统计学课件医学统计学实验设计

单击此处编辑母版标题样式,编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第1章绪论,第,*,页,END,返回章目录,C. CHENG,返回总目录,共666页,大家好,第10章实验设计 目录,第五节 常用实验设计方法,第二节 实验设计的基本要素,第三节 实验设计的基本原则,第四节 样本含量的估计,第一节 实验研究,2,第十章 实验设计,1。掌握实验设计的基本概念及意义。,2。掌握实验设计的三个基本要素及四个基本原则。,3。了解样本含量估计的意义及常用方法。,4。熟悉常用实验设计方法。,3,第一节 实验研究,一、实验设计的概念,实验研究(experimental research )是使设计的实验因素或处理因素在其它干扰因素被严格控制的条件下，观察其对实验结果或实验效应的作用及影响。,实验设计(experiment design)是指研究人员对实验因素作合理的、有效的安排，最大限度地减少实验误差，使实验研究达到高效、快速和经济的目的。,4,医学实验设计(,medical experimental design)是将实验设计的基本原理和方法应用于医学领域，主要包括基础医学、临床医学和预防医学。其目的是研究如何科学地、合理地安排实验因素，研究并排除实验中所有影响实验结果及效应的各种干扰因素的作用。,干扰因素,也称为非处理因素或背景因素，它是指处理因素以外的可以影响实验效应及实验结果的一切可能的因素。,5,非处理因素,一般多为受试对象本身的特征及外界环境因素，其来源复杂，范围广，经常不易控制或不易察觉。,实验设计的基本构成,包括三个基本要素及四个基本原则。,三个基本要素是,：受试对象，处理因素和试验效应。,四个基本原则是,：随机化的原则，对照的原则，重复的原则及均衡的原则。,6,实验设计,的,基本构成,三个基本要素,四个基本原则,受试对象,处理因素,试验效应,随机化的原则,对照的原则,重复的原则,均衡的原则,7,实验研究主要具有,三个基本特点：,第一,，研究人员能够按照实验设计的目的及要求设置处理因素。,第二,，受试对象可以通过随机化原则随机地接受某种处理因素或某种处理因素的不同水平。,第三,，由于应用了随机化原则，使各比较组之间达到了较好的均衡性，因而，最大限度地减少了非处理因素对实验效应及结果的干扰和影响。,二、实验研究的特点,8,由于实验研究具备这三个特点，就使得实验研究中各比较组之间具有较好的均衡性及可比性，大大减少了各种非处理因素或背景干扰因素对实验效应及结果的影响，可以更为有效地控制实验误差，提高了实验研究的效率及实验结果的可靠性。,9,实验研究有多种分类方法，一般常根据受试对象的特征分为三大类：,1.,动物实验(animal experiment),是指用人工饲养繁殖的动物进行实验研究。其特点是，容易控制处理因素及背景干扰因素，实验误差较小，实验成本较低，观察的实验效应较为客观。如果在实验研究中，出现因各种原因而导致动物意外死亡或缺失时，可据情予以补充，收集资料及分析资料均较为方便。,三、实验研究的分类,10,1。动物实验,几乎可用于医学研究的各个领域。由于动物与人体之间在种属等等方面存在巨大差异，因此，动物实验的研究结果不能直接推论到人体上，而是可以作为人体研究的参考依据或基础数据。,常用于医学研究的实验动物有,大白鼠、小白鼠、豚鼠、兔子、猫、狗、羊和猪等，还可以是猴及灵长目类动物。,各种动物都有其自身的特点，选择动物时，要根据研究目的先确定动物的种类，还应特别注意动物的性别、年龄、品系等特征。,11,临床试验,是指按科学的实验方法，研究疾病在临床阶段规律的试验。临床试验研究的对象主要是,病人或健康人,。,1）,选择病人可以作为实验组也可以作为对照组。一般是选择患某种确诊疾病的患者为观察病例。选择病人除考虑病人本身的特征外，还要考虑疾病的特征，如病情的发展状况，常规治疗方案的疗效情况，病人的生存状况是否存在危险等等方面。,2.临床试验（clinical trial）,12,2）选择健康人,一般是作为试验的对照组，考虑的各方面因素与病人相同或相近。,由于人的背景因素及个性特征极为复杂,，在进行临床试验研究时，除考虑上述因素外，还要考虑医德等方面的问题。在选择病人及健康人、选择处理因素时，要非常慎重。试验前应该经过科研小组成员及有关专家的认真讨论，并进行周密设计，以避免出现各种意外情况。因此，针对人体的临床试验研究与动物试验研究存在很大的区别。这是每位医学科研工作者应该十分注意的。,13,3。社区干预试验,（community intervention trial） 是指对社区中的所有人群施加某种处理因素并观察一段较长的时间。,其目的是通过干扰某些在人群中存在的危险因素或施加某种保护性措施，观察处理因素在社区人群中产生的效应或预防效果。典型的社区干预试验的实例之一是在社区人群的饮水中加入氟化物以观察是否能够降低人群的龋齿发生率的试验。由于社区干预试验中涉及人群数量多，人群结构复杂，不易控制处理因素及背景干扰因素，且难以对人群给予处理因素时进行随机化分配，其试验效果及效应的确切性往往不易准确判断或确定。,14,典型的社区干预试验,的实例之一是在社区人群的饮水中,加入氟化物,以观察是否能够降低人群的龋齿发生率的试验。由于社区干预试验中涉及人群数量多，人群结构复杂，不易控制处理因素及背景干扰因素，且难以对人群给予处理因素时进行随机化分配，其试验效果及效应的确切性往往不易准确判断或确定。,第一节 实验研究,15,第二节 实验设计的基本要素,实验设计有,三个基本要素,，即受试对象、处理因素和实验效应。三个基本要素是相互联系的。,在实验设计阶段，研究人员应根据实验研究的目的，紧紧抓住这三个基本要素，并应通盘考虑如何去合理有效地安排这三个基本要素。只有这样，实验设计才会有明确的方向。,实验设计是实验研究中最为重要和关键的第一步。必须给予高度重视。,有些研究人员未能充分认识到这第一步的重要性。经常是先进行实验研究工作，其后才考虑实验设计问题。,16,一、受试对象,受试对象（study subjects）,是指在实验研究中研究人员所要观察的客体，即处理因素作用的对象。受试对象主要包括人、动物、微生物以及人或动物的试验材料。如器官、组织、细胞、血液、尿液、粪便等。,第二节 实验设计的基本要素,17,选择受试对象是根据科研课题的研究目的而确定的。,选择受试对象应考虑下列几点：,进行基础性的医学研究,，多选择动物及其材料作为受试对象，并可由此积累资料和基础数据；,观察临床疗效,、,临床检验水平、诊断水平及社区干预试验等,，多选择人体及其材料作为受试对象。一般常以病人为实验组，健康人为对照组；也可选择几组不同类型的病人分别作为实验组和对照组。,18,（一） 受试对象的基本条件,受试对象应具备下列基本条件。,（1）敏感性：是指受试对象接受处理因素后，容易显示实验效应。,（2）特异性：是指受试对象接受处理因素后，只产生特定的实验效应。,（3）稳定性：是指受试对象产生的实验效应仅在特定范围内波动，且波动相对较小。,（4）经济性：是指受试对象容易获取且价格便宜。,（5）可行性：是指受试对象便于施加处理因素及获取标本。,（6）相似性：是指动物产生的实验效应尽可能与人体近似。,19,（一） 常用受试对象的基本特征,1。,动物,医学研究中的各个领域几乎都要用到实验动物。使用动物作为受试对象非常方便，安全性高，价格相对便宜，而且不涉及人类的医德问题。研究中动物意外缺失可以据情予以补充。饲养、管理及观察动物十分方便且容易做到。选择动物一般要考虑动物的种类、种属、品系、窝别、性别、年龄、体重、健康状况、是否容易饲养和存活，对施加的处理因素的反应特征等方面。,20,（1）小白鼠及大白鼠,啮齿类动物。主要用于进行毒理学研究。可以研究各种有害毒物的急慢性毒性作用及“三致”作用，即毒物的致突变作用，致畸变作用及致癌作用。用此类动物进行实验研究，其,特点,是价格低，易饲养，可以大量使用。但由于啮齿类动物缺乏呕吐反射，故凡是能引起呕吐反射的化合物的毒性研究，一般不能使用此类动物。,（2）兔,也属于啮齿类动物。用于化合物的毒性试验研究。尤其是,经皮肤接触的毒作用试验,。也可用于胃肠道对外来化合物的吸收动力学研究。,21,（3）猫和狗,为非啮齿类动物的典型代表。可用于毒理学试验研究，也可用于生理学研究。如进行血压、睡眠等方面的研究。但猫与狗的价格较高，不适于大数量使用。,（4）猪,其皮肤结构与人体较近似，可用于各种毒物对,皮肤,的毒性作用研究。猪的躯体较大，价格较高，不便于大量使用。,（5）其它,猴与灵长目类动物与人类较接近，但其价格昂贵，只用于某些特殊研究。一般情况下不使用此类动物。,22,2。人体,以人体作为观察对象，涉及的问题很多且较为复杂，一般应考虑下列几个方面：,（1）一般条件,性别、年龄、民族、个人嗜好、生活习惯、居住地区等。,（2）健康状况,既往病史、家族成员病史、目前健康状况，身体发育状况等。,（3）社会因素,职业、文化程度、经济条件、居住条件、家庭状况、心理状况、个性特征、病人及其家属的合作态度等。,23,（4）疾病因素,病种、病型、病期、病程、病情、诊断方法、诊断标准、试验研究的时间期限等。,（5）机体材料,标本的获取部位、获取条件、新鲜程度、保存方法、培养条件、运输及传送方式等。,（6）外界环境因素,医院规模、医疗水平、医疗设备、医护人员的水平及素质、病房的大小、病房中病人数量、病人距离医院的远近，就诊的方便程度等。,24,人体作为受试对象,，常用于临床治疗方案的疗效观察研究以及某种疫苗在人群中预防某种疾病的效果观察等。在临床治疗工作中，每一位病人都可以作为一个观察对象。但是，按照实验设计的四个基本原则，如想在特定时期内选择几组除处理因素不同以外，其它各方面条件都基本一致的病例，则是一件相当困难的事情。,25,处理因素（study factor）,是指由研究人员施加于受试对象并能产生一定试验效应的因素。医学科研中常用的处理因素主要有下列几大类：,1.物理因素 电、磁、光、声、温度、射线、微波、超声波等。,2.化学因素 药物、营养素、激素、毒物、各种有机和无机化合物等。,3.生物因素 寄生虫、真菌、细菌、病毒及其生物制品等。,26,处理因素,在实验设计阶段也要认真考虑并仔细分析。尤其是处理因素的剂量及水平数应该通过预试验或据以往经验有一定的了解和把握。,处理因素剂量过小,，受试对象不产生反应，达不到观察试验效应的目的。,如果剂量过大,，则可能导致受试对象的强烈反应乃至死亡。对动物进行毒理学研究时，处理因素的剂量变化范围较大，可以使动物不出现反应，刚出现反应，到动物出现较大反应或死亡。对于临床试验，由于针对的是人体，控制处理因素的剂量范围是非常重要的。其注意点是，应在保证人体安全的前提下，将处理因素安全剂量范围内的不同剂量水平施加于人体，观察机体的反应及试验效应。,27,在实验研究中，由于影响试验结果的因素很多，有时则十分复杂。因此，在安排施加处理因素时，应考虑下列几个方面 。,1。,抓住实验中的主要因素,任何一项实验研究都有其主要的方面或主要矛盾。,2。,确定处理因素和非处理因素,实验研究中应根据研究目的确定处理因素和非处理因素。一般情况下，两者的区别并不困难。,3。,处理因素标准化,是指在进行同一个实验研究时，施加于多个受试对象的处理因素是相同一致的。不能随意加以改变。尤其是用于病人的药物。,28,三、实验效应,实验效应（experimental effect）,是指处理因素施加于受试对象并经过一定时间，受试对象产生的各种反应及表现。这些反应可以是主观的，也可以是客观的。,实验效应可以用各种各样的具体指标来表示。观察实验效应，应尽可能选择客观指标以及容易检测及分析的指标。,第二节 实验设计的基本要素,29,（一）观察指标的分类 观察指标按其性质一般可以分为下列几类：,1.,定量指标,可以用具体的度量衡单位来表示的指标。如人体的身高用厘米表示，体重用公斤表示，脉搏用每分钟的次数来表示。计量指标可以根据具体指标的要求，精确到小数点后面若干位。,2.,分类指标,按受试对象的属性或特征先分类，再计数各类的个数。用绝对数或相对数来表示。如某检测指标的结果可以用“是”或“否”，“阴性”或“阳性”来表示。,30,3.,等级指标,按试验效应的程度分为若干等级，并计数各等级的个数。该指标介于定量及分类指标之间。如用某治疗方案治疗病人，其观察结果可以分为四个等级，即：无效，显效，好转，痊愈。这四个等级可以用一个或多个具体量度指标来确定。,31,(二）选择观察指标的要求,1.关联性 是指观察指标与研究目的有着本质而密切的联系，能够确切反映处理因素的试验效应。这些指标可以通过查阅文献或根据以往经验而获得。,2.客观性 是指能够借助各种检测手段及方法所观测记录的指标。如血压，红细胞数，心电图，尿铅含量等指标。,32,3.,精确性,精确性包括两层含义。,其一是准确度,，即指实际测量值与真值的接近程度。准确度越高，测量值越接近真值，误差则越小。尽管真值往往未知，但准确度越高，指标的可靠性越高。,其二是精密度,，指在重复观察及测量时，观察值与其平均值的接近程度。精密度越高，说明重复的测量值越接近，检测设备或手段的稳定性越好。,33,4.,稳定性,是指观察指标变异度的大小。稳定性高，则变异度小，指标的代表性强，反之亦然。稳定性一般可以用该指标的变异系数来表示。如果变异系数不超过15%20%，则该指标的稳定性较好。,5.,灵敏性,是指各种检测手段和方法能够检测出试验效应微小变化的能力。灵敏性越高，则检测出试验效应微小变化的能力越强。随着科学技术的快速发展，检测手段的灵敏性将会越来越高。,34,6.,特异性,是指检测指标的排它性,是观察指标对某种特殊试验效应及结果的反映能力。特异性越强，观察指标反映某种试验效应的能力越强。特异性对诊断严重疾病的意义非常重要。如果某检测指标特异性强，则该指标对确诊和早期发现严重疾病具有直接意义。如检测指标甲胎蛋白对确诊早期肝癌具有重要意义。,35,6.,特异性,是指检测指标的排它性,是观察指标对某种特殊试验效应及结果的反映能力。特异性越强，观察指标反映某种试验效应的能力越强。特异性对诊断严重疾病的意义非常重要。如果某检测指标特异性强，则该指标对确诊和早期发现严重疾病具有直接意义。如检测指标甲胎蛋白对确诊早期肝癌具有重要意义。,36,（三）消除心理偏性的方法,心理偏性,是指研究人员及受试对象由于各自的心理偏见而在观察或描述试验效应时产生的误差。如医护人员容易认为自己使用的治疗方案要好于其他人的治疗方案。病人则容易受医院规模大小，医疗设备的先进程度，医院医疗水平的高低，权威医护人员或普通医护人员治疗等等方面的心理影响。这些影响可以导致病人主观感觉的偏见。消除上述心理偏性的方法一般是使用盲法设计。,37,第三节 实验设计的基本原则,实验设计包括四项基本原则，即随机化的原则，对照的原则，重复的原则和均衡的原则。,一、随机化的原则,1.概念及用途,随机化（randomization）,是指总体中的每一个个体都有均等的机会被抽取或被分配到实验组及对照组中去。随机化原则的核心是机会均等。使用随机化方法可以消除在抽样及分组过程中，由于研究人员对受试对象主观意愿的选择而造成试验效应的误差。,38,2.随机化的方法 随机化的方法有多种。常用的有,抽签法,，,抓阄法,，,随机数字法,等。随机数字法一般有随机数字表和随机排列表。普通函数型电子计算器也可以显示随机数字。随机数字表中出现数字09的机会或概率是均等的。利用随机数字分组的方法很多也很灵活。,39,对照（control）,是指在实验研究中使受试对象的处理因素和非处理因素的试验效应的差异有一个科学的对比。主要目的是为了排除对照组和实验组中非处理因素对试验效应的影响或干扰作用，并使得实验组和对照组具有可比性。对照的基本要求是，除处理因素作有计划的变化外，实验组与对照组的其它条件尽量保持一致。,二、对照的原则,40,实验研究中设置对照组是非常重要的。常用的对照方法有下列几种。,（一）空白对照,空白对照是指对照组不施加任何处理因素。常用于防疫系统疫苗接种效果的观察与研究。,注意,：在动物实验研究中，可以使用空白对照，而在针对人体的临床试验研究中，一般不能使用空白对照。对照组可以使用常规疗法以保证病人的生命安全，而对危重病人则更要注意不能使用空白对照。,41,（二）标准对照,标准对照是指以公认,或习惯的标准方法、标准值或正常值作为对照。这些对照值或标准值一般是多个地区多年累积的经验结果，具有参考价值和意义。,实验研究中一般不用标准值作对照，主要是某项实验研究中的实验条件难以与标准值的实验条件相一致，不具备良好的可比性。临床试验研究中可以用常规疗法或经验疗法作为标准对照组。,42,（三）,实验对照,实验对照是指对照组虽未施加处理因素，但却施加了某种与处理因素有关的实验因素。这是一种比较特殊的非处理因素。,例如，研究赖氨酸对促进儿童的生长发育作用，实验组儿童的课间餐为加赖氨酸的面包，对照组为不加赖氨酸的面包，两组儿童面包的数量是一致的。,43,（四）,自身对照,自身对照是指对照和实验在同一个受试对象身上进行，只是在进行对照组和实验组的观察时，在时间上有前后顺序的不同。,（五）,相互对照,相互对照是指不专门设置对照组，而以各实验组之间互为对照，比较各处理因素试验效应的相对大小及作用。,44,（六）,安慰剂对照,安慰剂（placebo）是指一种无药理作用的假药，其与治疗药物在外观、剂型等方面不能被受试对象所识别。安慰剂对照则是指将安慰剂施加于对照组的受试对象。安慰剂对照是一种特殊的空白对照，其目的主要是排除病人或受试对象的心理偏见。,人作为受试对象具有复杂的心理过程，极易受到各种外界因素的影响和干扰。,45,（七）历史对照,历史对照是指以过去或以往的研究结果作为对照。主要用于对难治或无法治愈的疾病的研究，如晚期恶性肿瘤，狂犬病等疾病。,由于这些疾病难以治愈或无法治愈，这种累积下来的治疗结果就成为历史对照。例如，狂犬病一但发病，其治愈率几乎为零，这是一个历史的治疗结果。历史对照一般不宜使用，应用时应特别注意资料的各种背景条件因素及其可比性。,46,三、重复的原则,重复（replication）,是指实验组和对照组的受试对象应具有一定的数量。重复表现为二个含义：其一是样本含量的大小；其二是同一试验重复次数的多少，两者的本质是相同的。按照抽样误差变化的规律，在抽样中，随着样本含量的增大或重复次数的增加，抽样误差将逐渐减小。,47,如果研究总体中的所有个体，,其优点是研究的指标准确可靠，没有抽样误差，具有较高或很高的参考价值；缺点是耗费大量的人力、物力、财力和时间，一般情况下是不采用的。,研究样本的优点,是节省人力、物力、财力和时间；缺点是观察指标存在抽样误差，降低了指标的准确性和可靠性。如果未认真进行实验设计和考虑抽样方法，则样本指标常可导致错误的结论。这也是在抽样研究中要十分注意的问题。,48,四、均衡的原则,均衡的原则也称为齐同原则,，是指对照组除处理因素与实验组不同外，其它各种条件及因素应基本一致。这些条件及因素即指非处理因素或称为背景因素。对照组与实验组应具有较好的均衡性，这样才能保证各组之间具有较好的可比性，才能充分显示出实验组处理因素的效应和作用，排除其它各种因素的干扰和影响。,49,第四节 样本含量的估计,一、确定样本含量的意义,正确确定样本含量是实验设计中的一个重要部分，在估计样本含量时，应当注意克服两种倾向：,1。,某些研究工作者片面追求增大样本例数，认为样本例数越大越好，甚至提出“大量观察”是确定样本含量的一个重要原则，其结果导致人力、物力和时间上的浪费。,50,2.,确定总体标准差,由于总体标准差往往未知或不易获得，一般可用预试验的样本标准差,S,来估计或代替。,3. 确定第一类错误的概率,也称为检验水准或显著性水平，越小，所需样本例数越多。习惯上，检验水准一般取 0.05，并可根据专业要求决定取单侧或双侧 。,51,4. 检验效能（1-,）,检验效能也称为把握度，是指在特定水准下，若总体间确实存在差异，则该次试验能发现此差异的概率。其中的,为第二类错误。（1,）越大，即把握度越高，所需样本例数越多。通常取,0.1或,0.2，相应的检验效能为0.9或0.8。一般检验效能不宜低于0.75，否则第二类错误增大，“存伪”的概率增加。,52,样本含量估计的方法较多，有些公式较为复杂，计算繁琐。最常用的几种方法有：,1。,样本均数与总体均数的比较,2。,两样本均数的比较,3。,两样本率的比较,具体计算方法公式：略。,三、常用样本含量估计方法,53,完全随机设计（completely random design）,也称为单因素设计，该设计只能分析一个处理因素的作用。处理因素可有2个或2个以上水平，每个水平代表一个分组。可用抽签法、抓阄法或随机数字法等将受试对象随机分配到各实验组及对照组中。该设计的特点是，简单方便，应用广泛，容易进行统计分析；但只能分析一个因素的作用，效率相对较低。如果只有两个分组时，可用t检验或单因素方差分析处理资料。如果组数大于等于3时，可用单因素方差分析处理资料。,一、完全随机设计,第五节 常用实验设计方法,54,该设计如果用于临床试验，也可称为临床试验设计中的,随机对照试验,（randomized control trial）；如果其中采用了盲法设计，则又称为,随机盲法对照试验,（randomized blind control trial）。,注意,，在受试对象分组前，应使其非处理因素尽量达到均衡，然后再采用随机方法对受试对象进行分组，这样才能使得各组的可比性高，均衡性强。,55,例10.4,按单因素设计要求，将15只动物等量分为A、B、C三组。,设计及分组步骤如下。,（1）选取15只品系相同，性别相同，年龄相同或相近，体重相近的动物15只。,（2）将15只动物任意编号为115号。,56,表10-4 单因素设计动物分组方法,（3）查附表17，“随机排列表”，预先规定：从该表第12行顺序查抄115范围内的随机数字15个，小于1及大于15的数字舍去。数字15归入A组，610归入B组，1115归入C组。,（4）15只动物分组方法及结果，见表10-4。,57,配对设计（paired design）,是将受试对象按一定条件配成对子，分别给予每对中的两个受试对象以不同的处理。配对的条件是影响实验效应的主要非处理因素。在这些非处理因素中，动物主要有：种属，性别，年龄，体重，窝别等因素；人群主要有：种族，性别，年龄，体重，文化教育背景，生活背景，居住条件，劳动条件等。其中病人还应考虑疾病类型，病情严重程度，诊断标准等方面。配对设计的目的是降低、减弱或消除两个比较组的非处理因素的作用。,二、配对设计,58,该设计的特点是,：可以节约样本含量，增强组间均衡性，提高试验效率，减轻人力、物力和财力负担。在临床试验中，配对设计应用广泛。医学科研中常见的配对设计有下列几种类型：,（1）配对设计,将两个条件相近的受试对象按1:1配成对子，然后对每对中的个体随机分组，再施加处理因素观察效应。,59,（2）自身对照设计,临床上常见情况是，把病人治疗前与治疗后的检测指标值作为一对数据。若干个病人的检测值作为若干对数据。这种设计为配对设计中的一种。,（3）同一标本用两种方法检测,采集的同一份标本或样品如果用两种方法进行检测，则得到一对数据。检测一批样品则得到若干对数据。此种设计也属于配对设计。,60,交叉设计（cross-over design）是一种特殊的自身对照设计。它克服了由于施加于受试对象的处理因素在时间上的不同而导致的试验效应的偏差。,（一）交叉设计的特点,1.节约样本含量，试验效率高。,2.可以均衡因施加处理因素的时间顺序不同对试验效应的影响。,3.每个受试对象均可接受A和B两种处理因素。,4.需用交叉设计的方差分析方法处理数据，其计算稍嫌繁琐。,三、交叉设计,61,例10.5 试将10对受试者随机分入甲、乙两处理组。,先将受试者编号，如第一对第1受试者编为1.1，第2受试者编为1.2，余仿此。随机指定附表17随机排列表第2行，舍去1019之间的数字，并规定单数取甲乙顺序，双数取乙甲顺序。,表10-5 按配对设计的要求将10对病人进行分组,62,5.要求两种处理因素不能相互影响。观察时间不能过长，处理效应不能持续过久。,6.临床试验设计中，不适合于急性病的疗效观察。由于急性病的病程较短，在试验的第一阶段该病可能已经治愈，则在第二阶段不可能再显示出疗效。,7.该设计应采用双盲法设计较好，以避免试验执行者和病人的心理偏见。,63,（二）设计方法,1.先将条件相近的受试对象按1:1配成若干对子；,2.用随机方法将每对中的两个个体分为两组；,3.决定两个组中的哪个组的受试对象先用A处理因素，后用B处理因素；另一组的受试对象则与此相反。例如，第一组先给A，第二组先给B；经一定时间后，第一组再给B，第二组再给A。,4.在试验的不同时期即前后两个阶段，A与B两种处理因素既同时使用又交叉使用。两组中A结果与B结果之差即为试验效应。,64,例10.6,已配成对子的10对病人（共计20例），请将他们按交叉设计要求进行A、B两种处理方式的随机分配。,分组方法及步骤如下。,（1）将10对病人任意编为110号，再将每对病人依次编号为1.1、1.2，2.1、2.2，等。,（2）查附表17随机排列表。任意指定随机排列表一行，比如从该表第9行，舍去1020，将随机数字列于表10-6中。若遇随机数字的单数，则对子中的第1个病人先A后B，对子中的第2个病人先B后A。若遇双数，则对子中的第1个病人先B后A，第2个病人先A后B。余类推。,65,表10-6 按交叉设计要求对10对病人进行分组,注意,：所谓“先A后B”是指试验开始的第一阶段，先对相应病人使用A处理因素；在试验的第二阶段对该病人使用B处理因素。“先B后A”的意义与此相反。,66,随机区组设计（randomized block design）,也称为配伍组设计或双因素设计。,它是1:1配对设计的扩大。该设计是将受试对象按配对条件先划分成若干个区组或配伍组，再将每一区组中的各受试对象随机分配到各个处理组中去。,四、随机区组设计,67,进一步提高了各区组及处理组的均衡性及可比性；可控制一般设计中的混杂性偏倚；,节约样本含量，增强试验效率；,可同时分析两个处理因素的作用，且两因素应相互独立，无交互作用；,每一区组中受试对象的个数即为处理组数，每一处理组中受试对象的个数即为区组数；,可用双因素方差分析方法处理数据，计算较为繁琐；应特别注意该设计中受试对象的区组分组方法和处理组分组方法，否则将影响到该设计的均衡性及试验效率。,该设计的特点是：,68,例10.7,研究人员在进行科研时，要观察2个因素的作用。欲用20只动物分为五个区组和四个处理组。试进行设计及分组。,设计及分组方法和步骤如下：,（1）该设计可采用随机区组设计方案。分析的两个因素的作用可分别列为区组因素和处理组因素。两因素服从正态分布、方差齐性且相互独立。,（2）取同一品系的动物20只。其中每一区组取同一窝出生的动物4只。五个区组即为五个不同窝别的动物。,69,（3）将每一区组的4只动物分别顺序编号为14号，58号，912号，1316号，1720号，接受A、B、C、D四种处理方式。,（4）查附表17 随机排列表，任意指定5行，如第9至第13行。每行只随机取数14，其余数舍去。依次将随机数字记录于各配伍组的编号下，其随机数字即为该动物应分入的处理组，见表10-7。,70,表10-7 按随机区组设计要求对20只动物进行分组,表10-8 20只动物的分组结果,71,拉丁方（Latin square ）,是指用r个拉丁字母排成r行r列的方阵，使每行每列中的每个字母都只出现一次，此方阵叫r阶拉丁方或rr拉丁方。拉丁方设计（Latin square design）是利用拉丁方来安排并观察分析三个处理因素试验效应的设计方法。,拉丁方设计的,基本要求,是：必须是三个因素的试验，而且三个因素的水平数相等；三个因素相互独立，无交互作用；三个因素试验效应的测量指标服从正态分布且方差齐性。,五,*,、拉丁方设计,72,拉丁方设计的,基本特点是,：拉丁方设计分别用行间、列间和字母间表示三个因素及其不同水平；拉丁方方阵可以进行随机化，目的是打乱原字母排列的有序性。具体方法是，将整行的字母上下移动或将整列的字母左右移动。经多次移动即可以打乱字母的顺序性并达到字母排列的随机化；无论如何随机化，方阵中每行每列每个字母仍只出现一次；拉丁方设计均衡性强，试验效率高，节省样本含量，可用拉丁方设计的方差分析处理数据，但计算较为繁琐。,73,例10.8,将44拉丁方的有序字母随机化。见表10-9。,表10-9中，第（1）栏的拉丁方字母有顺序，尚未随机化。第（2）栏：将第（1）栏的第1行与第3行交换位置。第（3）栏：将第（2）栏的第1列与第3列交换位置。还可以继续随机化，直到满意为止。,表10-9 拉丁方方阵的随机化,74,六,*,、析因设计,(一),概念及特点,析因设计（factorial design）,也称为析因实验（factorial experiment），是一种多因素的交叉分组设计。它不仅可检验每个因素各水平间的差异，而且可检验各因素间的交互作用。,交互作用,是指两个或多个因素的作用相互影响，各因素间互不独立，一个因素的水平有改变时，另一个或几个因素的效应也相应有所改变。交互作用的结果是使总的试验效应增强或降低。,75,最简单的析因设计为22（或2,2,）析因设计。,其意义为：,试验中共有2个因素，每个因素各有两个水平。再如，222（或2,3,）析因设计，表示试验中有三个因素，每个因素各有两个水平。,数字表达式,中的指数表示因素个数，底数表示每个因素的水平数。,析因设计的特点是,：可分析多个因素多个水平的试验效应，可以分析各因素的独立作用及其各级交互作用；节省样本含量，试验效率高；设计时较为复杂，计算较为繁琐。可用析因设计的方差分析处理数据。当因素个数较多时，计算量大，计算工作相当繁琐，对计算结果的解释也会变得十分错综复杂。,76,22析因实验作用模式,表1010 22析因设计作用模式,77,（三）交互作用的类型,设实验研究中有A、B、C、D四种因素，其交互作用的类型如下。,（1）,独立作用,： A、B、C、D，是四个因素各自的单独作用。,（2）,一级交互作用,： AB，AC，AD，BC，BD，CD，是任意两个因素的共同作用。,（3）,二级交互作用,： ABC，ABD，ACD，BCD，是任意三个因素的共同作用。,（4）,三级交互作用,： ABCD，是四个因素的共同作用。,上述独立作用与交互作用总共需进行15次试验，目的在于得出各因素的最佳水平及其组合。随着试验因素的增加，交互作用及试验次数会急剧增加。当试验次数很多时，则宜采用正交试验设计。,78,七,*,、正交试验设计,(一),概念及特点,正交试验设计（orthogonal experimental design）是一种高效的多因素试验的设计方法。它利用一套规格化的正交表，合理地安排实验，通过对实验结果进行分析，获得有用的信息。,正交设计的特点,是：,可分析三个及三个以上因素的作用及其交互作用。用最少的试验次数获得更多的信息。,可用方差分析处理正交设计的测量数据，但计算十分繁琐。,79,（二）设计方法及步骤,正交实验设计的步骤如下。,（1）根据研究目的选择因素及其水平数；,（2）选择正交表 正交表是已经制好的统计用表，专供正交实验设计使用。表格的类型表示符号为,L,n,(,t,k,)。其中,n,表示一套试验所需受试对象的个数，,t,表示每个因素的水平数，,k,表示可分析的因素数。例如，,L,8,（2,7,）的意义为：一套试验需8个受试对象，每个因素有2个水平，最多可分析7个因素的作用及其交互作用。选择哪一种正交表取决于某项研究的因素数，各因素水平数及各因素间交互作用的项数。,80,（三）正交表应用实例分析,例10.9 根据研究目的选择一个,L,4,（2,3,）正交表，并对该正交表及其特点作出分析。,表1011 L,4,（2,3,）正交表,81,1.,分析,该正交表,L,4,（2,3,）的意义为：每套试验选择4个受试对象，此处指表中试验号。最多可安排3个试验因素，用列号表示。每因素有2个水平，水平1和水平2由表中数字1和数字2表示。在1号试验中，第1，2，3列安排的3个因素均取水平1；第2号试验中，第1，2，3列的因素则分别取1，2，2水平；余类推。,82,2,该正交表的特点,(1)每列中出现水平1和水平2的次数相等。,(2)对于任意两列的同一横行，由两个数字构成数据对。本例的数据对有：（1，1），（1，2），（2，1），（2，2）。在整个正交表中，上述四个不同数据对出现的次数相等。例如，在第1，2列同一横行中，数据对（1，1），（1，2）各出现一次；在第1，3列的同一横行中，这两个数据对又各出现一次；在第2，3列中，这两个数据对又再出现一次。这两个不同的数据对总共各出现3次。出现次数相等。其余二个数据对出现次数也相等。,83,八、盲法设计,盲法设计（design of blind method）,是指使研究人员或病人不知道具体的研究设计方案，从而避免双方由于心理偏见造成的试验效应的偏差。,盲法设计：,一般分为单盲法及双盲法。单盲法是指受试对象不知道自己被施加何种处理因素，不知道该处理因素的预期结果或效应，而研究人员知道具体的设计方案。该法主要用于消除受试对象的心理偏见。,84,双盲法,是指实验执行者及受试对象均不知道具体的设计方案及处理因素的预期结果或效应。只有该实验设计的总负责人知道具体的设计方案。双盲法可以避免和消除医护人员和病人双方的心理偏见。盲法设计在临床试验中应用广泛，尤其是针对病人的单盲法，应用更为广泛。,85,THANK YOU FOR LISTENING,THE END,86,