实用药物学基础中枢神经系统药物

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镇静催眠药,镇静,药:,能缓和激动、消除躁动、恢复安静情绪的药物称镇静药,。,催眠,药:能促进和维持近似生理睡眠的药物称催眠药,镇静催眠药的分类,按,化学结构,分为三类,巴比妥类,苯二氮卓类,其它类,（一）巴比妥类(酰脲类),巴比妥类药物为,丙二酰脲,(巴比妥酸)的衍生物,巴比妥酸,巴比妥类药物,苯巴比妥,结构及名称,化学名,:5-,乙基,-5-(,苯基,)-2,4,6(1,H,3,H,5,H,)-,嘧啶三酮，,又名鲁米那,苯巴比妥,一、理化性质,1、弱酸性,2、水解性,3、鉴别反应,与金属离子反应,理化性质-弱酸性,pKa为,溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液,钠盐、钾盐,吸湿性，水溶液不稳定，,粉针剂,水溶液呈碱性,10%,钠盐水溶液,pH,为,钠盐水溶液不能与酸性药物配伍，应避免与空气中的CO,2,接触。,理化性质-水解性,酰脲结构易水解,其钠盐水溶液放置易水解,水解速度与温度和,pH,有关,理化性质-鉴别反应,与金属离子反应（铜、汞、银）,A、,与铜盐作用能产生类似双缩脲的紫色络和物,B、与过量硝酸银试液作用产生二银盐沉淀,药理作用,和,临床应用,（巴比妥类）,1.镇静催眠,抑制脑干网状上行激活系统。,镇,静、,催眠,、增加,剂量产生昏睡。觉醒后,，,有嗜睡感,。已少用。,苯,巴比妥,用于治疗强直阵挛性发作,抗高热、破伤风所致惊厥。,4.,麻醉前给药,硫喷妥静脉给药用于诱导麻醉,不良反应,1,、,后遗作用,2,、,耐受性,3,、,依赖性,4,、,长期应用停药可引起反跳,5,、,安全性低，可抑制呼吸中枢和产生麻醉作用,6,、变态反应,结构特异性药物,结构非特异性药物,：无专一的作用靶点，药物的作用强度与理化性质相关。,解离常数pKa、脂水分配系数,结构特异性药物和结构非特异性药物：,药物应有合适的解离度,分子态易于吸收及进入中枢发挥作用,苯巴比妥、己锁巴比妥未解离的分子分别为50%和90.91%,己锁巴比妥的作用比苯巴比妥快,其它巴比妥类药物,类型 药物名称,长效 巴比妥 苯巴比妥,中效 异戊巴比妥 环己烯巴比妥,短效 司可巴比妥 戊巴比妥,超短效 己锁巴比妥 硫喷妥钠,长效类,苯巴比妥 巴比妥,异戊巴比妥 环己烯巴比妥,中效类,司可巴比妥 戊巴比妥,短效类,己锁巴比妥 硫喷妥钠,超短效类,（二）苯二氮卓类,结构特点,苯环和,七元亚胺内酰胺环,并合的母核,作用特点,较好的抗焦虑和镇静催眠作用,安全范围大,目前几已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物,-,氨基丁酸,(GABA),是中枢抑制性递质,当,GABA,与,GABA,A,受体结合，,Cl,-,通道开放，,Cl,-,内流，神经细胞超极化,产生中枢抑制,.,苯二氮卓类药物与苯二氮卓受体结合，,促进,GABA,与,GABA,A,受体结合，使,Cl,-,通道,开放频率增加,，更多,Cl,-,内流。,作用机制,地西泮,化学名：,1-,甲基,-5-,苯基,-7-,氯,-1,3-,二氢,-2,H,-1,4-,苯并二氮卓,-2-,酮,又名：,安定,地西泮理化性质,1、水解性,2、鉴别反应,地西泮理化性质,橙红色,体内过程：,1 抗焦虑作用,2 催眠作用：,主要延长正相睡眠；对异相睡眠影响小,3 抗惊厥、抗癫痫作用,癫痫持续状态：地西泮（iv）,4 中枢性肌肉松弛,药理作用及用途（苯二氮卓类BDZs）,不良反应,1、,治疗量常见症状,：头晕、困倦、 乏力、嗜睡等；,2、,较大剂量可引起,：共济失调、构思障碍、精神错乱、震颤等；中毒时可致昏迷和呼吸抑制；,3、,久用可引起,依赖性和成瘾性；,成瘾后停药出现反跳和戒断,症状，如激动，焦虑，失眠，,震颤,。,其它苯二氮卓类药物,硝西泮 氟硝西泮,奥沙西泮 替马西泮,H H (,舒乐安定）,CH,3,H,（阿普唑仑）,CH,3,Cl,（三唑仑）,R,1,R,2,第二节 抗癫痫药,癫痫是一类慢性、反复性、突然发作性大脑功能失调，其特征为脑神经元突发性异常高频率放电并向周围扩散,正常脑细胞,异常高频放电,病灶,药物作用,抑制放电,稳定膜、抑制放电扩散（主要的）,抗癫痫药物,巴比妥类,苯二氮卓类,乙内酰脲类,氢化吡啶二酮类,丁二酰亚胺类,苯妥英钠（Phenytoin sodium,）,化学名,:5,5-,二苯基,-2-,咪唑烷二酮钠盐，,又名大仑丁。,苯妥英钠理化性质,1、吸湿性和碱性,2、水解性,3、鉴别,理化性质碱性,钠盐具有吸湿性,易吸收空气中,CO,2,，析出苯妥英,水溶液呈碱性,水解（环状酰脲结构）,理化性质水解性,吡啶硫酸铜溶液作用生成,蓝色,络盐,（用于鉴别苯妥英钠与巴比妥类药物）,加硝酸银试液，产生,白色,银盐沉淀,不溶于氨溶液中,理化性质鉴别,作用机制：,1、,膜稳定作用,各种组织可兴奋膜：如中枢、外周神经元、心肌细胞）。阻止病灶放电向正常组织扩散（,阻滞Na,+,通道，抑制Na,+,内流,）,2、增强中枢GABA功能,抑制GABA再摄取，,诱导GABA受体增生等,药理作用和临床应用,1、,抗癫痫,大发作、精神运动性发作效好（首选），小发作无效（由于兴奋小脑，可诱发）,2、,治疗中枢性疼痛综合征,外周神经痛、三叉神经、坐骨,神经、舌咽神经痛,（机理：膜稳定作用）,3、,抗心律失常,室性，特别是强心苷中毒（首选）,不良反应：,1.,局部刺激,：胃肠道反应，静注可致静脉炎（少用）。,2.,神经系统反应,：主要小脑前庭功能障碍（眼球震颤、眩晕、共济失调等）,3.,齿龈增生,：久用常见胶原代谢,障碍，引起结缔组织增生所致。,4.,血液系统反应,：如巨幼红细胞性贫血,5.,过敏反应,6.妊娠禁用（致畸）,其它抗癫痫药（简介）,卡马西平：,对部分性发作疗效较好，对外周神经痛也有效：用于治疗三叉神经痛及舌咽神经痛等。其机制是稳定细胞膜（阻滞钠通道）。,其它抗癫痫药（简介）,丙戊酸钠：,适用于治疗各种类型的癫痫病，对混合型癫痫及顽固性癫痫有较好疗效。,第三节,抗精神失常,药,精神失常是多种原因引起认知、情感、意志、行为等精神活动不同程度的异常的一类疾病，包括精神分裂症、躁狂抑郁症和焦虑症等疾病。,治疗这些疾病的药物统称为抗精神失常药。根据作用和治疗应用，分为三类：抗精神病药、抗抑郁症药和抗焦虑药。,一,、,抗精神病药,主要用于治疗,精神分裂症,也用于其他精神病的躁狂症状,药物分类：,吩噻嗪类：氯丙嗪；,噻吨类(硫杂蒽类)：氯普噻吨；,二苯氮卓类：氯氮平；,丁酰苯类：氟哌啶醇,精神分裂症,:,是以思维、情感、行为之间不协调，精神活动与现实脱离为特征的常见精神病。,分为两型：,型,型,阳性症状为主（幻觉、妄想）,阴性症状为主（情感淡漠，,主动性缺乏）,药物对,型疗效好，,型疗效差,或,无效,发病学说, 遗传因素, 5-HT能神经、NA能神经和DA能神经功能异常，目前倾向于DA能神经功能异常假说。,脑内多巴胺能通路,黑质-纹状体（与锥体外系运动功能有关）；中脑-边缘系统；中脑-皮质（均与精神、情绪及行为活动有关） 结节-漏斗通路（与内分泌、体温调节等有关）；此外延髓化学感受区也有多巴胺受体分布。,盐酸氯丙嗪（冬眠灵）,吩噻嗪环,化学名：,N,，,N-,二甲基,-2-,氯,-10,H,-,吩噻嗪,-10-,丙胺盐酸盐,理化性质,强酸弱碱盐,还原性,鉴别反应,1,、,本品属强酸弱碱盐，水溶液显酸性。,忌与碱性药物（如巴比妥类钠盐等）配伍。,2、还原性吩噻嗪环：吩噻嗪环易氧化生成醌型和亚砜化合物，使颜色变深。,注射液在日光作用下引起变质，为防止氧化变色，其注射剂处方一般加入对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C等抗氧剂。,病人用药后也应避免日光浴，因有,部分病人用药后发生光毒化变态反,应。,3、鉴别反应,A、本品水溶液遇氧化剂时氧化变色,加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色,B、与三氯化铁试液作用,显稳定的红色,对内分泌系统的作用,对中枢神经系统的作用,对植物神经系统的作用,抗精神病作用,镇吐作用,对体温调节的作用,对锥体外系作用,药理作用, 中枢神经系统,作用,1、抗精神病作用：,精神病患者用药，迅速控制兴奋 躁动，躁狂症状消失。并使幻觉、 妄想、躁狂及精神运动性兴奋逐 渐消失，理智恢复，情绪安定， 生活自理。,2、镇吐作用：,抑制脑内催吐化学感受区和呕吐中枢DA受体；小剂量抑制催吐化学感受器，大剂量直接抑制 呕吐中枢。,3、对体温调节的影响：,调温特点：使体温调节失灵，机体体温随环境 温度变化而升降；在低温环境中体温降低，而在高温 环境则体温升高；降低发热体温，也能降低正常体温。,植物神经系统作用,扩张血管、降低血压;阻断受体，可翻转肾上腺素的升压效应；抑制血管运动中枢；直接舒张血管平滑肌的作用；反复用药降压作用减弱，故不适于高血压病的治疗。较弱的M胆碱受体阻断作用。,对内分泌系统的影响：,减少,下丘脑释放催乳素抑制因子，使催乳素分泌增加，引起乳房肿大及泌乳；,抑制促性腺激素的分泌，使卵泡刺激素和黄体生成素释放减少，引起排卵延迟；,抑制促皮质激素和生长激素的分泌。,临床应用,1.治疗精神病 2.治疗神经官能症3.呕吐和顽固性呃逆 对多种疾病和药物引起的呕吐有明显的镇吐作用；对妊娠呕吐也有效；对顽固性呃逆有效；,对晕动病（晕船、晕车等）所致的,呕吐无效,。,4.,人工冬眠,提高机体对缺氧的耐受力,减轻机体对伤害性刺激的反应,严重创伤、感染性休克、高热惊厥,体温,基础代谢,组织耗氧量,人工冬眠,冬眠合剂,异丙嗪,哌替啶,氯丙嗪,不良反应,植物神经与内分泌方面,锥体外系反应,过敏反应,皮疹、肝损、粒细胞减少,急性肌张力障碍,帕金森综合征,静坐不能,阻断,DA,受体导致胆碱能神经功能相对亢进,治疗,苯海索,(,安坦,),锥体外系反应,迟发性运动障碍,(,迟发性多动症,),DA,受体数目、敏感性,突触前膜,DA,释放,锥体外系反应,氯氮平治疗,阿托品样作用:口干、便秘、视力模糊、眼内压升高等；体位性低血压、心动过速等；内分泌紊乱:长期应用可致乳房肿大、泌乳、闭经、不育症及生长减慢等；,植物神经与内分泌方面,过敏反应：,皮疹、光敏性皮炎；,肝细胞内微胆管阻塞性黄疸；,急性粒细胞缺乏。,二、抗焦虑及抗抑郁药,非选择性单胺再摄取抑制药三环类,NA,再摄取抑制药,5-HT,再摄取抑制药,丙米嗪,（米帕明 ）,多塞平,阿米替林,地昔帕明（去甲丙米嗪）,氟西汀（百忧解）,第四节 镇痛药,疼痛概述,分类：快痛（锐痛）和慢痛（钝痛）,疼痛：多种原因所致、使患者感受痛苦的一种症状,病理生理意义：疼痛对机体具有保护作用，但剧烈 疼痛也可带给病人极大痛苦，且常伴随情绪、心血管、呼吸等异常，甚至休克,临床意义：疼痛的部位和性质具有诊断意义,缓解疼痛药物,分类,(,用途,):,1.,镇痛药,(,成瘾性镇痛药,麻醉性镇痛药,):,2.,解热痛抗炎药,:,作用于CNS,选择性抑制或消除痛觉,。并,减轻由疼痛引起的紧张、焦虑等情绪,不影响意识,。,镇痛作用强大,反复用易成瘾,。,抑制体内前列腺素的生物合成，镇痛作用较弱，同时兼有解热、抗炎作用。用于各种钝痛,无成瘾性,多属于,OTC。,镇痛药 (,analgesics,),:,能选择性地抑制痛觉，缓解消除疼痛的一类药物,阿片生物碱（吗啡、可待因）,人工合成镇痛药（度冷丁）,其它药,特点,:,镇静时,意识清醒,其他感觉不受影响；镇痛作用大，反复应用易于成瘾。,镇痛药的研究和发展,公元前,4000,年,:,古巴比伦人使用阿片治疗腹泻,1806,年：德国的药师从阿片中提取出吗啡,1817,年：从阿片中纯化出那可丁,1832,年：从阿片中纯化出可待因,1940,年：发现烯丙吗啡有拮抗吗啡的作用,1848,年：从阿片中纯化出罂粟碱,1951,年：报道烯丙吗啡可作为吗啡中毒的解毒药,1953,年：证实烯丙吗啡可诱发阿片成瘾者的戒断症状,1962,年：证明脑内有吗啡的特异性作用位点,1973,年：四位科学家同时证明有吗啡的受体,1975,年：发现甲硫氨酸脑啡肽，,L-,脑啡肽内啡肽,吗啡,来源,：,婴粟科婴粟未成熟果的浆汁,阿片中至少含有,吗啡,、可待因等,2,5种生物碱,，其中吗啡,含量最高，是主要镇痛成分,一、阿片生物碱类镇痛药,盐酸吗啡,化学名：,17-,甲基,-3-,羟基,-4,5-,环氧,-7,8-,二脱氢吗啡喃,-6-,醇盐酸盐三水合物,结构特点,五个环组成的刚性分子,整个分子呈,T,型,结构组成,为稠杂环化合物，共有五个环，其中,ABC,为部分氢化的菲环，,D,环为哌啶环，,E,为二氢呋喃环。,C,3,酚羟基,C,4,C,5,：氧桥,C,6,-,仲醇羟基,C,7,-C,8,：双键,N,17,甲基,光学活性,有五个手性碳原子，,具旋光性,天然存在的吗啡为,左旋体,五个手性碳: C,5,、C,6,、C,9,、C,13,、C,14,理化性质,1、酸碱两性,2、还原性,3、脱水及分子重排,4、鉴别反应,理化性质酸碱两性,1.分子中有酚羟基及叔胺基而呈两性，可溶于无机酸或碱。,理化性质还原性,含酚及氮杂环,在空气中，特别是在碱性或中性条件下极易被氧化，对弱氧化剂也不稳定，生成毒性较大的双吗啡,(,伪吗啡,),和N-,氧,化吗啡，不可供药用。故本品应避光、密闭保存。,注射液配置注意事项：,1,、,注射用水应煮沸放冷后使用,3、通入惰性气体（氮气或CO,2,),4、加适当的,抗氧剂,(亚硫酸氢钠、,亚硫酸钠、抗坏血酸）或,EDTA-2Na,等稳定剂,本品与盐酸或磷酸加热，经脱水及分子重排，生,成,催吐剂,阿朴吗啡。,理化性质脱水重排,鉴别反应,1.本品水溶液可被铁氰化钾试液氧化生成双吗啡，而生成的亚铁氰化铁与三氯化铁反应，生成,亚铁氰化铁,而显,蓝色,。,2.与中性FeCl3作用显蓝色。,注：可待因因无酚羟基，无以上反应。,吸收与代谢,口服易自胃肠道吸收,肝脏首过效应显著，生物利用度低,故常皮下和肌肉注射,6070%的吗啡在肝脏与葡萄糖醛酸结合,药理作用,中枢作用,镇痛、镇静、欣快,抑制呼吸,其他,: 缩瞳、 镇咳、呕吐等,平滑肌兴奋,心血管系统,其他,药理作用：,1,中枢作用：, 镇痛，镇静, 抑制呼吸, 镇咳, 其它中枢作用,镇痛作用强大，,镇痛不影响意识和其它感觉，有明显的欣快感,。,抑制咳嗽中枢，,镇咳作用强，但不做一般镇咳药用。,机制：,抑制脑桥呼吸中枢,；,降,低呼吸中枢对血液中的CO,2,的敏感性,。,兴奋延脑的CTZ,引起恶心呕吐,；,兴奋动眼神经缩瞳核,引起,缩瞳,。,2,平滑肌作用：,兴奋胃肠道平滑肌，作用强持久,便秘, 胆道平滑肌痉挛,胆绞痛, 输尿管平滑肌收缩,肾绞痛, 膀胱括约肌张力,尿潴留, 支气管平滑肌收缩,诱发哮喘,3,心血管作用：,血管扩张，血压下降,1,、镇痛,急性锐痛 心梗引起的心绞痛,内脏绞痛解痉药,临床应用,2,心源性哮喘,3,止泻,心源性哮喘,：,左心衰,急性肺水肿,呼吸困难.,需强心、利尿、扩血管等综合治疗,，,除用强心苷,、,氨茶碱外,，可,用吗啡,、哌替啶治疗。,不良反应,1.,头晕,恶心,呕吐,便秘,胆绞痛,呼吸抑制,2.,耐受性,成瘾,.,一旦停药,有戒断症状,.,如兴奋,失眠,震颤,流泪,流涕,腹泻,虚脱,中毒急救,中毒表现：昏迷、瞳孔针尖样、呼吸 高 度抑制、血压、休克。,急救：人工呼吸、给氧、给予尼可杀米、纳洛酮（死因：呼吸麻痹）,二、人工合成镇痛药,盐酸哌替啶,化学名：,1-,甲基,-4-,苯基,-4-,哌啶甲酸乙酯盐酸盐，又名度冷丁,又名度冷丁,化学性质,本品为苯基哌啶衍生物。其水溶液5.5,显弱酸性。分子中具有酯键，在酸性或碱性溶液中均易发生水解，在pH4时最稳定。配置注射剂时应注意pH值的调节。,药理作用：,1、中枢作用,镇痛，镇静， 镇痛效力低于吗啡，同时产生欣快感,抑制呼吸，作用强度与吗啡相似,其它中枢作用：,A 轻度抑制咳嗽中枢,B 兴奋CTZ,C 增强前庭器官的敏感性,2、心血管系统：体位性低血压,3、平滑肌作用：,1 镇痛:,可代替吗啡，用于各种,剧,痛，如对创伤、,手术后疼痛、内脏绞痛、晚期癌症痛等,2.心源性哮喘和肺水肿:,可用来代替吗啡。,3.麻醉前给药人工冬眠:,和,氯丙嗪、异丙嗪,使用组成冬眠合剂，发挥镇静、,镇痛、麻醉作用,临床应用：,1,、一般不良反应,2,、耐受性及成瘾性比吗啡弱,3,、剂量过大引起惊厥等中枢兴奋症状，中毒时纳洛酮不能对抗惊厥作用，需合用巴比妥类药,不良反应,喷他佐辛,化学性质,1,、本品属于苯吗喃类化合物，是第一个用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛药。临床上用其消旋体。,2,、酸碱两性，临床上常用其盐酸盐。,3,、还原性：三氯化铁作用显黄色。,药理作用,本药为阿片受体部分激动剂，镇痛作,用为吗啡的,1,3,，,成瘾性小。,本药可减慢胃排空并延缓肠管运送肠内容物的时间，但对超道括约肌的兴奋作用较弱，胆道内压力上升不明显。,临床用途,适用,于各种,慢性剧痛。,不良反应,常见镇静、眩晕、恶心、出汗。剂量增大能引起呼吸抑制、血压升高、心率增快；有时可引起焦虑、恶梦、幻觉等。纳洛酮能对抗其呼吸抑制的毒性。,盐酸美沙酮,化学名：,4,4-,二苯基,-6-,（二甲氨基）,-3-,庚酮盐酸盐,化学性质,本品为氨基酮类化合物。临床常用其外消旋体。,与生物碱试剂作用：如与苦酮酸作用产生沉淀；与甲基橙试剂产生黄色沉淀。,本品水溶液经光照分解反应，溶液变成棕色，比旋光度降低，应避光保存。,本品为开链化合物，链状能形成类似吗啡哌啶环的空间立体结构，并与吗啡构象相似。,药理作用：,药理作用性质与吗啡相似，但它口服与注射同样有效（吗啡口服利用率低）。多次用药有显著镇静作用。抑制呼吸、缩瞳、引起便秘及升高胆道内压力都较吗啡轻。,临床用途：,适用于创伤、手术及,晚期癌症等所致剧痛。本品,成瘾性较小，也用于,治疗吸,毒成瘾,患者。,吗啡的结构改造物,可待因,海洛因,二氢埃托啡,丁丙诺啡,纳诺酮 纳曲酮,吗啡类似物的结构特征,平坦的芳环,碱性中心,碱性中心和平坦结构,在同一平面上,有哌啶类的空间结构,烃基突出于平面的前方,第五节 中枢兴奋药,1.,主要兴奋大脑皮层的药物,如咖啡因、哌醋甲酯等。,2.,主要兴奋延脑呼吸中枢的药物,如尼克刹米、洛贝林等。,3.,主要兴奋脊髓的药物,如马钱子。,4.,促进大脑功能恢复的药物,如吡拉西坦、甲氯酚酯等。,谢谢！,