糖皮质激素和糖尿病

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,内分泌二科,糖皮质激素和糖尿病,1,2,胰岛素的生理作用,降低血糖,促进酯类合成及储存，抑制脂肪分解氧化,促进蛋白质合成，抑制分解,促进,K,+,进入细胞内,3,胰岛素分泌的调节,血糖浓度是调节胰岛素分泌最主要的激素,;,其它内分泌激素：,胃肠激素、胰高血糖素、生长激素、糖皮质激素可促进胰岛素分泌；,肾上腺素抑制其分泌。,4,5,皮质激素,6,正常人糖皮质激素的分泌：昼夜节律性,0,10,8,12,4,16,20,24,T(h),CORTICOSTEROID BLOOD LEVEL,7,糖皮质激素来源,天然的肾上腺皮质激素,(adrenocortical hormones),人工合成的肾上腺皮质激素,肾上腺皮质细胞利用血中胆固醇合成,C21,甾体,属于类固醇激素,(,甾体激素,),分为两类,:,及天然结构类似的化合物,对天然产物进行改构的化合物,8,9,肾上腺糖皮质激素分类,按作用持续时间分类,短效药物,中效药物,长效药物,按给药途径分类,口服、注射、吸入、局部外用,10,作用机制,经典甾体激素作用原理,基因效应：糖皮质激素受体介导,非经典作用原理,快速效应,11,COOH,H,2,N,Zn,2,调节区，,活化基因转录,DNA,结合区,铰链区，及进入核内，活化转录基因，形成二聚体有关。,激素结合区，及进入核内，形成二聚体有关。,糖皮质激素受体示意图,12,快速效应,非基因受体介导效应,快速、短暂，数分钟起效,(,如大剂量抗过敏,),及细胞膜类固醇受体有关，不通过胞浆受体,生化效应,改变细胞膜离子通透性，氧化磷酸化耦联解离,直接抑制阳离子循环,(,不减少细胞内,ATP,产生,),13,mRNA,mRNA,GRE,GRE,细胞因子合成减少,炎症,脂皮素,1,合成增加,抑制磷脂酶,A,2,GCS,GR,Hsp90,基因效应,14,生理作用,1,、糖代谢,2,、蛋白质代谢,3,、脂肪代谢,4,、对水盐代谢的影响,5,、对血细胞生成及破坏的影响,6,、对血管反应的影响,7,、在应激反应中的作用,15,糖皮质激素对糖代谢影响,促进糖异生,促进肝糖原、肌糖原合成增加,减慢葡萄糖氧化过程,减少外周组织对葡萄糖的摄取和利用,16,糖皮质激素对蛋白质代谢影响,促进蛋白质分解；,大剂量,-,抑制蛋白质合成，血清氨基酸含量增加，尿中氮排出增加，造成负氮平衡,久用,-,生长减慢，肌肉消瘦、皮肤变薄、骨质疏松、淋巴组织萎缩和伤口愈合延缓等。,17,糖皮质激素对脂肪代谢影响,加速脂肪分解，抑制合成,脂肪重新分布,18,糖皮质激素对水电代谢影响,有较弱的盐皮质激素作用，储钠排钾。,增加肾小球滤过率，产生利尿作用。,抑制钙、磷在肠道的吸收和在肾小管的重吸收，过多时可引起低血钙。,19,糖皮质激素对血细胞的影响,增强骨髓对红细胞和血小板的造血功能,提高中性白细胞数量，但其功能下降,淋巴、嗜酸性粒细胞数量减少,20,糖皮质激素对血管反应的影响,提高血管平滑肌对去甲肾上腺素的敏感性,降低毛细血管的通透性。,21,在应激反应中的作用,环境中一切有害刺激，作用于机体，引起机体一系列生理功能变化，以适应上述种种有害刺激，都称为,应激反应,。,在这一反应中，糖皮质激素分泌相应增加。,22,药理作用,1,、抗炎作用,2,、免疫抑制作用,3,、抗毒作用,4,、抗休克作用,5,、对血液成分的影响,6,、中枢作用,7,、其它作用,23,临床应用,1,、替代疗法,2,、严重感染,3,、自身免疫性疾病和过敏性疾病,4,、休克,5,、血液病,6,、局部应用,24,全身给药,口服给药,静脉给药,肌内给药,局部给药,吸入给药,关节内给药,眼内局部给药,滴耳给药,皮肤外用给药,皮损内注射给药,硬膜外给药,直肠给药,糖皮质激素给药途径,鼻腔喷雾,经口吸入,滴眼剂,眼部注射,25,GCs,在人体内的作用,生理作用,副作用,药理作用,26,不良反应,长期大量应用引起的不良反应,类肾上腺皮质功能亢进综合症；,诱发或加重感染；,消化系统并发症；,心血管系统并发症；,骨质疏松，肌肉萎缩，伤口愈合延迟；,精神失常。,27,不良反应严重程度,轻度,器官受损,危及生命,皮肤,骨质疏松、坏死,免疫抑制导致感染,Cushing,s,综合征,高血压,消化道出血,精神症状,糖尿病,青光眼,28,类固醇糖尿病,29,现状,分类,发病率,临床特点,30,糖皮质激素及血糖,促进肝脏中的糖原异生。,抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用。,增强其它升糖激素的作用。,损害胰岛功能。,底物增多,限速酶表达增强,Lundgren M,，,et a1,J Clin Endoerinol Metab 2004,；,89(6),：,29892997,Delaunay F,，,et a1,J Clin Invest 1997,；,100(8),：,20942098,Jamieson PM,，,et a1,J Endocrinol 1999,；,160(1),：,103109,31,筛查,对象,时机,诊断标准,32,非药物干预治疗,治疗策略,药物干预治疗,时机,方式,33,血糖目标,检测目标,控制目标,34,防止低血糖,注意事项,个体化原则,35,糖皮质激素在糖尿病患者体内扮演的角色,？,36,糖皮质激素和胰岛素抵抗,糖皮质激素的主要作用还是拮抗胰岛素对碳水化合物、脂肪以及蛋白质的代谢，,3,个重要的胰岛素敏感组织一肝脏、骨骼肌和脂肪组织也是其主要作用位点。,拟作成图片,37,1,、,2,型糖尿病患者皮质醇水平的图片,38,。,1,、,2,型糖尿病患者及,ACTH,水平的图片,39,HPA,轴图片,40,结论,1,糖尿病患者血清皮质醇、,ACTH,水平高于正常对照组，而且昼夜节律性紊乱。,2.T2DM,患者存在垂体,肾上腺轴功能的异常。,3,糖尿病患者的高皮质醇、高,ACTH,可能及高血糖及胰岛素抵抗状态密切相关。,提示,从糖皮质激素入手改善胰岛素的敏感性,41,糖皮质激素受体基因,(GRL),多态性,染色体,5q3132,9,个外显子,8,个内含子,基因序列,42,11-,羟类固醇脱氢酶,无活性的可的松,活性的氢化可的松,43,受体,糖皮质激素,以糖皮质激素为中心的图,44,45,45,