糖尿病神经病变ppt

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,糖尿病神经病变,Diabetic neuropathy (DN),山东大学齐鲁医院,老年病科,程 梅,1,流行病学,危害,发病机理,危险因素,临床表现,治疗,2,3,血糖控制不佳时,大/微血管并发症的发生危险均相应增高,随着HbA,1C,的升高，微血管并发症发生危险较大血管并发症更高。,糖尿病周围神经病变（DPN）,是最常见的糖尿病慢性并发症之一，严重影响患者生存质量及寿限，并极大程度地增加了卫生保健开支。,4,糖尿病神经病变,周围神经病变,单一神经病变,神经根病变,自主神经病变,5,周围神经病变,（,peripheral polyneuropathy）,最常见；,对称性，多发性；,下肢较上肢严重。,6,糖尿病周围神经病变（DPN,）,DPN定义：,是指在排除其他原因的情况下，糖尿病患者出现周围神经功能障碍相关的症状和(或)体征。其中最为多见的是远端对称性多发性神经病变 (Distal symmetric Polyneuropathy，DPN),7,糖尿病神经病变,的流行病学,英国利物浦的一项研究显示，在糖尿病患者中，下肢疼痛症状的发生率是7.5，占所有糖尿病神经病变患者的1/3。,Ziegler等的结果显示，1型糖尿病患者下肢疼痛症状的发生率是11.6%，2型糖尿病患者是32.1%。,最近的研究报道，糖耐量受损(IGT)也可出现痛性神经病变。IGT患者出现痛性神经病变比同年龄的正常人多，电生理学研究结果显示，IGT患者的电生理学异常轻微，但是已经存在。,8,周围神经病变,肢端感觉异常（麻木，针刺感，灼热，感觉迟钝等）；,手套，袜子状分布，感觉过敏；,肢痛（隐痛，刺痛，烧灼样疼痛，夜间和寒冷时加重）。,早期腱反射亢进，之后减弱或消失，触觉和,温觉减弱-皮肤溃疡，神经营养不良，血液,供应不足，溃疡不愈合，继发感染-急慢性,骨髓炎，败血症。-糖尿病足-截肢。后期,运动神经受累，肌张力减弱，肌肉萎缩和瘫痪。,9,单一神经病变,（,mononeuropathy,）,主要累及脑神经；,动眼神经瘫痪-同侧上眼睑下垂，眼球运动障碍，神经瘫痪-同侧眼球内斜视。,股神经，腓神经，尺神经也可受累；,起病急，呈自限性，2月内全愈。,10,神经根病变,（,radiculopathy,）,较少见；,可引起胸、背、腹、大腿等部位疼痛和感觉障碍；,应与脊柱和椎间盘疾患鉴别。,11,自主神经病变,（,autonomic neuropathy,）,较常见；,出现早；,影响多器官功能。,12,自主神经病变,瞳孔缩小，光反射消失，调节反射存在；,排汗异常（无汗，少汗，多汗）；,胃肠功能失调（胃排空延迟，腹泻，便秘）；,持续性心动过速，直立性低血压（立、卧位收缩压相差30mmHg）；,尿失禁和尿潴留，容易合并尿路感染；,性功能障碍。,13,流行病学,危害,发病机理,危险因素,临床表现,治疗,14,糖尿病神经病变,局部,神经病变,弥漫性多,神经病变,自主,神经病变,累及机体多部位：,近/远端神经、足部/关节、心血管系统、消化系统、周围血管等,糖尿病神经病变的危害性 致残/致亡,严重隐忧,致,残,：,严重影响糖尿病患者生活质量,死,亡,：,严重危及糖尿病患者生存,15,DPN：显著症状影响患者生活质量,跨地区痛性DPN对患者健康状况影响的调查：亚洲、中东、拉丁美洲痛性DPN患者报告在以下5方面存在问题的比例显著高于普通人群,至少,95%,的患者报告疼痛/不适，至少,50%,的患者报告日常活动受影响,Pain Pract. 2009 Jan-Feb;9(1):35-42.,报告存在问题的患者比例%,16,17,18,19,糖尿病神经病,两种重叠的表现,20,致残 截肢：降低生活质量,糖尿病是非意外事故所致下肢截肢的最常见的原因，占所有下肢截肢中的40-70%,Lancet封面：每30秒就有一个肢体因糖尿病而被截肢,85%的糖尿病足最终截肢,1. Lancet. 2005 Nov 12;366(9498):1719-24；2. IDF (International diabetes federation). Position statement: The diabetic foot: amputations are preventable,Lancet封面,21,致残 再截肢,糖尿病累积,再截肢率,逐年增高！,1. Diabetes Care 29:566570, 2006,22,致死 危及患者生存,约,70%,糖尿病病人截肢5年内死亡,1,自主神经病变5年内死亡率约,50%,2,1.Schofield CJ, et al. Diabetes Care 2006 29: 2252-2256；2.,Toyty JP,et al.Diabetes,1996,4(5):308-315,.,心脏自主神经病变,无痛性心肌缺血,无痛性心肌梗死,猝死,23,随病程延长，DPN患者面临严重生存危机,Schofield CJ, et al. Diabetes Care 2006 29: 2252-2256.,截肢后至死亡或研究结束（年）,累积生存率,31.9%,42.8%,P=0.04,68.1%,的DPN患者于截肢后5年内死亡,非糖尿病患者,糖尿病患者,糖尿病n=119,非糖尿病n=271,24,随病程延长，CADN患者面临严重生存危机,0 1 2 3 4 5 6 7 8,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,时间（年）,无事件生存率（%）,*无事件生存率：既定治疗预防或延缓患者出现预设终点事件的存活率。,CADN：糖尿病心脏自主神经病变,CADN,非CADN,糖尿病自主神经病变降低患者无事件生存率,Valensi P, et al. Diabetes Care. 2001;24:339-343.,25,流行病学,危害,发病机理,危险因素,临床表现,治疗,26,发病机理,糖尿病神经病变的发病机理复杂, 目前尚未完全阐明。,发病机理：高血糖毒性、脂毒性、氧化应激、微血管病变、遗传易感性、炎症等多种致病因素导致神经细胞损伤有关。,27,发病机理,1.代谢学说,2.山梨醇（或多元醇）通路学说,3.肌醇减少学说,4.组织蛋白糖基化学说,5.血管性缺血缺氧学说,6.轴突病变学说,7 .氧化应激,8,.蛋白激酶C(PKC)信号通路,9,.营养代谢物质异常,10 .其他学说,28,代谢学说,神经组织内山梨醇和果糖增多,葡萄糖,醛糖还原酶,山梨醇和果糖,沉积,周围神经组织,组织细胞渗透压增高,神经节段性脱髓鞘,29,多元醇代谢通路,多元醇代谢通路活性增高使山梨醇在细胞内大量积聚，造成神经组织对肌醇摄取减少,从而使Na+ -K+ ATP酶活性下降, 神经细胞可发生肿胀、变性、生理功能降低，传导速度减慢，节段性脱髓鞘和轴突消失。,30,肌醇代谢异常学说,肌醇,、,磷脂酰肌醇为神经细胞正常组成部分；,高血糖 及高山梨醇水平均抑制肌醇的摄取；,肌肌醇,、,磷脂酰肌醇和神经肌醇脂代谢异常,代谢异常,Na,+,-K,+,-ATP酶活性降低,Na,+,、K,+,代谢异常,阻滞神经去极化,轴索变性,31,非酶糖基化使结构和功能受损：高浓度葡萄糖可使神经细胞内蛋白质发生非酶促糖基化作用，轴突的逆行转运出现障碍，干扰神经细胞内蛋白质的合成，导致轴突变性、萎缩，从而导致神经细胞结构和功能改变。,非酶糖基化学说,32,氧化应激,慢性高血糖、血脂紊乱等通过氧自由基和过氧化脂质而损害神经微循环。动物实验显示，氧自由基和过氧化物均可通过氧化应激而引起糖尿病大鼠坐骨神经的神经外膜小动脉舒张功能障碍，导致神经传导速度下降。,神经细胞的氧化应激产生活性氧分子(ROS)对神经元DNA、神经蛋白等具有直接的损伤作用，减少神经营养因子，从而影响神经纤维的再生。,所以氧化应激产生的ROS对神经细胞具有直接的毒性作用，进而影响神经细胞功能 。,33,蛋白激酶C(PKC)信号通路,基础研究资料显示，慢性高血糖可通过多元醇途径、AGEs等激活PKC信号转导通路。,Babior等研究显示，高血糖通过依赖PKC的NADPH途径而导致ROS增高。PKC激活引起ROS的产生增加，从而促进转化生长因子b、黏附因子等合成，进而引起细胞外基质增加，血管基底膜增厚、并减少血管平滑肌凋亡。,糖尿病大鼠的实验资料显示，PKC抑制剂可减轻氧化应激，从而改善血流以及神经传导速度。,34,血管性缺血缺氧学说,高血糖、高血压导致微血管的病损，引起神经营养障碍和变性 。,神经的营养血管，特别是小动脉和毛细血管的基底膜增厚，血管内皮细胞增生，血管壁内有脂肪和多糖类沉积，使血管管腔狭窄。,高血脂导致血液粘滞度增高，血小板活性增高，神经内营养血管易发生纤维蛋白和血小板聚集而堵塞。,35,营养代谢物质异常学说,神经生长因子(NGF),在血管生成及胰岛的正常发育和功能的维持中具有一定的作用。动物实验显示，糖尿病大鼠的血浆及神经节中NGF 含量下降，补充外源性NGF 可促进轴索的修复和再生。糖尿病患者血清NGF下降。人重组神经生长因子( rhNGF) 是目前唯一进行临床研究的NGF，早期的临床试验发现NGF 对糖尿病神经病变具有一定的治疗作用。,36,营养代谢物质异常学说,血清高同型半胱氨酸,水平与糖尿病神经病变。其机理为高同型半胱氨酸血症通过氧化应激以及一氧化氮而损伤微血管内皮细胞，并影响同型半胱氨酸相关的维生素吸收而导致糖尿病神经病变。,37,营养代谢物质异常学说,脂代谢异常学说：,糖尿病患者由于脂肪分解加速而利用率减慢，致血浆中游离脂肪酸、甘油三酯等明显增加，过多的游离脂肪酸在雪旺细胞积蓄从而导致神经细胞的损害。已糖胺途径和NF -kB 信号通路激活后通过氧化应激产生ROS进而引起神经细胞的损害。,38,其 它,髓鞘及其脂质的合成和成分的异常,神经蛋白的合成和轴浆转运的障碍,神经营养因子缺乏,IGF（胰岛素样生长因子）减少,胰岛素减少,胆碱能系传递异常,高血糖抑制胆碱能系的传递,高血糖抑制乙酰胆碱脂酶和胆碱乙酰转移酶,内源性神经毒物质：二酮（diketone）,周围神经对外界压迫的异常敏感性,39,发病机理,40,糖尿病神经病变的病理改变,常见的病理改变,是节段性脱髓鞘和轴索变性,41,流行病学,危害,发病机理,危险因素,临床表现,治疗,42,DPN的危险因素,Seung-Hyun Ko et al. Diabetes Care 2008;1832-1836; AMANDA .I. et al. Diabetes Care 1997;20(7):1162-1167; 宋庆芳等. 中国老年学杂志 2009; 29: 222-224;,刘芳等. 上海医学 2008; 721-723; 姚君厘等. 上海预防医学杂志 2002; 14(12): 572-574; 汤正义等. 内科理论与实践 2007; 2(3): 164-167,UAER,BP,TG,C肽,FIns,Scr,BMI,HbA1c,FPG,PPG,身高,病程,年龄,DPN,危险因素,43,年龄,多项研究结果显示神经病变组的年龄普遍高于对照组,*vs 对照组p0.001；# vs 对照组p0.01,#,*,*,*,#,n=270,n=315,n=144,n=232,n=110,n=416,n=298,n=513,n=388,n=387,Seung-Hyun Ko et al. Diabetes Care 2008;1832-1836; AMANDA .I. et al. Diabetes Care 1997;20(7):1162-1167;,宋庆芳等. 中国老年学杂志 2009; 29: 222-224; 刘芳等. 上海医学 2008; 721-723; 姚君厘等. 上海预防医学杂志 2002; 14(12): 572-574,44,年龄,年龄越大，周围神经病变的发病率越高,姚君厘,杨永年.上海预防医学杂志 2002; 14(12):572-574,n=29,n=156,n=231,45,年龄,研究,OR,95% CI,P值,Amanda I. et al. Diabetes Care 1997*,1.05,1.031.07,0.000,汤正义,宁光等. 内科理论与实践. 2007,1.096,1.0321.162,0.005,刘芳等. 上海医学 2008,1.051,1.0181.085,0.002,逻辑回归分析显示年龄是DPN的独立危险因素,逻辑回归分析显示年龄越大，DPN的风险越高,* 每增加1岁,Seung-Hyun Ko et al. Diabetes Care 2008;1832-1836; AMANDA .I. et al. Diabetes Care 1997;20(7):1162-1167;,汤正义等. 内科理论与实践 2007; 2(3): 164-167. 刘芳等. 上海医学 2008; 721-723;,46,病 程,多项研究结果显示神经病变组的病程明显高于对照组,*vs 对照组p0.001；# vs 对照组p0.01,n=270,n=315,n=144,n=232,n=110,n=416,n=298,n=513,n=388,n=387,*,*,*,#,#,Seung-Hyun Ko et al. Diabetes Care 2008;1832-1836; AMANDA .I. et al. Diabetes Care 1997;20(7):1162-1167;,宋庆芳等. 中国老年学杂志 2009; 29: 222-224; 刘芳等. 上海医学 2008; 721-723; 姚君厘等. 上海预防医学杂志 2002; 14(12): 572-574,47,病程,n=64,n=95,n=115,n=142,随着病程的延长，周围神经病变的发生率明显增加,姚君厘,杨永年.上海预防医学杂志 2002; 14(12):572-574；汤正义等,.,内科理论与实践 2007; 2(3): 164-167.,病程25年时，所有糖尿病患者均有DPN,48,病 程,逻辑回归分析显示病程是DPN的危险因素*,研究,OR,95% CI,P值,Amanda I. et al. Diabetes Care 1997,1.03,1.011.05,0.003,汤正义,宁光等. 内科理论与实践. 2007,1.068,1.0091.125,0.006,刘芳等. 上海医学 2008,1.059,1.0081.113,0.022,Jonathan E. et al. Diabetes Research and Clinical Practice 1998,1.11,1.051.18,0.001,* 每增加1年,AMANDA .I. et al. Diabetes Care 1997;20(7):1162-1167; 汤正义等. 内科理论与实践 2007; 2(3): 164-167.,刘芳等. 上海医学 2008; 721-723;Jonathan E et al. Diabetes Research and Clinical Practice 1998; 42: 131-139,49,身 高,多项研究结果显示神经病变组的身高均高于对照组,身高较高者，神经也较长，更易发生营养不良，易损伤,n=78,n=314,n=388,n=387,n=47,n=327,*,* vs 无神经病变组，p0.001;# vs 无神经病变组 p=0.01;, vs 无神经病变组 p=0.001,#,AMANDA .I. et al. Diabetes Care 1997;20(7):1162-1167; Jonathan E et al. Diabetes Research and Clinical Practice 1998; 42: 131-139,D.V. Coppini et al. Journal of Clinical Neuroscience 2001;8(6): 520-524,50,身 高,逻辑回归分析显示身高是DPN的危险因素,研究,身高,OR,95% CI,P值,Amanda I. et al. Diabetes Care 1997,每增加2.54cm,1.17,1.101.24,0.000,汤正义,宁光等. 内科理论与实践. 2007,-,1.082,0.9821.180,0.038,Jonathan E. et al. Diabetes Research and Clinical Practice 1998,每增加5cm,1.11,1.051.18,0.001,AMANDA .I. et al. Diabetes Care 1997;20(7):1162-1167; 汤正义等. 内科理论与实践 2007; 2(3): 164-167.,Jonathan E et al. Diabetes Research and Clinical Practice 1998; 42: 131-139,51,糖化血红蛋白（ HbA1c,）,* vs 无神经病变组p0.01;# vs 无神经病变组p0.05,*,*,#,#,n=276,n=158,n=144,n=315,n=388,n=232,n=387,n=298,n=416,n=110,多项研究结果显示神经病变组的HbA1c高于对照组,AMANDA .I. et al. Diabetes Care 1997;20(7):1162-1167; 宋庆芳等. 中国老年学杂志 2009; 29: 222-224; 刘芳等. 上海医学 2008; 721-723;,姚君厘等. 上海预防医学杂志 2002; 14(12): 572-574; 汤正义等. 内科理论与实践 2007; 2(3): 164-167,52,糖化血红蛋白（ HbA1c ）,HbA1c水平越高，发生周围神经病变的风险越高,逻辑回归分析显示HbA1c是DPN的危险因素,研究,HbA1c,OR,95% CI,P值,Amanda I. et al. Diabetes Care 1997,per %,1.06,1.011.11,0.031,张进,刘芳等. 上海医学. 2008,-,1.183,1.061.319,0.003,Seung-Hyun Ko et al. Diabetes Care 2008;1832-1836; AMANDA .I. et al. Diabetes Care 1997;20(7):1162-1167; 刘芳等. 上海医学 2008; 721-723;,53,FPG & PPG,有研究显示有神经病变组的FPG、PPG水平高于对照组,P0.001,P0.001,P=0.204,P=0.008,P0.01,P 90 次/ min ,与副交感神经损伤有关;,对运动和一些药物的耐受性差;糖尿病患者自主神经功能越差,心功能及全身血管和心率反应异常越明显;,58,心血管自主神经病变(CAN),无症状性心肌缺血和无痛性心肌梗死、猝死、难治性心力衰竭；,由于CAN 患者心脏传入神经受损,在发生心肌缺血甚至心肌梗死时可无胸痛症状,其发生率可达64. 7 %;,由于患者对缺血性疼痛的感觉下降,易延误治疗,急性期病死率高,猝死、难治性心力衰竭的发生率明显升高,预后差;, CAN 患者也易发生无症状性低血糖,也可诱发和(或) 加重病情。,59,心血管自主神经病变(CAN),心脏去神经综合征:不均一的心肌去交感神经是糖尿病发生猝死的原因之一,轻度神经病变者见于心肌远端,严重者可扩展到心肌前侧壁和侧壁。一些糖尿病患者心率固定,对活动、应激和睡眠无反应;一些患者在失神经支配后对肾上腺素过于敏感而易猝死。,60,心血管自主神经病变(CAN),卧位、夜间高血压和体位性低血压:该症状可轻可重,为晚期的交感神经病变表现;,QT 间期延长:研究证实,糖尿病患者QTc(QT间期校正值) 和QTd (QT 离散度) 均明显延长,发生猝死的风险性大大增加。,61,临床表现,消化系统自主神经病变,可见于75 %的糖尿病患者,病变可发生在从食道至直肠的消化道各个部位,主要表现与周围和自主神经损伤有关,引起胃肠收缩的振幅、频率和类型发生改变;,包括: 食管返流征:腹胀、烧心; 胃轻瘫、胃麻痹、肠麻痹和麻痹性肠梗阻:恶心、呕吐、便秘; 肠激惹:腹泻、大便失禁; 腹泻、便秘交替存在; 慢性上腹痛:胆囊结石。,62,临床表现,泌尿系统自主神经病变 糖尿病膀胱病变(DC),膀胱功能紊乱可见于糖尿病早期发生;,呈隐袭性,其发生与病程有关,表现为膀胱充盈感受损害、容量增加、收缩能力减弱,残余尿增加,常可继发尿路感染;,糖尿病膀胱病变主要由多发性神经病变导致。,63,临床表现,生殖系统自主神经病变 糖尿病勃起功能障碍( ED),ED 发生率达35 %70 % ;,表现为勃起硬度减低,维持勃起状态困难。阴茎自主神经病变、海绵体静脉闭合失常对糖尿病ED 的发生起主要作用,。,64,临床表现,汗腺与周围血管病变及其它,出汗异常:半身皮肤干、凉、无汗,对侧大量出汗;,血管的舒张与收缩幅度减少,血管运动紧张性减弱;,周围皮肤动、静脉分流开放,血流量增加,静脉毛细血管床扩张,压力升高,周围皮肤水肿;,瞳孔缩小,对光反应迟钝或消失。,65,临床表现,脊髓病变,糖尿病性脊髓性共济失调：脊髓后索、后根变性。表现为步态不稳，踩棉花感，闭眼和黑暗处不敢行走。常伴膀胱张力降低、排尿障碍、阳痿等,糖尿病性肌萎缩侧索硬化症综合征：有较长的糖尿病史、上肢远端的肌萎缩，可对称分布，多见于成年人。有明显的全身“肉跳”、腱反射亢进。临床进展十分缓慢。肌电图示有肌纤维颤动、巨大电位等肌肉失神经支配表现,66,临床表现,脑部病变,低血糖引起的脑病、糖尿病性昏迷。,脑血管意外：,糖尿病性脑梗死的部位，以基底节区多见，其次为枕叶、桥脑区,腔隙性梗死多见,脑萎缩和老年性痴呆的发生早于正常人,67,筛 查,所有病人在被诊断为糖尿病时必须利用简单的临床试验来筛查远端对称性多神经病变(DPN)，并且从那时以后至少每年筛查一,次；,除非病人的临床表现不典型而需要神经电生理检查外，其他情形很少需要这种检查。,2007 ADA Recommendations,68,筛 查,对于自主神经病变的筛查应开始于诊断2型糖尿病的同时和诊断1型糖尿病的5年之后。自主神经病变同样很少需要神经电生理检查，同时该检查对自主神经病变的治疗及结果可能也没有太多的影响；,糖尿病神经病变的临床表现多种多样，它们可能是局灶的也可能是弥漫的，最常见的糖尿病神经病变是慢性远端对称性感觉运动性多神经病变和自主神经病变。,69,筛查方法,10g单丝压力觉的丧失和音叉振动觉的降低,预示着足部溃疡的发生,每年必须最少使用一项临床检查来检测神,经病变，二项临床检查可以提高诊断率,70,筛查方法,针刺痛觉,温度觉,音叉振动觉（使用128Hz音叉）,10-g单丝压力觉,踝反射,ADA推荐的5种筛查方法,71,10-g单丝压力觉,音叉振动觉,72,密歇根神经病变筛查表,73,诊 断,（一）糖尿病病史,（二）临床症状和体征,（三）电生理检查 1.肌电图及神经传导速度2.体感诱发电位、视觉和听觉诱发电位3.定量感觉检查,（四）病理检查1.腓肠神经活检2.皮肤感觉神经活检3.肌肉活组织检查,（五）X线、CT、MRI、CET等检查,74,实验室检查,CSF：,细胞数正常,糖增高,蛋白增高 57-66%患者 50mg %，多数400 mg %,球蛋白增高,山梨醇增高，肌醇降低,75,实验室检查,EMG：,常早期发生变化，远端多为神经原性改变，近端多为混合性改变(神经源性+肌源性）,神经传导速度降低，对早期诊断有价值,76,Diagnosis of Diabetic Neuropathy,77,鉴别诊断,周围神经病变鉴别诊断,急性感染性脱髓鞘性神经病（AIDP或GBS）,颅内动脉瘤或肿瘤,运动神经元病,特发性面神经炎,其他原因所致的多发性神经炎,78,鉴别诊断,中枢神经系统鉴别诊断,其它原因脑血管病,肿瘤,多系统萎缩,多发性硬化（MS）,慢病毒感染性疾病,线粒体脑肌病,79,流行病学,危害,发病机理,危险因素,临床表现,治疗,80,治 疗,治疗的目标为缓解症状及预防神经病变的进展与恶化,为了改善病人的生活质量，只要能缓解自主神经病变相关特殊症状的多种治疗方法都是被推荐使用的,对于潜在的神经损伤目前除了良好控制血糖外没有其他特效疗法可以有效治疗，对于远端对称性多神经病变和自主神经病变采用有效的对症治疗是可行的,81,预防,治 疗,控制血糖：优化血糖控制；避免血糖波动,控制相关危险因素：血脂、血压、吸烟、过度酒精摄入,ADA statement.Diabetes Care. 2005; 28(4): 956-962;,2007中国糖尿病防治指南,82,治 疗,营养神经,：维生素B1、弥可保（甲基VitB12）,神经节苷酯(施捷因,申捷)，肌醇。,神经生长因子，-脂肪酸，-亚麻酸等。,ADA statement.Diabetes Care. 2005; 28(4): 956-962;,2007中国糖尿病防治指南,83,对因治疗,抗氧化应激：抗氧化剂:硫辛酸(奥力宝，唐可停）,改善神经营养血管障碍:前列腺素E1(凯时),胰激肽释放酶(怡开),钙离子拮抗剂:西洛它唑(培达），丹参，,己酮可可碱、巴曲酶,等。,改善代谢:醛糖还原酶抑制剂(唐林),84,对症治疗,改善临床症状,85,治 疗,甲钴胺（弥可保）,的作用机制,蛋氨酸合成酶的辅酶,促进卵磷脂的合成,修复损伤的神经，缓解麻木和疼痛,弥可保针剂治疗急性期症状疗程 3周-1个月,弥可保片剂治疗神经损伤的疗程 3-6个月,86,治 疗,弥可保 修复受损伤的神经组织,弥可保能通过血脑屏障，很好地转移进入,神经细胞的细胞器，从而促进核酸、蛋白,质和磷脂的合成，修复受损伤的神经组织。,容易高浓度地转运入神经细胞细胞器,增强神经细胞内核酸和蛋白质的合成,促进髓鞘形成物质-磷脂合成,促进轴浆转运,促进轴突再生,加快突触传递的早期恢复,恢复被减少的神经传递物质-乙酰胆碱,87,前列地尔,使血管扩张，提高血流量，改善微循环灌流，抑制血小板聚集和血栓素A2合成，并有一定的促纤溶和溶栓作用 。,88,醛糖还原酶抑制剂,作用机制：,使山梨醇和果糖含量降低，阻止山梨醇和果糖的沉积,阻止肌醇减少,纠正Na+-K+-ATP酶活性，改善神经功能,用法,Epairestat（依帕司他）50mg 每日 三次 口服,tolrestat （托瑞斯他） 200mg/日 口服,89,保护血血管内皮功能,调节血管反应性舒张,增加营养血管血流量,增加Na,+,-K,+,-ATP酶活性,恢复周围神经,能量消耗通路,纠正神经肽类缺陷,促进神经纤维再生,改善神经传导速度,清除自由基,减少自由基形成,再生其他,抗氧化剂,奥力宝,氧化应激,改善局部微环境代谢紊乱,恢复病变神经功能,奥力宝,（,-,硫辛酸）基于统一机制，针对发病基础环节是糖尿病周围神经病变对因治疗新策略,1.Diabetes,，,2000,，,49,：,1006-1015,；,2.In Vivo,2000,14:327-330,；,3.Hypertension,2002,39:303-307,90,神经节苷酯（GA）,作用机制,增强Na,+,-K,+,-ATP酶活性，提高依赖于Na,+,的肌醇摄入,增强腺嘌化酶、磷酸二脂酶活力，刺激神经的芽生，促进神经再生,用法,GM1 20mg 每日一次 肌注,91,治 疗,）鼓励病人定时排尿,）按摩下腹局部帮助排尿,）胆碱能类药物如氨甲酰甲胆碱（1020mg，tid），可以加强排尿肌功能,）抗生素预防泌尿系感染,5 ）必要时导尿或行耻骨上膀胱造瘘,92,糖尿病性ED,口服药物：,血管扩张剂，补充下降的激素,心理治疗,其他,93,胃肠神经系统病变,胃轻瘫 少食多餐，可应用吗丁啉、胃复安、莫沙比利等促胃肠动力药；改善胃排空和结肠运动功能。,腹泻或便秘可以对症治疗可用易蒙停；福松、果导等，应间断小量应用,94,体位性低血压,应缓慢起立，避免突然改变体位,穿弹力袜,必要时在改善膳食中增加食盐,严重者可用氢化可的松（0.10.3mg，1次/日）,1肾上腺素能受体激动剂，管通（盐酸米多君，2.5mg， 2次/日）可治疗体位性低血压,95,钙拮抗剂,促进神经生长因子合成，减少神经细胞的凋亡、促进神经细胞的再生;,阻断电压依赖性钙通道，减少细胞内钙超,载和抑制多种激酶;,改善微循环,促进周围神经损伤的恢复。,因此CCBs不仅对神经病变的发生有预,防作用, 而且对已存在的神经病变有改善,作用。,96,PKC抑制剂,慢性高血糖可引起PKC2b活性增强，使NO合成减少，从而导致微血管舒张障碍。动物实验的资料显示，PKC2b选择性抑制剂L Y333531可增加神经外膜的血流量，有效地改善神经传导速度。前期的临床试验证实L Y333531可以有效缓解患者的异常性疼痛和刺痛。,97,高压氧,治疗能提高血氧含量和血氧张力，增加氧的有效弥散半径，改善毛细血管通透性,具有减轻神经细胞的水肿、迅速缓解组织缺氧、增加细胞内葡萄糖有氧氧化、恢复神经组织正常的能量代谢、促进受损神经恢复。,98,对症治疗,对于疼痛的症状绝大多数患者都需要药物治疗，发表的随机控制试验证实许多治疗方法都是有效的，但是还没有一种被特别批准专门用于治疗DPN疼痛症状的药物（见表）,99,对症治疗,PDN患者的疼痛症状有时较严重，影响患者的日常生活和睡眠，因此有效的止痛在PDN的治疗中具有重要的作用。常用的止痛药物有,三环类抗抑郁药和抗惊厥药,如丙咪嗪、利多卡因、卡马西平等；此外，降钙素皮下注射也具有止痛的作用。,100,Treatment of Diabetic Neuropathy,5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂,P物质抑制剂,抗惊厥剂,三环类药物,普加巴林,阿米替林,101,疼痛性神经病变,可用卡马西平（0.1g，tid）、苯妥英钠(0.1g，tid)等镇痛药治疗。,阿米替林（5075mg/日）等三环类抗抑郁药物,镇痛泵,辣椒素霜剂局部涂用疗效较好,102,对症治疗,选择性5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，即,盐酸度洛西汀,(duloxetine，商品名Cymbalta)是由美国礼来制药公司研发的一种口服抗抑郁症药物，于2004年8月3日上市，用于治疗重症抑郁症，2004年9月3日又批准该药可用于治疗糖尿病周围神经病变所致疼痛等症状。本品对重症抑郁症和糖尿病周围神经病变的确切作用机理尚未完全阐明，但其作用与提高中枢神经系统的5-HT 和去甲肾上腺素的水平有关。,103,对伴有剧烈疼痛的PDN患者可选择,麻醉性镇痛药物,如曲马多、可待因、美沙酮等，该类药物常见的副作用是药物成瘾，故仅供临时使用，不能长期应用，一般在非鸦片类药物达不到止痛作用且剧烈疼痛的PDN患者才考虑使用。,对症治疗,104,对具有明确而显著的局部疼痛症状的PDN患者可采取,局部止痛治疗,，如硝酸异山梨酯喷雾剂、三硝酸甘油酯贴膜剂可使患者的局部疼痛及烧灼感得到减轻；,辣椒素膏,可减少疼痛物质的释放；局部应用5 %的利多卡因贴片也可缓解局部的疼痛症状，它可通过阻滞钠通道而具有稳定细胞膜，进而达到镇痛的效果。,对症治疗,105,a2受体阻断剂,酚妥拉明具有扩张微动脉、小动脉及缓解微血管痉挛，从而改善微循环灌注的作用。,106,预 后,DM神经病诊断确立后，控制血糖是影响预后的重要环节，某些早期症状经正确治疗糖尿病后，一般即可恢复正常,肢体或躯干单神经病、动眼或外展神经麻痹经治疗后，大多数患者症状可在3个月左右缓解,与其它原因神经病变比较，恢复更缓慢，后遗症更多,107,Thank you for your attention,108,