儿童病毒感染与抗病毒药的规范化应用

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样病毒，,呼肠弧病毒科：环状病毒，轮状,病毒,逆转录病毒科：人类,T,细胞白血病,相关病毒，慢病毒,弹状病毒科：狂犬病病毒,披膜病毒科：,病毒，风疹病毒,病毒感染有三种细胞病变类型,溶细胞型：病毒抑制细胞,DNA,、,RNA,合成；,非溶细胞型：病毒与细胞长期共存；,病毒整合于宿主细胞染色体或改变基因转达,。,现代抗病毒药物,病毒在细胞内寄生，主要依赖宿主细胞的代谢系统进行增殖复制；,病毒也编码自身必需的关键蛋白和酶；,现代抗病毒药物的研究重点是：,找出由病毒编码的关键蛋白和酶，作为 抗,病毒 药物 的攻击靶位；,筛选 具有高选择性的药物。,上呼吸道感染病原学,呼吸道合胞病毒,流感病毒,副流感病毒,腺病毒,鼻病毒,柯萨奇病毒,埃可病毒,冠状病毒,单纯疱疹病毒,EB,病毒,溶血性链球菌,肺炎球菌,流感嗜血杆菌,肺炎支原体,继发,90,以上由病毒引起,V,感染后继发细菌感染,感冒初期,感冒后期,两种特殊类型上感,疱疹性咽峡炎：,系柯萨奇,A,组病毒所致，好发于夏秋季。表现为急起高热、咽痛、流涎、厌食、呕吐等；咽部充血，,咽腭弓、悬雍垂、软腭等处有,2,4mm,大小的疱疹，周围有红晕，疱疹破溃后形成小溃疡，,病程,1,周左右。,咽,-,结合膜热：,由腺病毒,3,、,7,型所致，常发生于春夏季，以发热、咽炎、,结合膜炎,为特征。,幼儿急疹,疱疹病毒,6,、,7,型引起；,发热,34,天；,热退出疹；,出疹前可有呼吸道或消化道症状，如咽炎、腹泻，同时颈部周围淋巴结普遍增大，这对幼儿急疹的诊断很有意义。,疱疹性口腔炎,单纯疱疹病毒,型感染所致；,发热,12,天后出现小疱疹,（ 齿龈、唇内、舌、颊粘膜，有时累及软腭和咽部 ）,；,疱疹性咽峡炎 疱疹不累及齿龈和颊粘膜。,幼儿急疹,猩红热,水痘,流脑,麻疹,病例讨论,男，,11,月，因发热门诊先后,7,位医师就诊，先后给口服药物，输液等，体温不退，第,4,天住院，输液过程突然烦躁，意识不清，呼吸费力，转,PICU,机械通气，气管内涌出大量血液。,会诊：脑死亡状态。,病史：皮疹？腹泻？,胸片：肺水肿。,诊疗思路有无问题呢？,判断肯定失误？,治疗盲目：抗生素、中药等？,区别,流感,普通感冒,致病原,流感病毒,鼻病毒、冠状病毒,流感病原学检测,阳性,阴性,传染性,强,弱,发病的季节性,有明显,季节性,季节性不明显,发热程度,多,高热,（,3940,），可伴,寒颤,不发热或轻、中度热，无寒颤,发热持续时间,35,天,12,天,疼痛感,重。头痛、全身肌肉疼痛、乏力,轻或无,病程,510,天,57,天,发病速度,来势凶猛,发作缓慢,并发症,可合并肺炎、中耳炎、心肌炎、,脑膜炎或脑炎等,并发症,少见,普通感冒和流行性感冒的鉴别,重症流感的判断,SARI,：普通重症；,Critical SARI,：轻度,ARDS,；,Severe Critical SARI,：中重度,ARDS,。,重症流感的判断,高热：持续,3,天；,呼吸症状：呼吸急促、呼吸困难，咳脓,痰、血痰；,消化道；,神志改变；,影像学：,肺炎征象,；,生化改变：,CK,、,CK-MB,等心肌酶水平迅 速增高 ；,基础疾病：明显加重（住院治疗）。,重症流感的判断（,危重症）,呼吸衰竭；,感染中毒性休克 ；,多脏器功能不全；,出现其他情况需监护治疗。,重症流感的判断（,ARDS,）,氧合状态,ARDS 2011,柏林会议,轻度：,PaO,2,/FIO,2,=201300 mmHg,，,PEEP,或,CPAP5 cmH,2,O,；,中度：,PaO,2,/FIO,2,=101200 mmHg,，且,PEEP5 cmH,2,O,；,重度：,PaO,2,/FIO,2,100 mmHg,，且,PEEP10 cmH,2,O,。,脉氧饱和指数：,SpO,2,/FiO,2,315 = PaO,2,/FIO,2,300mmHg,；,SpO,2,/FiO,2,235 = PaO,2,/FIO,2,200mmHg,。,危重症患者救治,常规序贯氧疗依旧是核心救治；,非常规通气模式：俯卧位、高频通气；,肺透析：,ECMO,、,ECCO,2,R,等；,抗感染：抗病毒,+,对症；,激素治疗：弊大于利；,中和抗体：恢复期血浆、免疫血浆、重组人源性单抗。,症状初起,48,小时内给予治疗，与临床结果的改善呈现密切相关；,患有基础性疾病，可增加罹患更为严重疾病风险的病人，出现症状后,尽快接受治疗，不必等待实验室结果；,重症病人或病情出现恶化的病人，即便开始的晚也要给予治疗。,治疗流感，尽早用药,WHO,：抗病毒药物的使用时机,guidelines for Pharmacological Management of Pandemic (H1N1) 2009 Influenza and other Influenza viruses.,抗病毒药物,先天性,CMV,感染, 多由于母亲的原发感染，发病率,1,5%,；, 其所生婴儿约,10%,为显性感染，死亡率约,30%,，致残率,90%,。,婴儿,CMV,肝炎,生后,1,岁时的发病率约,32.4%,（,CMV,阳性伴肝损害）；,约,20%,有明显临床症状,病程约一 年或更长；,可致肝脾肿大，肝功能损害和,/,或胆道闭锁；,为婴儿肝炎综合征的常见病因。,呼吸道,CMV,感染,占新生儿急性肺炎的,26.7%,和婴幼,儿下呼吸道感染的,22,43%,；,常表现为严重的间质性肺炎；,约,30,40%,可引起喘息或哮喘发作。,神经系统,CMV,感染,可引起脑炎、神经根炎；,视听功能损害；,癫痫、弱智、发育迟缓和抽动症 等。,血液系统,CMV,感染,可引起,CMV,单核细胞增多症（以,4,岁以下女孩,居多）；,血小板减少性紫癜等；,可继发恶性肿瘤、白血病等；,活动性感染发生率可在,17%,以上。,CMV,其它感染,消化道：出血性胃肠道炎、溃疡性结肠炎等；,眼：视网膜炎（多见于,AIDS,患者）；,器官移植或免疫损害个体的继发感染。,EB,病毒感染,-,传染性单核细胞增多症,发热、皮疹、肝脾肿大、淋巴结肿大、单核细胞和异常淋巴细胞增多；,部分呈慢性化或反复发作；,免疫缺陷或损害个体预后甚差。,CNSI,病毒分离与取材部位,单疱病毒脑炎（左侧颞叶长,T2,信号）,儿科几种常见病毒感染治疗,-,流感病毒,金刚烷胺和金刚乙胺,：,M2,膜蛋白离子通道阻滞剂，仅对甲型流感病毒有效。金刚烷胺剂量,5mg/,（,kgd,），最大剂量不超过,150mg/,日，分,2,次口服，疗程,57d,；,奥斯他韦（,oseltamivir,）：,神经氨酸酶的抑制剂，对甲型、乙型流感病毒均有效。儿童口服,2 mg/,（,kg,次），每天,2,次，连服,5d,。强调在发病后,3648,小时内用药，否则疗效不佳。,儿科几种常见病毒感染的治疗,-RSV,三氮唑核苷（,ribavirin,，病毒唑）：,20mg/ml,浓度作氧或空气驱动喷射雾化吸入，每天持续给药至少,12,小时，疗程,3d,7d,60mg/ml,，每次持续吸入,2,小时，每天吸入,3,次，疗程,3,7d,；,无足够循证资料表明该药鼻腔滴入或肌肉注射或静脉滴注是有效的。,RSV-IVIG,剂量,，,1,次静脉滴注。,儿科几种常见病毒感染的治疗,-RSV,RSV,单克隆抗体（,palivizumab,）：,是抗,RSV,的人源单克隆,IgG,抗体，可以特异性,抑制,RSV,病毒,F,蛋白,A,抗原位点上的抗原决定,簇，阻止病毒融入细胞和合胞体的形成；,美国儿科学会（,AAP,）推荐,对高危婴幼儿可给予,palivizumab,预防治疗，剂量,15mg/(kg ,次,),，,1,次,/,月肌注，连用,5,个月，多始于每年,11,月份或,12,月份。,儿科几种常见病毒感染的治疗,- CMV,更昔洛韦 ：先诱导治疗，,5mg/(kg ,次,),，每,12,小时,1,次，静脉滴注，持续,2,周；,后维持治疗：,10mg/(kg ,次,),，一周,3,次，持续,3,个月或,5mg/(kg ,次,),，每日,1,次，根据病情持续治疗,10,日以上；,EB,病毒、腺病毒、人类疱疹病毒,6,型感染： 参,CMV,感染用药：常规量,:10,15mg/kg/d,，疗程,7,14,天， 维持与否视临床而定。,单纯疱疹病毒、水痘,带疱病毒感染：,5,10mg/kg/d,，单次或分两次静滴，连用,5,7,天。,脱氧核苷,更昔洛韦,病毒胸苷激酶或鸟苷激酶,更昔洛韦单磷酸酯,细胞激酶,更昔洛韦二磷酸酯,更昔洛韦三磷酸酯,竞争,病毒,DNA,多聚酶,DNA/,更昔洛韦单磷酸酯,脱氧三磷酸核苷,更昔洛韦抑制病毒,DNA,复制示意图,干扰核酸合成底物的代谢，选择性抑制病毒,DNA,聚合酶,直接掺入病毒,DNA,，终止病毒,DNA,链的延伸,更昔洛韦,-,广谱抗病毒,可为病毒编码或诱导的胸苷激酶或鸟苷激酶选择性活化；,对几乎所有的,DNA,病毒均有作用；,在病毒感染细胞内浓度高于非感染细胞,100,倍；,尤其对巨细胞病毒、,EB,病毒、疱疹,型病毒、水痘,-,带状疱疹病毒（,VZV,）和腺病毒等有独到的强效抗,病毒作用,。,更昔洛韦,-,安全性高,对病毒,DNA,聚合酶具有,高,特异性；,对感染细胞具有,高,选择性；,对病毒编码的磷酸化激酶具有,高,亲和力；,不,在体内代谢，无代谢副产物或毒性产物。,脱 氧 核 苷,阿 昔 洛 韦,病毒编码胸苷嘧 啶核苷激酶,阿昔洛韦单磷酸酯,细胞激酶,阿昔洛韦二磷酸酯,细胞激酶,阿昔洛韦三磷酸酯,竞争,病毒,DNA,多聚酶,DNA/,阿昔洛韦三磷酸酯,脱氧三磷酸核苷,脱氧二磷酸核苷,脱氧单磷酸核苷,DNA/DNA,伐昔洛韦抑制病毒,DNA,复制示意图：,伐 昔 洛 韦,水解酶,儿科几种常见病毒感染的治疗,-,腺病毒肺炎,干扰素 ：,100,万,u/,次，每日,1,次，肌肉注射，连用,3d,5d,；,重症则可考虑应用人血丙种球蛋白,400mg/,(kg d),，连用,3d,5d,。,肠道病毒（,enterovirus,）在分类上属于小核糖核酸（,RNA,）病毒科，人肠道病毒至少由,72,个血清型组成，其种类有：,人,脊髓灰质炎,病毒,1,3,型。,人,柯萨奇病毒,A,组,1,22,型和,24,型（,A-23,型为埃可病毒,9,型），,B,组,1,6,型。,埃可病毒,1,9,，,11,27,，,29,34,共,32,个血清型。,新型肠道病毒,68,72,型。其中,1971,年分出的,70,型，能引起急性出血性结膜炎倍受重视。,72,型为甲型肝炎病毒。轮状病毒、肠道腺病毒、,Norwalk,病毒归为腹泻病毒,。,儿科几种常见病毒感染的治疗,-EV,信韦林,准确出击，直达靶部位,起效迅速，及时缓解鼻塞、咽喉肿痛,用药剂量小，相当于全身给药的,1/30,不良反应小,安全可靠,疗效确切,用药剂量小,局部浓度高,起效迅速,不良反应小,结论,洪建国,鲍一笑,.,利巴韦林气雾剂治疗小儿上呼吸道病毒性感染的多中心临床观察,.,临床儿科杂志,2006,年第,24,卷第,6,期,:525-5,28.,干扰素,激活细胞产生的抗病毒蛋白能够降解肠道病毒基因组单链,RNA,，因此，,EV,对干扰素,非常敏感；,干扰素,可以真正杀灭肠道病毒、具有广谱抗病毒活性（对所有肠道病毒感染有效）、,无耐药性,。,干扰素,-EV,敏感药物,IFN,Jak2/STAT2,IFN,应答基因,受体结合力最强,信号传导,7.Grace M, Cutler D, Antivir Chem Chemother 2004 Nov;15(6):287-97.Grace M. et al, Expert Opin. Drug Deliv. (2005) (2),PKR,25 OAS,抑制病毒复制,IFN,与,IFN,受体结合的信号传导,7,干扰素,广谱,抗病毒机制,OAS,降解病毒,RNA,和,mRNA,PKR,阻断外壳蛋白合成,IFITs,阻断,RNA,病毒复制和,mRNA,合成,MxA,水解病毒核衣壳，释放病毒核酸颗粒（,RNA,、,dsDNA,）,干扰素,抗病毒作用临床作用,9 Grace M, Cutler D, Antivir Chem Chemother 2004,15(6): 287-297.,10Grace M. et al, Expert Opin. Drug Deliv. 2005, 2(2): 219-226.,11Pei RJ, Chen XW, Lu MJ. World J Gastroenterol. 2014, 20(33): 11618-11629.,12Andreas Pichlmair1, Caroline Lassnig. nature immunology 2011, 12 ( 7):624-631,干扰素,的免疫调节作用,干扰素促进吞噬细胞、,NK,细胞增殖活化，促进抗体产生,干扰素,2b,药理作用小结,干扰素,具有“广谱抗病毒”和“免疫调节”双重作用机制,干扰素,的“,广谱抗病毒”作用能够直接清除入侵的,RNA,病毒，无需免疫系统参与，向肠道病毒这样的,RNA,病毒对干扰素非常敏感。,重组人干扰素,2b,治疗,HFMD,推荐方案,Thank You,世界触手可及,携手共进，齐创精品工程,谢谢观赏,