围术期抗炎镇痛治疗

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Click to add title,Click to add text,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,INTERNAL USE ONLY,Felix CAO, M.D.,MA TA manager, PI,Pfizer China Medical,INTERNAL USE ONLY,Click to add title,Click to add text,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to add title,Click to add text,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to add title,Click to add text,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to add title,Click to add text,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to add title,Click to add text,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to add title,Click to add text,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to add title,Click to add text,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to add title,Click to add text,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to add title,Click to add text,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to add title,Click to add text,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to add title,Click to add text,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,围术期抗炎镇痛治疗,术后镇痛新理念,术后疼痛可长期影响患者,5,阻碍患者功能锻炼,影响手术效果,患者对手术的不满意率增加,术后疼痛严重影响患者的躯体和心理健康，导致患者生活质量显著下降,4,社会的发展，将我们带入,无痛时代,1. Huang YM,et al. BMC Musculoskelet Disord. 2008 Jun 3; 9:77. 2. M cKenna F,et al.,Scand J Rheumatol. 2001;30(1):11-8.,3.,A lvarez-Sori a MA,et al.,Ann Rheum Dis. 2006 Aug;65 (8):998-100 5.,4. Raymond Sinatra,et al.,Pain Medicine. 2010;11:1859-1871. 5.,李沂红,刘秋霞,.,中国伤残医学,. 2010;18(5):17-19.,多模式镇痛,无痛病房,微创手术,术后功能恢复期,我们不仅要关注围手术期疼痛的治疗,还应重视术后疼痛的长期控制,围手术期镇痛,剖析术后疼痛背后的根本原因,手术创伤后局部组织损伤产生炎症介质,(PGs,和细胞因子,),1,PGs,和细胞因子导致中枢和外周疼痛敏化,1,促进释放,释放,激活,释放,1.,杜权,等,.,国际麻醉学与复苏杂志,. 2007;28(1):48-53. 2.,Jeremy N. Cashman,et al. Drugs. 1996;52(5):13-23.,3. Sam Harirforoosh,et al.,Exp,ert,Opi,n,.Drug,saf.,2009,;,8(6,):,669-681,. 4.,Yi Feng,et al. The Journal of Pain. 2008;9(1):45-52.,PGE,2,促炎细胞因子,(IL-6,、,IL-1,、,TNF-,等,),PGs,炎症是术后疼痛的主要原因,1,PG,，前列腺素；前列腺素合成产物,(PGs),包括前列腺素,E,2,(PGE,2,),、前列腺素,I,2,(PGI,2,),等。,IL-6,，白介素,6,；,IL-1,，白介素,1,；,TNF-,，肿瘤坏死因子,-,术后早期损伤局部即释放,大量促炎细胞因子,全膝关节置换手后关节引流液中,促炎细胞因子的浓度,(pg/mL),在手术创伤后,2-4h,局部组织中的促炎细胞因子浓度就开始升高,1,，于损伤后,24h,达到顶峰，并进入循环系统,2,。,IL-8,，白介素,8,1.,杜权,等,.,国际麻醉学与复苏杂志,. 2007;28(1):48-53.,2.B. Lisowska,et al. Rheumatol Int . 2008;28:667-671.,术后炎症反应长期存在,术前,术后,24h,术后,2w,术后,6w,术后,14w,术后,26w,术后,2w,术后,6w,术后,14w,术后,26w,术侧膝关节皮肤温度持续较高，直至术后第,26,周仍比对侧高,1,血清浓度,皮肤温度,CRP,，,C-,反应蛋白；,ESR,，红细胞沉降率,Honsawek S,et al. International Orthopaedics (SICOT). 2011;35:31-35.,IL-6 (pg/mL),ESR (mm/hr),CRP (mg/dL),术侧膝关节,对侧膝关节,术后,6,周血清,IL-6,和,CRP,水平恢复正常,术后,26,周血清,ESR,水平恢复至术前水平,术后炎症危害严重,全身反应,2,发热,不适,疲劳,痛觉敏化,术后炎症的危害,局部反应,1,水肿,疼痛,出血,1.Yi Feng,et al. The Journal of Pain. 2008;9(1):45-52.,2.,杜权,等,.,国际麻醉学与复苏杂志,. 2007;28(1):48-53.,术后促炎细胞因子的增多,延缓患者功能康复,IL-6,*,行走,25,米所需时间,(,天,),一项纳入,102,位择期行髋关节置换术的患者，术后连续采集,7,天血样，检测促炎细胞因子,IL-6,浓度，及患者可行走,25m,的时间。观察炎症反应与术后功能康复之间的关系。,研究表明：术后,IL-6,水平越高，患者功能恢复越慢，达到可行走目标距离的时间越晚。,*平均,lgIL-6,浓度，,50pg/mL,，,200pg/mL,术后促炎细胞因子,IL-6,水平越高，患者功能恢复越慢,G.M.Hall,et al. British Journal of Anaesthesia. 2001;87(4):537-42.,-100,-80,-60,-40,-20,0,10m,快速行走能力改变,(%,术前,),-100,-80,-60,-40,-20,0,r=-0.52, p=0.01,膝关节屈曲活动范围改变,(%,术前,),术后关节肿胀,影响患者功能康复,膝关节肿胀程度改变,(%,术前,),-120,-100,-80,-60,-40,0,10,20,30,0,伸膝力量的改变,(%,术前,),r=-0.51, p=0.01,10m,快速行走能力改变,(%,术前,),-120,-100,-80,-60,-40,0,伸膝力量的改变,(%,术前,),-100,-80,-60,-40,-20,0,r=-0.59, p=0.003,第一个评估全膝关节置换术后短期内,关节肿胀与伸膝力量以及关节功能之间的关系,的研究,前瞻性、描述性、假设发生研究，纳入,24,位首次行择期单侧全膝关节置换术的骨关节炎患者,研究,表明,：,全膝关节置换术后的,关节肿胀,将会,明显降低术后早期功能锻炼时伸膝力量达,27%,；而术,后早期伸膝力量和屈膝范围减少,将会,使患者的,10,米快速行走能力降低,57%,膝关节肿胀显著降低伸膝力量,伸膝力量减弱显著降低,10m,快速行走能力,屈膝范围减少显著降低,10m,快速行走能力,Holm B,et al. Arch Phys Med Rehabil. 2010;91:1770-1776.,如何实现更好的术后镇痛效果,阿片类药物无抗炎作用,Shorten,et al. Postoperative pain management: an evidence-based guide to practice.2009:127.,临床所用阿片类镇痛药是通过结合特定的膜受体即阿片受体,(opioid receptor,OR),发挥作用。,由阿片类药物作用机制可知其不具有抗炎作用,非选择性,NSAIDs,抑制,COX-2,的同时还抑制,COX-1,抗炎镇痛的同时引起相应不良反应,PGs,PGs,Ns-NSAIDs,，非选择性,NSAIDs,；,COX-1,，环氧合酶,-1,；,COX-2,，环氧合酶,-2,，,GI,，胃肠道,徐建国等，,疼痛药物治疗学, 2007:132,花生四烯酸,COX-1,(,结构酶,),COX-2,(,炎症刺激诱导产生,),ns-NSAIDs,血小板活性,GI,保护作用,疼痛,炎症,发热,研究表明：,炎症与,COX,中的,COX-2,关系更为密切,体温,(,),体温,(,),选择性,COX-1,抑制剂组,安慰剂组,ns-NSAID,组,选择性,COX-2,抑制剂组,安慰剂组,ns-NSAID,组,患者体温升高时，给予非选择性,NSAID,和选择性,COX-2,抑制剂后体温均降低，但给予选择性,COX-1,抑制剂后体温仍较高。,B.F. McAdam,et al. J.Clin.Invest. 2000;105:1473-1482.,脂多糖在人体引起反应是由于,COX-2,，而非,COX-1,。,选择性,COX-2,抑制剂直击疼痛炎症,PGs,PGs,花生四烯酸,COX-1,(,结构酶,),COX-2,(,炎症刺激诱导产生,),ns-NSAIDs,GI,保护作用,血小板活性,疼痛,炎症,发热,选择性,COX-2,抑制剂,选择性,COX-2,抑制剂选择性抑制,COX-2,达到抗炎镇痛的目的,1,避免了抑制,COX-1,而导致的不良反应。,徐建国等，,疼痛药物治疗学, 2007:132,选择性,COX-2,显著抑制术后早期炎症反应,1.,辜晓岚，徐建国,.,临床麻醉学杂志,. 2006;22(1):19-21.,2.,朱新杰，蔡明珍,.,中国现代医药杂志,. 2008;10(1):22-25.,血清中,PGE,2,浓度,(pg/ml),选择性,COX-2,组,安慰剂组,p=NS,选择性,COX-2,显著减少术后早期患者血清中炎症介质,PGE,2,浓度,1,选择性,COX-2,显著减少术后早期患者血清中促炎细胞因子,IL-1,的浓度,2,IL-1,浓度,(pg/mL),术前,术后即刻,术后,24h,术后,48h,安慰剂组,术后即刻口服,选择性,COX-2,组,术后,1h,口服,选择性,COX-2,组,术前,1h,口服,选择性,COX-2,组,*#,*#,*p,0.05(,组间比较,),#,p,0.05(,组内比较,),术后长期应用,选择性,COX-2,抗炎镇痛,实现更佳功能康复,1.Schroer WC,et al. J Arthroplasty. 2011 Jun 30.,2. M Eccles, et al. Health Technology Assessment. 2001;5(16):17.,术后,6,周持续应用,选择性,COX-2,的最新大规模研究,发表于,2011,年,全膝关节置换术后恢复期,持续应用选择性,COX-2,抑制剂的益处,1,一项双盲、安慰剂对照研究,循证医学等级,b,级,2,研究表明,选择性,COX-2,显著改善疼痛,静息,VAS,评分,TKA,术后持续,6,周应用,选择性,COX-2,显著降低静息痛,运动,VAS,评分,TKA,术后持续,6,周应用,选择性,COX-2,显著降低运动痛,选择性,COX-2,(n=53,),安慰剂组,(n=54),Schroer WC,et al. J Arthroplasty. 2011 Jun 30.,小结,炎症是术后疼痛的主要原因,炎症与,COX,中的,COX-2,更为密切,选择性,COX-2,抑制剂直击疼痛炎症,TKA,术出院后持续,6,周应用,选择性,COX-2,抗炎镇痛获益更多,1899,1949,1969,1970,1989,1990,非甾体抗炎药的百年史,18,乙酰水杨酸上市（阿司匹林）,保泰松,消炎痛,布洛芬,萘普生,双氯芬酸,萘丁美酮,美洛昔康,依托度酸,塞来昔布,罗非昔布,艾瑞昔布,首个中国人自主研制的昔布类药物,NSAIDs,分类简介代表药物,代表药物,作用机理,备注,非选择,COX,抑制剂,奈普生,吲哚美辛,吡罗昔康,双氯芬酸,-,扶他林,布洛芬,-,芬必得,尼美舒利,美洛昔康,-,莫比可,抑制花生四烯酸代谢中的,COX-1,和,COX-2,减少前列腺素的合成,具有解热,镇痛,抗炎作用。,对,COX-1,和,COX-2,抑制作用选择性较差,在抑制,COX-2,的同时也抑制,COX-1,导致在胃肠黏膜中起保护作用的前列腺素的合成也受到抑制,因此对胃肠道和肾的副作用明显高于选择性,COX-2,抑制剂。,选择性,COX-2,抑制剂,罗非昔布,-,万 络,塞来昔布,-,西乐葆,艾瑞昔布,-,恒 扬,依托考昔,-,安康信,鲁米昔布,选择性抑制,COX-2,的活性,强烈对抗组织炎症,对,COX-1,几乎无作用,不影响胃肠黏膜中前列腺素的合成,降低和减轻了长期用药对胃肠道黏膜的损伤,避免了其他非甾体抗炎药的消化道溃疡和胃出血等不良反应。,副作用少,是较理想的,NSAIDs,。,抗炎,NSAIDs,镇痛,退热,抗血小板聚集,抑制肿瘤,NSAIDs的适应症,1.,杨世杰,.,药理学,.,人民卫生出版社,.2001.,1,镇痛,但无抗炎作用,镇痛,但无抗炎作用,抗炎,+,镇痛,NSAIDs,(,除对乙酰氨基酚,),对乙酰氨基酚,麻醉性镇痛剂,强阿片类,弱阿片类,NSAIDs,类药物抗炎镇痛 临床应用广泛,恒扬诞生事记,1991,年 发现,COX-2,与炎症的密切关系；,1997,年,恒扬,（艾瑞昔布片）立项；,1998,年,全球首个,COX-2,抑制剂在美国上市，艾瑞昔布开始研制；,2004,年 万络（罗非昔布）“召回门”事件：因高发的心血管不良事件，,MSD,在全球范围内召回万络；,2006,年 经,SFDA,批准的多中心,II,期临床顺利结题；,2008,年 经,SFDA,批准的多中心,III,期临床圆满结束；,2011,年,6,月,8,日,恒扬,（艾瑞昔布片） 正式获得,China SFDA,批准上市,。,【,批准文号,】,国药准字,背景介绍,国家类新药,化学药品注册分类及申报资料要求,一、注册分类,1.,未在国内外上市销售的药品,：,（,1,）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；,（,2,）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；,（,3,）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；,（,4,）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；,（,5,）新的复方制剂；,（,6,）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。,2.,改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。,3.,已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品,4.,改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药 理作用的原料药及其制剂。,5.,改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。,6.,已有国家药品标准的原料药或者制剂。,历时14年的坚持与心血之作,研制过程,获得北京市和国家自然科学基金、国家,863,项目支持,两种形式的,环氧,化,酶,(COX),生理性酶,参与合成正常细胞活动所需生理性前列腺素,保护和调节以下功能,:,胃粘膜,肾脏,血小板,血管内皮,COX-1,可诱导性酶,(,在绝大多数炎性组织中,),参与合成各类介导炎症、疼痛和发热反应等的病理性前列腺素,主要在炎症部位由细胞因子诱导产生,生理表达主要在,:,脑,肾,COX-2,DuBois RN, et al.,FASEB J,. 1998;12:10631073.,COX理论,26,选择性,COX-2,抑制剂,花生四烯酸,血栓素,A2,（血小板）,COX-1,COX-2,前列腺素,(,胃肠粘膜,),前列腺素,2,（肾）,炎性,前列腺素,非甾体类,药物,很少抑制,抑制,激活,生理保护功能,促发炎症,副作用,抗炎镇静作用,内毒素、细胞因子，有丝分裂,COX,概念,胃肠道风险,心血管风险,出血等溃疡,并发症,停药,血栓，心梗,停药,血压升高,选择度,Grosser T, et al.J Clin Invest 2006;116:4,各种,NSAIDs,的,COX-1,以及,COX-2,选择性,期临床试验,III,期临床试验,研究目的,评价艾瑞昔布治疗膝骨关节炎的有效性和安全性,研究设计,多中心、随机、双盲、双模拟、阳性对照临床试验,阳性对照药：塞来昔布,研究机构（排名不分先后）,北京协和医院,上海交通大学医学院附属仁济医院,中山大学附属第三医院,安徽医科大学第一附属医院,广州医学院附属第二医院,河北省人民医院,华中科技大学医学院附属同济医院,中国医科大学第一附属医院,29,试验药物,厂家：,江苏恒瑞医药股份有限公司,批号：,200801232,规格：,100 mg/,片,受试药：艾瑞昔布片,厂家：西乐葆，辉瑞制药有限公司,批号：,C71332,规格：,200 mg/,粒,对照药：塞来昔布胶囊,艾瑞昔布片模拟药,空白淀粉片,其外观、颜色、气味与艾瑞昔布片一致,塞来昔布胶囊模拟药,空白淀粉胶囊,其外观、颜色、气味与塞来昔布胶囊一致。,试验设计,31,评价标准,临床指标：疼痛、僵硬、日常活动难度,实验室检查,：肝肾功能、凝血功能、三大常规、心电图、膝关节,X,线、胃镜、妊娠试验,疗程,试验组和对照组疗程均为,10,周，用药,8,周，用药后随访,2,周。,早：口服艾瑞昔布片,1,片,+,塞来昔布胶囊模拟药,1,粒,晚：口服艾瑞昔布片,1,片,实验组,早：口服艾瑞昔布片模拟药,1,片,+,塞来昔布胶囊,1,粒,晚：口服艾瑞昔布片模拟药,1,片,对照组,疗效评价,-1,32,恒扬,：改善平地行走疼痛程度,1,疗效评价,-2,恒扬,：改善骨关节炎疼痛症状情况,2,疗效评价,-3,34,恒扬,：改善患者日常活动能力情况,3,安全评价,-1,35,恒扬,：总体不良事件和不良反应发生率,1,恒扬,（艾瑞昔布片）具有更高的安全性！,安全评价,-2,36,恒扬,：胃肠道安全性,2,恒扬,（艾瑞昔布片）的胃肠道保护作用更佳！,安全评价,-3,37,恒扬,：心血管及肾功能等安全性,3,体温、心率、呼吸、收缩压及舒张压均未发生不良反应,心电图检查出现对照组,1,例异常，试验组未发生不良反应,无心或脑血管梗死病例,产品基础信息,商品名称：恒扬,通用名称：艾瑞昔布片,成份：本品主要成份为艾瑞昔布。,规格：,0.1g*10,片,/,盒。,用法用量：餐后口服。成人常用剂量为每次,0.1g(1,片,),每日,2,次,疗程,8,周。多疗程累积用药时间暂限定在,24,周内,(,含,24,周,),。,恒扬,（艾瑞昔布片）是江苏恒瑞医药股份有限公司历时,14,年开发的具有自主知识产权的一种选择性,COX-2,抑制剂，通过,CFDA,批准的、,IV,期临床试验验证。,艾瑞昔布,谢谢,