捷诺维病例分享

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,1,病例分享,2,病例一,男性，,56,岁，某公司高级职员。,体检发现血糖升高（,FBG,：,8.8mmol/L,），无明显的“三多一少”症状。父亲患,2,型糖尿病。,既往史：体健，无心血管疾病,就诊时情况：,复查,FBG,：,8.6mmol/L,，,PBG 14.3 mmol/L,，,HbA1c 8.2%,体格检查：,BP 120/80 mmHg,，体重,69 kg,，身高,171 cm,BMI 23.6 kg/m,2,TG 2.0 mmol/L,；肝脏,Bus,：脂肪肝，,ALT 68 U/L, AST 56U/L,，, GT 128U/L,，胆红素基本正常,乙肝,6,项（,-,）,血常规、尿常规、肝肾功能检查正常,眼底检查、心电图和双下肢动脉彩超未见异常,诊断：,2,型糖尿病（无明显合并症）；高甘油三酯血症；脂肪肝,治疗：,调整饮食,适当的锻炼,二甲双胍（格华止）,0.5 BID,一周后就诊，主诉：腹泻，时有腹痛，拒绝继续服用二甲双胍,调整治疗处方：停用二甲双胍，改用西格列汀,100mg qd,12,周后复诊检查,空腹血糖,5.8 mmol/L,2,小时餐后血糖,7.6 mmol/L,HbA1c,：,6.4%,体重,69.1 kg,TG 1.62mmol/L, ALT 26 U/L, AST 38U/L,二甲双胍之后的二线药物选择,针对,2,型糖尿病病理生理,保护,/,改善,细胞功能，持久控制血糖,不良反应无增加,心血管的安全性,/,潜在保护,DPP-4,抑,制剂在,2,型糖尿病患者,血糖综合管理中的优势,疗效与现有药物相似,低血糖发生风险低,不引起体重增加,可能改善疾病进展,服用方便，依从性好,2013AACE,药物推荐：,肠促胰素为仅次于二甲双胍推荐的一线药物,按推荐顺序：,GLP-1,、,DPP-4,抑制剂仅位于二甲双胍之后。,其中二甲双胍、,GLP-1,受体激动剂、,DPP-4,抑制剂、,-,糖苷酶抑制剂为,绿色,标识。,SGLT-2,、,TZD,、,SU/GLN,为,黄色,。,GLP-1,受体激动剂,、,DPP-4,抑制剂也可作为双药及三药联合的选择，且为,绿色,标识。,Garber AJ,，,et al.,Endocr Pract. 2013 Mar-Apr;19(2):327-36.,2013 IDF老年2型糖尿病防治全球指南降糖治疗流程,生活方式干预,此后，在每一步骤，如果未达到个体化的,HbA1c,目标,考虑一线治疗,考虑二线治疗：在一线药物基础上增加为两药治疗,考虑三线治疗：三种口服药物治疗、胰岛素或,GLP-1RA,后续治疗选择,二甲双胍,磺脲,或,DPP-4,抑制剂,二甲双胍,（若未作为一线用药）,磺脲,或,DPP-4,抑制剂,DPP-4,抑制剂,或,磺脲,基础胰岛素,或,预混胰岛素,或,GLP-1RA,GLP-1RA,基础,+,餐时,胰岛素,替换口服药物,或,基础胰岛素,或,预混胰岛素,常规治疗路径,备选治疗路径,其它治疗选择,（按字母排序）,阿卡波糖,或,格列奈类,或,胰岛素,或,SGLT2,抑制剂,或,噻唑烷二酮,阿卡波糖,或,格列奈类,或,GLP-1RA,或,胰岛素,或,SGLT2,抑制剂,或,噻唑烷二酮,阿卡波糖,或,格列奈类,或,SGLT2,抑制剂,或,噻唑烷二酮,需考虑的患者因素：,身体功能,虚弱,痴呆,临终,药物选择考虑因素：,肾功能,磺脲的低血糖风险,药物副作用,药物所致体重降低的潜在危害,费用,可获得性,当地处方法规,停用无效药物,2013 IDF Global Guideline for Managing Older People with Type 2 Diabetes.,http:/www.idf.org/guidelines/managing-older-people-type-2-diabetes,中国2型糖尿病防治指南2013年版（讨论稿）,一线药物治疗,二线药物治疗,三线药物治疗,四线药物治疗,二甲双胍,-,糖苷酶抑制剂,/,胰岛素促泌剂,-,糖苷酶抑制剂,/,胰岛素促泌剂,/,噻唑烷二酮类,/DPP-4,抑制剂,基础胰岛素,/,每日,1-2,次预混胰岛素,-,糖苷酶抑制剂,/,胰岛素促泌剂,/,噻唑烷二酮类,/DPP-4,抑制剂,/GLP-1,受体激动剂,基础胰岛素,+,餐时胰岛素,/,每日,3,次预混胰岛素类似物,基础胰岛素,/,每日,1-2,次预混胰岛素,生活方式干预,主要治疗路径,备选治疗路径,如血糖控制不达标（,A1C,7.0%,）则进入下一步治疗,新版指南对,DPP-4,抑制剂的推荐由“,二线备选治疗路径,”变化为“,二线主要治疗路径”,Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116.,扣除安慰剂效应后的改变,(,与安慰剂相比，,P0.001),(n=339),FPG,-1.7,mmol/L,2-h PPG,扣除安慰剂效应后的改变,(,与安慰剂相比，,P0.001),(n=297),-3.1,mmol/L,西格列汀单药亚洲临床研究,HbA1c,FPG,PPG,相对安慰剂组降低,R*,西格列汀,100 mg qd (n=352),安慰剂,(n=178),治疗,18,周,中国、印度和韩国的,T2DM,患者,未使用,AHA HbA,1c,7.5%,且,11%,使用,AHA HbA,1c,7%,且,10%,DPP-4,抑制剂更显著降低亚洲人的,HbA,1c,13,-0.26,%,(95% -0.36, -0.17),P,0.001,研究设计：一项系统性回顾和荟萃分析，旨在比较,DPP-4,抑制剂对亚洲,2,型糖尿病患者和非亚洲患者的降糖疗效。研究者于,MEDLINE,、,EMBASE,、,LILACS,、,CENTRAL,、,ClinicalTrials.gov,以及会议资料中检索为期,12,周的随机、对照研究，这些研究比较了,DPP-4,抑制剂和安慰剂作为单药或联合治疗对于,HbA,1c,的疗效，并最终纳入,55,项研究进行分析，其中,22,项研究使用了西格列汀。研究的首要终点为,HbA,1c,的降幅。,Kim YG, et al. Diabetologia. 2013. DOI 10.1007/s00125-012-2827-3,55,项研究中,22,项研究使用了,西格列汀,14,西格列汀 vs 二甲双胍头对头研究,西格列汀非劣效于二甲双胍,组间差异,= 0.14 (0.06, 0.21),a,HbA,1c,较基线的平均变化，,%,预定义的非劣效性范围=0.40%,Aschner P et al.,Diabetes Obes Metab,. 2010;12(3):252261.,0.43,0.57,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,西格列汀,(n=455),二甲双胍,(n=439),基线时平均,HbA,1c,，,% = 7.2,7.2,24,周、多国、双盲、随机、活性对照、平行组,HbA1c6.5%,且,9.0%,15,西格列汀 vs 二甲双胍头对头研究,胃肠道不良反应,患者比例,P,0.5%,、无体重增加和无低血糖发生,吡,N=588,N=584,荟萃分析：西格列汀改善,细胞功能指标,Am J Med Sci, 2009;337(5):321328,Homeostasis model assessment of cell,(HOMA-B) sitagliptin versus placebo,Proinsulin/insulin ratio (PI/IR),sitagliptin versus placebo,24,周联合格列吡酮治疗,24,周二甲双胍联合治疗研究,24,周单药安慰剂对照研究,18,周单药安慰剂对照研究,18,周单药安慰剂对照研究,24,周单药安慰剂对照研究,24,周二甲双胍联合治疗研究,24,周联合格列吡酮治疗,24,周格列美脲联合对照治疗,24,周格列美脲联合对照治疗,二甲双胍起始联合治疗研究,二甲双胍起始联合治疗研究,30,周联合二甲双胍治疗研究,30,周联合二甲双胍治疗研究,18,周联合二甲双胍对比罗格列酮,18,周联合二甲双胍对比罗格列酮,12,周日本单药安慰剂对照研究,24,周单药不同剂量研究,21,周单药不同剂量研究,DPP-4,抑制剂中国注册临床试验汇总,药物,治疗,时间,患者,人数,HbA1c,基线,HbA1c,改变,国内适应症（,CFDA,批准）,西格列汀,西格列汀,1,18,周,530,8.7%,-1.0%,单药或与二甲双胍联用,西格列汀联合二甲双胍,2,24,周,395,8.5%,-0.9%,沙格列汀,沙格列汀,3,24,周,568,8.1%,-0.5%,单药或与二甲双胍联用,沙格列汀联合二甲双胍,4,24,周,570,7.9%,-0.4%,维格列汀,维格列汀联合二甲双胍,5,24,周,438,8.1%,-0.5%,与二甲双胍联用,阿格列汀,阿格列汀,7,16,周,506,-0.57%,单药或与二甲双胍联用,阿格列汀联合二甲双胍,8,16,周,506,-0.69%,利格,列汀,利格列汀联合二甲双胍和磺脲类,6,24,周,192,8.14%,-0.68%,与二甲双胍,+SU,类联用,1. Mohan V, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83(1):106-116.;,2. Yang W, et al. J Diabetes. 2012;4(3):227-237.,3. Pan CY, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2012;28(3):268-275.,4. Yang W, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2011;94(2):217-224.,5. Pan C, et al; Institution Investigators. Diabetes Obes Metab. 2012;14(8):737-744.,6. Zeng Z, et al. Curr Med Res Opin. 2013 Jun 4. Epub ahead of print,7. http:/www.clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT01289119?term=alogliptin+China&rank=1§=X30125,8. http:/ www.clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT01289119?term=alogliptin+China&rank=1§=X30125#evnt,心血管安全性汇总分析：西格列汀组与,非暴露组,MACE,a,b,及心血管相关死亡,b,无差异,西格列汀组,(n=7,726),非暴露组,(n=6,885),累积暴露，患者,-,年,6,157,5,114,MACE,，,n,40,38,每,100,患者,-,年的发生率,0.65,0.74,RR (95% CI),0.83 (0.53, 1.30),a,MACE,包括缺血性事件和心血管死亡,b,排除,没有,事件的,4,项研究后，对,14,611,名患者中,13,462,名患者的数据进行了分析,CI=,置信区间；,MACE=,主要心血管不良事件；,RR=,校正后发生率的比值,1.,Engel S et al.,Cardiovascular Diabetology.,2013;12:3.,总计,78,名患者发生至少一次,MACE,相关事件,西格列汀组,(n=7,726),非暴露组,(n=6,885),累积暴露，患者,-,年,6,157,5,114,CV,死亡，,n,12,10,每,100,患者,-,年的发生率,0.25,0.25,RR (95% CI),0.95 (0.40, 2.30),总计,22,名患者发生一次心血管相关死亡,汇总分析：,西格列汀心血管事件发生率低于磺脲类药物,西格列汀,(n = 1226),磺脲类药物,(n = 1225),累计暴露，患者年,1269,1274,MACE,，,n,0,11,发生率 每,100,患者年,0,0.9,回顾性心血管事件的汇总分析数据来自,3,个西格列汀与磺脲（格列吡嗪,/,格列美脲）比较的随机双盲临床试验,发生率差异,(95% CI) = -0.9 (-1.6, -0.5) RR= 0.00 (0.00, 0.31),西格列汀,(n = 1226),磺脲类药物,(n = 1225),累计暴露，患者年,1269,1277,心血管死亡，,n,0,5,发生率 每,100,患者年,0,0.4,发生率差异,(95% CI) = -0.4 (-0.9, -0.1 ) RR= 0.00 (0.00, 0.81),CI=,置信区间,; RR=,校正后发生率的比值,1.,Engel S et,al.,Cardiovascular Diabetology.,2013;12:3.,TECOS,研究设计,已确诊心血管疾病的,50,岁的,2,型糖尿病患者,N=14000,西格列汀,R,双盲治疗阶段,A1C 6.5%8.0%,，并接受降糖药物稳定剂量治疗（二甲双胍、磺脲或吡格列酮），包括胰岛素,安慰剂,R=,随机分组,;,www.clinicaltrial.gov NCT00790205; http:/www.dtu.ox.ac.uk/tecos/index.php,Bethel MA, Green J, Califf RM, Holman RR,Diabetes (2009);,58,: Suppl 1: Page A639,研究设计：,一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究。由杜克大学临床研究中心及牛津大学糖尿病研究中心合作进行的一项全球性研究。,主要终点：,包括心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中或需住院的不稳定型心绞痛的复合终点,预计研究结束时间：,2014,年,12,月,病例,2,患者男，,49,岁，职业经理，,2,型,DM,，病程,6,月,体重,80kg,，,BMI 27.9 kg/m,2,3,个月前因急性代谢紊乱住院，,HbA1C 11.3%,。出院后应用诺和锐,30 Tid,，近,2,月改为诺和锐,30 Bid,（,22U,早,16U,晚），并联合应用二甲双胍,0.5 Tid,。,目前血糖控制：,HbA1C 7.3%,，,FBG 6.88.1mmol/L,，三餐后,2hBG,在,10.0-13mmol/L,饮食运动控制尚可,病例,2,存在问题,血糖控制尚不理想,体重增加明显（,3kg/3,月）,晚餐多在社交场合，餐前注射胰岛素极为不便,个人愿望,：不想注射胰岛素，只想吃药。,钱不是问题！,0 h,0.5 h,1 h,2 h,BG (mmol/L),7.3,13.6,14.5,14.9,C,肽,(ng/dl),1.1,2.8,3.4,3.7,100g,馒头餐,-,C,肽释放试验,26,有没有这样一种药物？,有效降低血糖,减轻或不增加体重,低血糖发生风险低,良好的安全性,二甲双胍,+,？,27,ACCE/ACE推荐,：糖尿病患者血糖控制方案,综合辅助检查，进一步分析病情，落实诊断,西格列汀与二甲双胍联合治疗的合理性,两药联合比单药治疗可以更好地控制血糖,两药联合作用协同，机制互补,二甲双胍减少肝糖输出，改善胰岛素抵抗,西格列汀通过增加,GLP-1,水平抑制胰高糖素进而减少肝糖输出,西格列汀促进葡萄糖依赖性的胰岛素分泌,两药联合不增加体重,两药联合低血糖发生风险低,Adapted from Williams-Herman et al, Poster presentation IDF 19,th,World Diabetes Congress, South Africa, 2006; Nauck MA, et al,Diabetes Obes Metab,2007;9:194205.,29,符合方案人群第,52,周时较基线的改变,两治疗组均为,0.67%,达到非劣效于磺脲类的主要假设,磺脲类,a,+,二甲双胍,(n=411),西格列汀,b,+,二甲双胍,(n=382),HbA,1c, %,SE,周,6.2,6.4,6.6,6.8,7.0,7.2,7.4,7.6,7.8,0,6,12,18,24,30,38,46,52,8.0,8.2,a,格列吡嗪缓释片,20 mg/,天,;,b,西格列汀,100 mg/,天联合二甲双胍,(1500 mg/,天,). LSM=,最小二乘均值,.,SE=,标准误,.,改编自,Nauck MA,.,Diabetes Obes Metab.,2007;9:194,205,捷诺达与格列吡嗪联合二甲双胍疗效相当,治疗,2,年，捷诺达可以降低体重、减少低血糖发生,（相比格列吡嗪联合二甲双胍）,体重变化,（,kg,）,2,年内低血糖发生的累计次数,*(95% CI) LS Means Change in Body Weight (kg) in Between Treatment Groups,Sitagliptin 100 mg/d(n = 253),Glipizide(n = 261),LS Mean Change From Baseline (kg),0,12,24,38,52,78,104,2,1,0,1,2,Week,=2.3 (3.0, 1.6)*,CSR,31,30,周,稳定剂量二甲双胍,单盲导入,双盲治疗,Week 2,Day 1,18,岁以上,2,型糖尿病患者， 使用二甲双胍使用稳定剂量,(1500 mg/,天,),超过,12,周，,HbA,1c,6.5%,9.0%,格列美脲,qd=once daily; R=randomization; T2DM=type 2 diabetes mellitus.,1.,Arechavaleta R et al.,Diabetes Obes Metab,. 2011;13(2):160168.,西格列汀,100 mg qd,Week 4,随机,化,筛选期,(,格列美脲起始治疗剂量,1 mg/,天 ，,18,周调整至最大剂量,6 mg/,天,),二甲双胍控制不佳患者,加用西格列汀,Vs,加用格列美脲（,30,周）,32,LS=least squares; SE=standard error.,a,Mean dose of glimepiride (following the 18-week titration period) was 2.1 mg per day.,1.,Arechavaleta R et al.,Diabetes Obes Metab,. 2011;13(2):160168.,Week,LS Mean (SE) HbA,1c, %,6.0,6.2,6.4,6.6,6.8,7.0,7.2,7.4,7.6,7.8,8.0,0,6,12,18,24,30,(95% CI),0.07% (0.03, 0.16),西格列汀,100 mg +,二甲双胍,(n=443),格列美脲,a,+,二甲双胍,(n=436),0.47,0.54,捷诺维,(,西格列汀,),降低,HbA1c,与格列美脲,相当,33,西格列汀低血糖发生率,显著低于,格列美脲西格列汀,降低体重,，格列美脲增加体重,APaT=all patients as treated; CI=confidence interval.,a,Mean dose of glimepiride (following the 18-week titration period) was 2.1 mg per day.,1.,Arechavaleta R et al.,Diabetes Obes Metab,. 2011;13(2):160168.,低血糖发生率, %,(95% CI)15.0% (19.3, 10.9) (,P,0.001),西格列汀,+,二甲双胍,(n=443),格列美脲,+,二甲双胍,(n=436),0,6,12,18,24,30,1,0,1,2,=, 2.0 kg,(,P,0.001),+1.2 kg,0.8 kg,LS Mean Change (SE) in Body Weight From Baseline, kg,在二甲双胍单药治疗不能充分控制血糖的,2,型糖尿病患者中加用西格列汀的安全性和有效性研究,（中国）,35,研究设计,安慰剂,双盲治疗阶段,单盲安慰剂,8,周,二甲双胍剂量稳定阶段,接受二甲双胍单药治疗,270 mg/dL,第,6,周后到第,12,周结束，,FPG 240 mg/dL,第,12,周后,FPG 200 mg/dL,西格列汀,100 mg,每日一次,二甲双胍剂量保持稳定（,500 mg,每日两次或,850 mg,每日两次）,二甲双胍滴定,筛选,二甲双胍剂量增加阶段,访视,1,访视,2,访视,3,第,-2,周,访视,4,第,1,天,访视,5,第,6,周,访视,6,第,12,周,访视,7,第,18,周,访视,8,第,24,周,R,方案,PN074,（,10/09/08,）,36,在二甲双胍治疗后，加用捷诺维显著降低,HbA1c 0.9%,第,24,周时的,FAS,人群,/LOCF,A1C,（,%,） 较基线的改变 （,LS,，,95% CI,）,= -0.88%,；,p0.001,CSR PN074,（,03/28/11,）,37,诊疗方案,生活方式的改变,:,糖尿病饮食； 适当增加运动量。,二甲双胍,500mg TID,+,西格列汀,100mg QD,治疗随访,治疗后情况,一周后：,FBG 8.3,，,PBG 13.1 mmol/L,二周后：,FBG 8.1,，,PBG 12.4 mmol/L,四周后：,FBG 7.3,，,PBG 11.4 mmol/L,八周后：,FBG 6.7,，,PBG 10.2 mmol/L,三月后：,FBG 6.4,，,PBG 8.8 mmol/L,HbA1c 6.7%,（,0.6,%,）,体重,77kg,（,2kg,）,未发生一次低血糖,38,