西药学镇痛药

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,镇痛药,Analgesics,1,疼痛,作用于身体的伤害性刺激,在脑内的反映,许多疾病的 常见症状,保护性警觉机能,剧烈疼痛,使病人感觉痛苦,血压降低,呼吸衰竭,甚至导致休克,危及生命,2,解热镇痛药与镇痛药,作用部位,外周 中枢,作用靶点,环氧合酶,阿片受体,它只对慢性钝痛有良好的作用,(,牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛,),无成瘾性 成瘾性,不能代替吗啡类使用,3,麻醉性,镇痛药,（,Narcotic Analgesics),“,连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖的药品,”,联合国国际麻醉药品管理局 列为管制药物,毒品（吗啡、可卡因、大麻,）,4,珍爱生命，拒绝毒品,毒品可刺激大脑皮层产生,欣快感,及视、听、触等,幻觉,用药后极短时间，可产生“,毒瘾,”,大剂量使用 则 可刺激脊髓,造成,惊厥,整个神经系统抑制,呼吸衰竭,而,死亡,5,作用分类,阿片受体,激动剂,阿片受体,部分激动剂,（混合型激动,-,拮抗剂）,阿片受体,拮抗剂,来源分类,阿片生物碱类：吗啡,半合成镇痛药：可待因,全合成镇痛药：哌替啶,内源性阿片样肽类,6,结构和命名,17-,甲基,-4, 5,-,环氧,-7, 8-,二脱氢,吗啡喃,-3, 6,-,二醇盐酸盐 三水合物,吗啡,Morphine,7,结构特点,部分氢化,菲核,和一个,哌啶环、呋喃环,五个环,组成的刚性分子,整个分子呈,T,型,8,光学活性,天然存在的,Morphine,为,左旋体,五个手性碳,: C-5R,、,C-6S,、,C-9R,、,C-13S,、,C-14R,乙胺链,乙胺链 与,C-5,、,6,、,14-H,顺式,乙胺链 与,C-4,，,5,的氧桥,反式,9,环的并合,B/C,环呈顺式,C/D,环呈反式,C/E,环呈顺式,10,发展,-Timeline,1804,提取分离得,Morphine,1847,确定分子式,1927,阐明,化学结构,1952,全合成成功,1968,证明绝对构型,C,18,H,22,NO,3,11,1.,酸碱性,叔氮原子呈碱性,-,能与酸生成稳定的盐,如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等,中国药典：盐酸盐,3,位酚羟基显弱酸性,可与,NaOH,溶液成盐溶解,不与,NH,4,OH,成盐溶解,Morphine,为两性物质,理化性质,12,双吗啡,（伪吗啡）,2.,还原性,含酚及氮杂环,Morphine,及其盐类易被氧化,吗啡盐类水溶液在酸性条件下稳定，在,中性或碱性,条件下均易被氧化变色,pH35,，充,N,2,，加抗氧化剂,N-,氧化吗啡,毒性大,避光密封保存,13,3.,脱水及分子重排,酸性,溶液中,加热,生成,阿扑吗啡,对呕吐中枢有显著兴奋作用,临床上用作,催吐剂,具,邻苯二酚,结构,易被氧化,可被稀硝酸氧化为邻苯二醌 呈,红色,14,4.,吗啡的鉴别反应,a,中性三氯化铁,试液,蓝色,b,甲醛硫酸,试液,蓝紫色（,Marquis,反应）,c,钼硫酸,溶液,紫色,-,蓝色,-,绿色（,Frohde,反应）,15,吸收与代谢,口服 易自,胃肠道,吸收,肝脏,首过效应显著，生物利用度低,故常皮下和肌肉注射,羟基：,60,70%,的,Morphine,在肝脏与葡萄糖醛酸结合,-3,，,6,-Oglu,被认为是产生镇痛的主要形式,1%,脱甲基 为,去甲基吗啡,去甲基吗啡活性低、毒性大,20%,为游离型主要经肾脏排出,16,作用,镇痛、镇咳和镇静作用,用于抑制剧烈疼痛,麻醉前给药,第一课件网,（,）,17,半合成镇痛药,-,吗啡结构中官能团的改变,1,）,成醚,：,C,3,位甲醚化,镇痛活性为吗啡的,20%,适用于中度疼痛,中枢麻醉性,镇痛药,和,镇咳药,轻度成瘾性,18,2,）,酰化,：,C,3,，,C,6,位二乙酰化,成瘾性、毒性大大,19,作用，成瘾性,3,）,氧化,：,C3,位甲醚化,20,4,）,引入,C,14,位羟基,如氢吗啡酮引入,C,14,位羟基，,作用 ，成瘾性不增加。,21,5,）,N,上甲基被取代,：,22,6,）,分子内引入,C6 C14,内乙烯桥,高效镇痛药：埃托啡和二氢埃托啡,1000,倍,1.2,万倍,20-30,倍，部分激动剂,成瘾性,23,构效关系,A,、,D,环为基本结构,24,全合成镇痛药,1,）吗啡喃类,吗啡结构中,基本骨架的改变,-,得到四个结构类型,镇痛效力,4,倍于吗啡,镇痛效力,4,倍于吗啡，成瘾性小,五元环并不是必须的,25,2,）苯吗喃类,镇痛作用与副作用明显分离，成瘾性小。,26,部分激动剂,作用,型受体,大剂量时有轻度拮抗,Morphine,的作用,镇痛,-,效力为,Morphine,三分之一,副作用小，成瘾性小,第一个应用于临床的,非成瘾性阿片类合成镇痛药,喷他佐辛,Pentazocine,镇痛新,27,3,）哌啶类,4,苯基哌啶类,如：哌替啶（度冷丁）,4,苯氨基哌啶类,如：芬太尼,28,盐酸哌替啶,Pethidine Hydrochloride,杜冷丁（,Dolantin,）,1-,甲基,-4-,苯基,-4-,哌啶甲酸乙酯盐酸盐,相当于,Morphine A,、,D,环类似物,29,理化性质,对光不稳定,易吸潮，制成的片剂吸潮后易变黄,应避光密闭保存,酸碱性,水溶液,pH 4.55.5,与碳酸钠溶液作用，析出,游离碱,水解性,（酯）,在酸催化下 易水解,在,pH 4,时最稳定，短时间煮沸不致破坏,30,肝脏代谢,主要代谢物,哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸,与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄,31,作用和特点,用于各种剧烈疼痛的止痛,镇痛活性 为,Morphine,的,1/10,但成瘾性亦弱，不良反应少,起效快，作用时间短,常用于分娩镇痛,对新生儿呼吸抑制作用影响较小,具有解痉作用,口服效果较,Morphine,好,32,反构酯,甲基取代物,哌替啶的结构改造,镇痛作用与吗啡相当，,起效快，作用时间短,镇痛作用较吗啡强，,毒性亦大,33,N,取代基的改变,N,-,苯烃基取代镇痛作用一般较,N,-,甲基强,34,4,）氨基酮类（苯丙胺类）,盐酸美沙酮,为阿片受体激动剂,镇痛效果比吗啡、哌替啶强,左旋体镇痛作用,20,倍于右旋体,临床用外消旋体。,代谢：,N-,氧化、,N-,去甲基、苯环羟基化、羰基还原，代谢产物仍具有镇痛作用，且作用时间较长,适用于各种剧烈疼痛,显著镇咳作用,成瘾性小,-,脱瘾疗法,35,作用机制,自七十年代初，证实脑中存在,阿片受体,各种镇痛药与受体的亲和力和镇痛效力相关,阿片受体分为,、,、,和,四种,不同受体兴奋产生各自的生物效应,36,阿片受体的兴奋效应,脊髓以上水平,+,缩小减少,+,脊髓水平,+,缩小 减少,+ + +,脊髓水平,+ - - - +,- -,散大,- -,致幻,呼吸抑制,镇痛,瞳孔,胃肠运动,平滑肌痉挛,镇静,欣快,受体分型,37,Morphine,的机制,Morphine,是,、,、,三种受体的激动剂,作用强度,38,内源性镇痛物质,1974,年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽,在脑内分布与阿片受体分布相似,与阿片受体结合后产生,Morphine,样作用,现发现与吗啡作用相似的肽类,20,多种，统称,内啡肽,。,因成瘾性，稳定性问题未能用于临床。,39,镇痛药的结构,平坦的芳环,碱性中心,碱性中心和平坦结构在同一平面上,有哌啶类的空间结构,烃基突出于平面的前方。,40,最初的阿片,受体模型（三点结合模型）,平坦的结构,平坦的芳环,阴离子部位,方向合适的空穴，与哌啶环相适应,碱性中心，碱性中心和平坦结构在同一平面上,有哌啶或类似于哌啶的空间结构，烃基突出于平面的前方,41,1.,寻找专属性的,受体激动,目前一些,受体激动剂如喷他佐辛，由于其对,受体结合选择性不高，在与,受体结合的同时，也能与,受体结合，产生致幻等副作用,寻找专属性的,受体激动剂，有可能发现高效、低毒的非成瘾性镇痛药,镇痛药研究方向,42,2.,提高对,受体亚型的选择性,发现,受体具有可能微小差别的二种亚型,1,和,2,1,受体为纯镇痛受体,2,受体与一些副作用有关,如呼吸抑制作用等,寻找专属性的,1,受体激动剂，有可能发现高效非成瘾性的镇痛药,43,3.,新镇痛靶点的研究,谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受体等作镇痛药靶点,可望新型无成瘾性的镇痛药,减少阿片类的用量和副反应,44,学习要求,掌握,镇痛药的结构类型和作用机制。,掌握,吗啡的结构改造和修饰,掌握,全合成镇痛药的结构类型和代表药物,熟悉,三点结合学说,掌握药物：吗啡,哌替丁,了解药物：,美沙酮、喷他佐辛,45,口诀,镇痛药吗啡*，很强成瘾性,;,呼吸抑制重，慎重选择用,;,镇痛作用灵，心性哮喘停,;,过量要中毒，拮抗纳络酮,46,1.,吗啡与中性三氯化铁试液反应显,_,色。,2.,吗啡与可待因结构的不同点在于,_,因而可用,_,试液区别之。,3.,吗啡分子结构中因具有,_,及,_,因而显酸碱两性。,4.,盐酸吗啡注射液放置能被空气氧化成毒性较大的,，故应避光、密闭保存。,5.,吗啡的结构由,_,个环稠合而成，天然品为,_,体。,6.,盐酸哌替啶为,_,类镇痛药。,47,1.,下列镇痛药化学结构中,17,位氮原子上有烯丙基取代的是,( ),A.,吗啡,B.,美沙酮,C.,哌替啶,D.,纳洛酮,E.,芬太尼,2.,下列属于氨基酮类的合成镇痛药物是（）。,A.,哌替啶,B.,美沙酮,C.,吗啡,D.,纳洛酮,E.,芬太尼,3.,吗啡易被氧化变色是因分子结构中含有,( ),。,A.,双键,B.,酚羟基,C.,哌啶环,D.,醇羟基,E.,醚键,4.,盐酸吗啡注射液放置过久，颜色变深，这是发生了,( ),。,A.,加成反应,B.,氧化反应,C.,聚合反应,D.,水解反应,E.,还原反应,48,第六节中枢兴奋药,Central Stimulants,49,提高中枢神经系统功能的药物,主要作用于 大脑和脊髓,有一定程度的,选择性,1,，兴奋,大脑皮层,的药物,(,精神兴奋药,),咖啡因、哌醋甲酯等,2,，兴奋,脊髓呼吸中枢,尼可刹米、洛贝林等,3,，促进,大脑功能,恢复的药物,吡拉西坦、甲氯芬酯等,50,用药注意,剂量,，,作用强度,，,作用范围,，,选择性,用量过大,强烈兴奋,惊厥,危及生命,细心观察病人,用药后的反应，,注意控制用量,51,按照化学结构及来源分类,生物碱类 咖啡因,酰胺类衍生物 吡拉西坦,苯乙胺类,其它类,52,咖啡因,Caffeine,三甲基黄嘌呤,用于中枢性呼吸衰竭，循环衰竭，神经衰弱和精神抑制等,还具较弱的兴奋心脏和利尿作用,53,1,、碱性,极弱,与强酸不能形成稳定的盐,如盐酸、氢溴酸,Caffeine,可与有机酸或其碱金属盐等形成,复盐,，加大水中溶解度,理化性质,54,水解性,水解开环（酰脲结构）,对碱不稳定,与碱共热,（开环、脱羧）生成咖啡啶,石灰水无影响（用于生产）,55,鉴别反应,碘试液,反应,红棕色沉淀,在过量的氢氧化钠试液中，沉淀复溶解,56,鉴别反应,紫脲酸铵,反应,黄嘌呤类生物碱特征鉴定反应,57,代谢途径,N-,脱甲基,8-,氧化,58,半合成,茶碱,甲基化,咖啡因,59,全合成路线,60,同类药物,天然存在的黄嘌呤类衍生物,环取代甲基的多少及位置稍有不同,可可碱,茶碱,Caffeine,第一课件网,（,）,61,药理作用比较,中枢兴奋作用,Caffeine ,茶碱,可可碱,松弛平滑肌及利尿作用,茶碱,可可碱, Caffeine,可可碱,茶碱,Caffeine,62,用途,Caffeine,中枢兴奋药,茶碱 平滑肌松弛药,利尿及强心药,可可碱 现已少用,63,吡拉西坦（,Piracetam,）,64,作用,-,内酰胺类,脑功能改善药,直接作用于大脑皮质,有激活、保护和修复神经细胞的作用,可改善轻度及中度老年痴呆者的认知能力,但对重度痴呆者无效,可用于治疗脑外伤所致记忆障碍及弱智儿童,65,作用特点,对中枢作用的选择性强,限于脑功能（记忆、意识等）的改善,精神兴奋的作用弱,无精神药物的副作用,无成瘾性,66,学习要求,熟悉中枢兴奋药的结构类型和作用机制。,掌握药物：咖啡因,了解药物：吡拉西坦,67,