在一定的灵活性或空白范围；,另一方面，成药适应范围广，必须要更有规律性和普遍性。因此，制剂研究必须筛选处方，所选处方必须具有特殊性和新颖性，而特殊性和新颖性是以实践基础坚实、疗效可靠，并有利于资源保护和可持续发展为前提。,10,1、注意对新药材品种的开发利用,中药材的品种来源约1万种以上，而目前为止，主要集中在普遍熟悉、广泛使用，且化学成分较为清楚、质量易于控制的300种左右药材范围内。因此难以创新，极易造成低水平重复。近年来，对银杏叶、绞股蓝、灵芝、红景天、松针、两面针等品种的开发，都是较成功的例子。,2、注意对常用中药材品种潜在功用的开发利用,中药的化学成分复杂，因此一味药具有多种功效，其主治病种更是多种多样的。对这些药材潜在功用的开发利用，是很有必要必要的。例如，三七，一般作为活血、止血、止痛作用，近年来对其补益强壮作用加以利用，开发出了许多产品；葛根由解表、渗疹、升阳、生津等，开发出其治疗心脑血管疾病的作用。,11,3、注意对古方的精减化裁,中药古方及近代验方数以万计，从中优选良方研制新药，是新药开发的重要途径。对一些配伍精当、药味不多、功用专一、疗效显著的方剂，可以直接加以利用，进行新制剂研究。,4、注意根据不同的症型选方，发挥中医同病异治的特长和优势,即不同的疾病，只要症型相同，均可在一定情况下，选用同一治法和方剂。,12,二、筛选内容,处方确定后，还有下列问题需要进行研究：,1、药味筛选,1）配伍要严谨,中药处方中可对古方、验方作适当的加减，而成药则要求具有一般规律性才能广泛使用，所以，对古方、验方也应筛选出最基本的结构来，将方中作用相同、很次要的或配伍不当的药物去掉，保留其精华。中成药处方应尽量精炼严谨，因为：,（1）药味多并不表示都符合中医理论；（2）处方药味的多少与其疗效高低并不成正比；（3）药味过多会给制剂研究带来困难；（4）药味多，组织原料难度大。,13,2）用料要准确,由于中药材的个体差异很大，受产地、采收季节、药用部位、加工方法等的影响较大，即使同一产地的，生长期不同、采用部位不同，有效成分的含量有很大差异。,14,3）剂量的筛选,（1）剂量药物用于机体发生特定生物效应而产生治疗作用的成人一日平均用量。理想的剂量是药性和药效最佳，而不良反应最小。,（2）中药复方中各味药的用量,复方中各味药之间可能存在以下几种关系：a，产生协同作用，以增强疗效；b，相互拮抗而抵消、削弱原来的功效；c，相互作用而能减轻或消除原有的毒性或副作用，这在应用毒性药或剧烈药时必须考虑的；d，配伍上的禁忌，即原来无毒性或副作用的药物，配伍后产生副作用。,中医处方中配伍应用药量的一般原则：a，方中君臣佐使药的用量依此呈规律性地减少；b，方中各味药用量尽量相等；c，方中主药（贵重药、毒性药）用量小于其它药味的用量。,15,（3）日服量处方中各药的总量。日服量是药物安全、有效的物质保证。,日服剂量的选定依据：a，确定有效剂量；b，确定安全剂量，一些剧毒药物既要保证有效，又必须保证其安全；c，明确用途与剂量的关系：年龄与剂量的关系，有的药物作用面广，不同剂量有不同的疗效，用于不同疾病。,16,第三节 剂型筛选,剂型筛选是研究中药新制剂的重要内容之一，因为药物制剂的剂型是影响中药制剂稳定性、给药途径、有效成分溶出和吸收、药物显效快慢、强弱的主要因素。即剂型与疗效直接相关。,一、剂型与药物疗效的关系,1、剂型对中药制剂稳定性的影响,药物剂型不同，其稳定性有显著差异，因此，新药审批办法中对新制剂要作较长时期的稳定性考察。按照剂型不同，其考察时间各异。,17,2、剂型对中药制剂有效成分的溶出和吸收的影响,1）剂型不同，药物在体内的转运过程及血药浓度和时间关系明显不同；由于各种剂型物质结构不同，载药形式不同、释放药物的方式和速度不同，在体内运转过程及其血药浓度与时间关系明显不同：如口服剂型的有效成分经过肝脏，进行代谢，将有部分被损失；栓剂可从肠直下静脉进入血液，不经过肝脏等。,2）剂型不同，给药后药物溶出、吸收不同，各自起效时间、达峰时间、作用强度也不同。从给药途径看，吸收速度、起效时间等一般按下列顺序由快到慢：静脉吸入肌肉皮下直肠或舌下口服皮肤。同一处方的不同剂型，其药物显效速度差异很大。,18,例如，银黄的三种制剂注射液、口服液、片剂，三者处方相同，单剂量都含黄芩苷109 mg、绿原酸53 mg。口服液和片剂的血药浓度：黄芩苷分别为1.88 ug/ml、1.54 ug/ml,绿原酸分别为1.33 ug/ml、0.83 ug/ml；血药浓度达峰时间口服液和片剂的黄芩苷分别为60 min、180 min，绿原酸分别为90 min、180 min。口服液和片剂的生物利用度，黄芩苷分别为88.94%、54.78%，绿原酸分别为47.2%、38.66%。可见，口服液的两种有效成分的生物利用度、血药浓度均明显优于片剂。,19,二、剂型选择原则与依据,中药剂型的选择应以临床需要、药物性质、用药对象与剂量等为依据，通过文献研究和预试验加以确定，应充分发挥各种剂型的特点，尽可能选用新剂型，以达到疗效高、剂量小、毒副作用小，储运、携带和使用方便为目的。,1、满足临床需要,病有缓急、症有表显，人有老幼，因此对剂型的要求亦各不相同。剂型不同，其载药量、释放药物有效成分的条件、数量、方式等都不同。,20,2、根据药物及其有效成分的性质进行选择,根据药中有效成分的性质选择剂型。中药制剂多为复方，每味药所含成分众多，如生物碱、黄酮、挥发油、甾体、苷类、氨基酸、蛋白质、蹂质等，它们的性质各异，例如，在溶解度、化学稳定性等方面差异很大。而制剂的剂型对稳定性、溶解性、体内转运吸收代谢等均有直接的关系。,含有难溶性药材，如矿物质、羚羊角、麝香、朱砂等，溶解性很差，进行提取会造成很大损失，而且难以保证产品澄清度和疗效，所以不可能做成注射剂等。,其它的如含挥发油成分的方药、苦味重的方药、含油脂较重的、有效成分在水中不稳定的方药等，均应根据具体情况进行具体分析、选择。,21,3、根据处方规定的日服用量进行选择,一、二类药物为提取有效成分或有效部位群，体积小，便于成型；而三、四类药物属粗制剂，虽经提取，但总固体量多，这类药物一般剂量较大，处方量小于30g，可做成胶囊、片剂，60g左右的可做成颗粒剂、丸剂、口服液等。,4、根据工厂技术水平和条件进行选择,22,第四节 工艺路线的选择,制剂的工艺路线是以保证实现处方的功能主治为目的，紧密围绕功能主治的要求，对药物的处理原则、方法和程序所作的最基本的规定，它直接决定着提取物的种类、存在形式、提取物与功能主治的吻合程度，决定着制剂质量的优劣，也决定着制剂大生产的可行性和经济效益。,23,一、工艺路线选择的依据,应根据药物性质、制剂剂型及新药的类别、生产工艺、成本等因素加以考虑。,1、药物性质,具有毒性物质的药味如去甲乌头碱、乌头碱等含有毒性成分，应较长时间在水中加热使之降解、消除毒性；黄芩中含有黄芩酶，应沸水投料使黄芩酶失去活性；而夏枯草含齐墩果酸，为有效成分，但它不溶于水，易溶于醇，提取时用7080%乙醇回流提取。,2、剂型需要,颗粒剂、胶囊剂、片剂等固体制剂，可以将量少的部分中药材打成极细粉，作为填充剂，而注射剂和口服剂等必须全方提取。,24,3、新药类型的要求,一、二类新药是有效部位或有效部位群，故必须全方提取；三、四类新药，可以部分提取。,4、生产可行性及成本核算的需要,a）可行性：如当归补血口服液，为当归、黄氏两味中药，可采用单独提取，再复合，也可以同时提取，但分别提取则路线长，工艺复杂，产品稳定性差，难以大规模生产。,b）可操作性、安全性：如黄芩沸水投料，但工厂中采用蒸气加热，开罐可能引起罐内物料喷射出来。,c）消耗少，成本低。,25,第五节 提取工艺路线的筛选,一、一般原则,1、系统性,按照工艺路线确定的顺序，依次进行，不可遗漏，也不可颠倒；要对每一个环节的主要影响因素进行全面研究；对每一个因素进行三个水平或更多水平的比较研究（正交实验）。,2、试验研究 用原材料应保持一致性,即中药材品种、药用部位、产地、采收季节、加工、规格等级，主要有效成分含量要一致。,3、试验操作要规范化,26,二、药材的选净和炮制,1、净选、除去非药用部位和杂质,2、炮制加工对药物有效成分及疗效的影响,a）对药材理化性质的影响,有的有效成分被溶解出，有的被分解或转化为新的成分，有的成分浸出量也有增减。,含生物碱类药物，常用醋、黄酒或白酒等炮制；,含苷类药物，常含有分解酶，用烘、晒、炒等方法破坏酶的活性；,含挥发油类药物，应少加热或不用火制法，以免破坏挥发油而影响疗效；但有些药物如苍术需经炮制以减少或除去挥发油，减少其副作用。,27,含鞣质类药物，一般不会因温度升高有较大变化；,含有机酸类药物，一般少泡多润，防止流失；,含油脂类药物，采用不同方法区别对待；,含树脂类药物，一般用乙醇浸泡；,含蛋白质、氨基酸类，遇热变性或不稳定，应区别其为有用还是有害物质，选择方法。,28,b）炮制对药物性味的影响,炮制分为干炒、浸渍法等。,饮片处理不当会给制剂带来先溶、后溶、易溶、难溶等一系列问题，导致制剂或得气失味，或得味失气，影响疗效均衡，打乱共性与个性的关系，则对临床效应带来不利的结果。,干炒法能不同程度地增加香气，改变原有的性，以增加某些开胃药的作用。如“逢子必炒”就是将众多的种子类、部分果实类药物加热炒黄、炒爆、炒香、炒去臭气、炒去油、炒至烟尽等，从而改变其固有性质，获得所需的效果。,29,采用炮制方法对其固有的味进行调节，以“制其太过，扶其不足”。通过不同的辅料炮制，使某些得以加强或抑制。,制其气，要根据药物性质和质地两方面进行考虑。矿物药一般多煅烧，煅透而存性；毒药多以蒸煮法，加热透心而有余味。药物或煨或制霜均应保留原有性质。,炮制对药物的四气五味、升降沉浮、归经等都有明显的影响。从制剂加工或临床治疗需要出发，可以采用炮制的方法处理药物，以改变药物形态、性味和作用。但炮制方法、工艺条件、对炮制效果影响是很大的，例如，不同炮制法和条件制出的马钱子士的宁的含量差距很大。,30,三、工艺条件的筛选,原料处理工艺条件筛选,包括粉碎、提取、除杂、浓缩、干燥等工艺条件的筛选。,1、粉碎 不仅要考虑粉碎方法和粉碎度，三批样品粉碎的收粉率，还要考虑成本因素。,2、提取 这是整个提取工艺过程中最重要的一个环节。其工艺条件的优劣不仅直接影响到有效成分的回收率，还对处方制剂的疗效产生非常大的影响。主要包括以下内容：,（一）溶媒选择,溶媒的选择主要依照被提取的有效成分及其性质而定，同时必须考虑生产可行性和生产成本问题。原则上讲，使用最多的溶媒是水，其次是不同浓度的乙醇。,31,（二）提取方法选择,1）选择方法的依据,首先是有效成分的性质。若有效成分为芳香挥发性成分，应选择蒸馏法；若为热敏性物质，最好选用渗漉法或温浸；一般药物可以用煎煮法。作为中药复方制剂，要以方中所有药材有效成分的提取为目的，不可顾此失彼，其次要计算成本。,2）有关水煎法、水提醇沉及醇水双提法的比较,a）水煮法,该法是提取药材中有效成分的方法中应用最古老、最常用、最普通的，通过群药共煎可以提出水溶性成分，也可提出部分水中溶解度较小的成分，操作简便，设备要求不高。但水煎液体积大，杂质多，无防腐力，后续工序处理难度大。,32,b）水煮醇沉法,该法中，水提才是从原料中提取有效成分，而醇沉是除杂过程。,首先要将有效成分从原料中完全提取出来，然后再将提取时带入的杂质分离出去，否则最后所得到提取物所含有效成分、无效成分都少，药用价值不高。然而，水提时不可能将全方中各味药的有效成分完全提取出来，例如，水提膏中很难测定到夏枯草及女贞子中的齐墩果酸；板蓝根及大青叶中的靛玉红。没有或未全部提出有效成分，说明方法存在一定的缺陷；,其次，用醇沉除杂，常影响疗效。其原因有二：一是一些有效成分如多糖、氨基酸等不溶解于醇而被除去；二是生物碱、苷、酮等醇溶性成分，本身就未提取完全，在除杂时又因包裹、吸附等损失。,33,c）醇水双提法,很多中药材，即含有水溶性成分，又含有醇溶性成分。这种又可分为：先醇提再用水煮药渣；或一定浓度醇-水混合溶液提取；或先水提再醇提等。例如，人参、板蓝根、黄芪等即含有醇溶性成分又含有水溶性成分，为了提高原料的利用率和制剂的疗效，可以将处方药物先用乙醇（一定浓度）提取后，在用水煎煮或温浸，这样所提取的有效成分较为全面。,34,例如，儿舒颗粒,方中药物有黄芪、苡仁、苍术（麸炒）、汉防己、猪苓等，即含苷类、生物碱、多元醇等脂溶性有效成分，又含多糖、氨基酸等水溶性有效成分。制备工艺如下：,35,（三）提取工艺条件筛选,1、筛选因素的水平,合理的工艺是筛选出来的，即寻找出影响较大的因素，并找出最恰当的因素水平，来构成工艺。,a）水平数的确定,若只选择两个水平，得到一条直线，不能确定顶点；若设计三个水平，出来的将为一条曲线，可以在峰顶处选点。,b）水平的确定,首先应确定水平的起点，例如加水量，不仅要考虑提取是药物的吸水量，还要考虑生产成本；其次，要考虑水平间的距离，只有实验结果有明显的差异，才有实际意义。例如，乙醇浓度设为60%、65%、70%，但实际只有60%和70%间有选择价值。,36,2、筛选因素,a）蒸馏提油,影响蒸馏收油率的主要因素有加水量、浸泡时间和蒸馏时间。另外，还需考虑的问题有：1，所提油的比重。当药物中同时含有重油和氢油时，油水不能分开，芳香水不能回到罐体中；重油、氢油不能同时收集，影响收油率，有些药物如鱼腥草，先收集芳香水，再重蒸一次，其有效成分即遭破坏，影响制剂的疗效。2、收油限量的确定。为了保证制剂质量一致性，应确定收油量最低限量。,37,b）渗漉法,影响渗漉效果的主要因素有渗漉用溶媒浓度、溶媒用量及渗漉速度。渗漉用溶媒根据提取药物有效成分的性质，可以选用稀酸、稀碱，但实际上应用最多的是不同浓度的乙醇。,其它的影响因素：1）本来影响渗漉效果的因素有药材的粉碎度、药粉浸润程度及装筒技术，但根据多年积累的经验，这些因素、水平值各药、各方都很近似，都将其列入基本操作规范中，同一要求，不再单独考查。2）渗漉法尤其重渗漉法即节省能源，提取又充分，可使尾液仍持续到无色、无味、无渗出物为止，但尾液浓度较低或很低，从生产角度讲回收乙醇不合算。,38,c）煎煮法,影响煎煮效果的因素主要有加水量、煎煮温度、煎煮时间、煎煮次数。其它因素有：药材的粉碎度、浸泡时间及吸水率。,39,3、筛选方法,由于工艺筛选的因素和水平较多，选择最恰当的实验方法，使之能减少试验次数，提高效率，节约时间和经费，而且能得到准确的结论和最佳工艺条件。常用方法包括以下三种：,1）全面试验法（即单因素筛选）,在其余条件不变的情况下，只有一个变量，这种方法试验次数多，试验次数N=rq,s,次（s为因素个数，r为试验重复次数，q为水平数）。虽然试验次数很多，但该法设计全面，数据可靠，结果可比性强，能分析出内在规律，也常被采用。,40,2）正交试验法,采用正交试验法应首先根据实验本身需筛选的因素、水平、选择好正交表头和相对应的正交试验表，将其排列组合好。如三因素三水平L,9,（3,4,）试验次数为9次。采用正交试验法筛选工艺条件时应注意的问题：,a）选择的因素应具有可比性：整齐可比是正交试验最突出的特点，为此，在设计正交试验时正交容纳的因素必须在同一操作步骤中，或水煮、或乙醇回流、或乙醇沉淀，不可一个正交试验包括工艺研究的全过程，或跨步骤选因素设计。,b）分析结果：正交试验的目的有两个，一是明确各因素影响程度的大小，这由实验数据进行方差分析得到；二是要优选各因素的最佳水平，这由每个水平值之和或平均水平值比较得到。,41,c）验证：正交试验虽具有可比性，但一个正脚试验做完，每个试验仅作一次，不能反映出重现性，也就不知其可行性。所以要对优选出的方案进行验证试验，即同一方案作三次，看是否能与原结果基本一致。若要调整方案必须作最佳方案与次佳方案的验证比较试验。,42,3）均匀设计,这种方法是根据统计理论设计，只考虑试验点在试验范围内充分“均匀分散”而忽略“整齐可比性”。它为多因素、多水平的试验提供了一条试验次数比较少的设计方法。均匀设计要求安排的试验次数为因素所取水平数，即N=rq，三因素五水平的试验，仅作5,1,=5次试验即可。,43,4、筛选试验中评价指标的选择,1）化学法,用提取物中的成分含量多少来评价提取效果好坏。虽然此法量化程度高、表述清楚、研究时也易于操作，且耗资少，但是由于中药制剂一般为复方，影响疗效的成分因素是多方面的，因此在一般情况下可以采用多指标评价。,a）水浸出物,b）有机溶剂浸出物,c）大类成分,d）指标成分的含量,44,2）生物学方法,进行工艺研究时，若各样品间只存在有效成分的数量差异，用化学方法评价是比较恰当的。但若工艺条件差别大，如不同溶剂，不同提取方法及含热敏、光敏物质或有效成分不清楚的复方药物等，试验中制出的样品间不仅存在同类有效成分量的差异，而且存在不同种类的有效成分，或复方中成分复杂，某个指标成分不能代表其疗效，最好用生物学方法进行评价。,a）微生物学方法清热解毒药或外用消毒杀菌药可用最低抑俊浓度作为评价指标。,b）药理学方法根据处方的功能主治选择主要药效学指标进行评价。,45,三、除杂工艺条件筛选,1、目的与要求,1）提高药物浓度,除杂过程包括：在制作饮片时，将附着的泥沙和非药用部位除去；提取时又将构材物质（药渣）除去；提取液除杂。,2）缩小体积,3）稳定质量除去吸潮、易氧化变质、易被微生物分解的杂质。,46,2、除杂方法的选择,1）固体杂质,中草药的水提液，尤其是水煎液，含有很多泥沙、药渣碎片和微粒、无效物的大分子等，是影响药物制剂体积、澄清度、口感、色泽的主要因素，生产上多采用沉降法和滤过法处理。,沉降法又分为重力沉降法和离心沉降法；滤过法分为普通滤过法、膜滤（包括透析、电渗析、超滤、反渗透）。,47,2）可溶性杂质,a）乙醇沉淀法,提取物中的许多成分都能溶解于不同浓度的乙醇中，而淀粉、树胶、粘液质、糖类、蛋白质等不溶于乙醇，从而可以进行除杂。,乙醇除杂法应注意的问题：,一是沉淀方法的确定：由于乙醇沉淀有以下缺点：沉淀面广、除杂专属性差，有的多糖、氨基酸属有效成分，也会被除去，影响疗效；成本高，所以能用机械方法除杂的尽量不用醇沉。,二是醇沉工艺条件的筛选：包括乙醇浓度、药液相对密度、pH值等因素对醇沉效果影响很大，对不同处方，不同成分都要作专属性筛选试验。,48,b）树脂除杂,利用大孔树脂的吸附性能，对药液中的成分进行分离而达到除杂目的。,49,3、除杂效果评价指标的筛选,除杂是影响制剂外观、性状、服量和疗效的重要环节。评价除杂工艺优劣的指标有：大类成分或指标成分的定量、半定量；主要药效学指标（疗效）；工程学评价（成本）。,1）考虑有效成分的保留率,必须考虑除杂前后的有效成分，各药的指标成分含量的变化。,2）考查药效,除杂过程只要不降低疗效，方法及工艺条件可以肯定。,50,四、浓缩与干燥,提取液浓度很低，达不到临床需要的剂量要求，应根据剂量需要进行适当地浓缩或干燥。浓缩过程若有不当，将会降低或破坏有效成分或影响下一步工序，应选择好浓缩方法，并考查其工艺条件（温度和真空度）和浓缩的程度。根据剂型的需要应进行干燥的，也应考查干燥方法、干燥工艺条件。,51,五、中间体质量标准的制订,中间体是中药材的提取物，是中药制剂质量和疗效的来源和保证。要使中药制剂的质量稳定，必须保证中间体的质量稳定。,1、中间体的质量包括：,1）有效性，2）安全性；3）一致性。,2、影响中间体质量的主要因素：,1）原料；2）炮制方法；3）制剂的前处理,3、中间体质量标准应包括的项目,1）有效浸出物或大类成分测定的限度，以确保疗效。,2）有害物质检查砷盐、重金属；含氯、磷农药残留量；有毒成分；卫生学检查。,52,思考题：,1、剂型对中药制剂的稳定性有何影响？,2、中药制剂提取工艺路线选择的依据应包括哪些方面？,3、中药处方中“君臣佐使”四种药各自的作用是什么？,53,