杂环类药物分析3

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,第七章 杂环类药物分析,1,第三节 苯并二氮杂卓类药物的分析,2,1,4-苯并二氮杂卓类药物,目前临床应用最广泛的镇静剂,中国药典（,2005,年版）收载的品种有地西泮、硝西泮、盐酸氟西泮、氯硝西泮、奥沙西泮、氯氮卓、艾司唑仑、阿普唑仑等药物,多为地西泮的衍生物,3,一、结构与性质、分析方法的关系,4,地西泮（,diazepam,）,5,艾司唑仑（,estazolam,）,6,主要理化性质,7,溶解性：,地西泮：,丙酮或,三氯甲烷,中易溶，在,乙醇,中溶解,水中几乎不溶。,艾司唑仑,在醋酐或,三氯甲烷,中易溶，在,甲醇,中溶解,在水中几乎不溶。,8,弱碱性：,二氮杂卓七元环上的氮原子碱性如何？,具有,强碱性,但与苯基并合后，其碱性降低,可采用非水溶液滴定法测定含量。,9,水解性：,药物的环通常较稳定，但的确存在开环的情况,那么如何水解？,在,强酸性,溶液中可水解，形成相应的二苯甲酮衍生物,水解产物所呈现的某些特性可供鉴别或含量测定之用,10,紫外吸收,药物分子结构中有共轭体系吗？,有,在紫外光区有吸收吸收。,依此鉴别或含量测定,11,二、鉴别试验,12,（一） 荧光反应,苯并二氮杂卓类药物溶于,硫酸,苯并二氮杂卓类药物,溶于,稀硫酸,产生不同颜色的荧光物质,13,苯并二氮杂卓类药物溶于,硫酸,后，在紫外光（,365nm,）下，显示不同颜色的荧光。,地西泮为黄绿色、硝西泮显淡蓝色、,氯氮卓为黄色、 艾司唑仑显亮绿色,14,苯并二氮杂卓类药物,溶于,稀硫酸,，,在紫外光（,365nm,）下，显示不同颜色的荧光,地西泮为黄色、硝西泮为蓝绿色、,奥沙西泮为淡黄绿色、氯氮卓为紫色、,艾司唑仑为天蓝色。,15,地西泮片的鉴别方法：,取本品的细粉适量（约相当于地西泮,10mg,），加丙酮,10ml,，振摇使地西泮溶解，滤过，滤液蒸干，加硫酸,3ml,振摇使溶解，在,紫外光灯,(365nm),下检视,，显黄绿色荧光,16,（二）水解后芳香第一胺反应,谁水解后会产生芳香第一胺？,氯氮卓、艾司唑仑和奥沙西泮等药物,氮未被取代，水解后生成含芳伯氨基的产物,地西泮氮被取代，水解后不生成含芳伯氨基的产物,17,氯氮卓、艾司唑仑,18,中国药典艾司唑仑及其片剂,艾司唑仑的鉴别方法：,取本品约,10mg,，加盐酸溶液,(12)15ml,，缓缓煮沸,15,分钟，放冷，加亚硝酸钠和碱性,-,萘酚试液，生成,橙红沉淀,19,（三）分解后氯化物反应,有机氯化合物，用氧瓶燃烧法破坏，生成氯化氢，可显氯化物反应,中国药典（,2005,年版）地西泮,20,（四）与生物碱沉淀试剂反应,与碘化铋钾试液反应，生成橙红色沉淀,地西泮注射液,21,（五） 紫外吸收光谱,利用本类药物的,最大吸收波长，,最大吸收波长处的吸光度或吸光度比值,进行鉴别,中国药典（,2005,年版）,地西泮及其片剂,22,地西泮的紫外鉴别方法：,取本品，加,0.5,硫酸的甲醇溶液制成每,1ml,中含,5g,的溶液，照分光光度法测定，在,242nm,、,284nm,与,366nm,的波长处有最大吸收；在,242nm,波长处的吸光度约为,0.51,，在,284nm,波长处的吸光度约为,0.23,。,23,（六）红外吸收光谱法,24,三、杂质检查,有关物质,25,有关物质,中间体、副产物或降解产物，结构不明,药典方法：,薄层色谱法或高效液相色谱法检查,方法是？,26,实例：地西泮的,【,有关物质,】,参见教材,杂质：合成过程中因其副反应引入,N-,去甲基苯甲二氮卓以及某些化学结构不清的有关物质,原料药物：检查方法,高效液相色谱法,地西泮片：检查方法,薄层色谱法,27,【,实例,】,艾司唑仑注射液的有关物质检查,参见教材,请注意：,判断方法,供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各,杂质峰面积的和,不得大于,对照溶液的主峰面积,28,几乎所有的药物均进行有关物质检查,中国药典（,2005,年版）,地西泮及其片剂、注射液,艾司唑仑及其片剂、注射液,方法：高低浓度对比法,29,（二）氯化物,地西泮、艾司唑仑,信号杂质,检查方法一般杂质检查,30,四、含量测定,31,含量测定方法,非水溶液滴定法、分光光度法、比色法、荧光法、色谱法等,能否将上述方法与药物的理化性质进行联系？,32,中国药典（,2005,年版）,收载的主要方法为,非水溶液滴定法、分光光度法及色谱法,33,非水溶液滴定法,地西泮、艾司唑仑原料药,采用非水滴定法测定含量,34,（二）紫外分光光度法,中国药典,原料药,:,只有 奥沙西泮原料药,制剂：多数药物的,片剂含量均匀度、片剂溶出度,的测定,均采用 紫外分光光度法。,35,实例,艾司唑仑片,溶出度,的测定,地西泮,含量均匀度,的测定,【,实例分析,】,奥沙西泮的含量测定 自学,36,（三）高效液相色谱法,本法优点：,有效地分离、测定苯并二氮杂卓类药物及其分解产物,中国药典（,2005,年版）,地西泮、艾司唑仑 注射液,37,反相高效液相色谱法,固定相：十八烷基硅烷键合硅胶（,ODS,）,流动相系统：水,-,甲醇或水,-,乙腈系统,碱性试剂有二乙胺、三乙胺等,38,碱性试剂有二乙胺、三乙胺等,分析碱性杂环类药物时，由于硅胶表面硅醇基与碱性药物发生吸附或离子交换作用，使碱性药物色谱峰拖尾，保留时间过长，甚至无法洗脱。,在流动相中加入碱性试剂，调节流动相的,pH,在,78,左右，可以改善分离效能,pH,范围为,28,39,实例分析：地西泮注射液含量测定,详见教材,40,含量测定小结,非水碱量法：,地西泮、艾司唑仑原料药,紫外分光光度法：,奥沙西泮原料药，,多数药物的,片剂含量均匀度、片剂溶出度,的测定,高效液相色谱法：,地西泮注射液、艾司唑仑 注射液,41,小结,第一节 吡啶类药物的分析,第二节 吩噻嗪类药物的分析,第三节 苯并二氮杂卓类药物的分析,鉴别、杂质检查、含量测定,42,1.,下列药物中，哪一个药物加氨制硝酸银能产生银镜反应,A.,地西泮,B.,阿司匹林,C.,异烟肼,D.,苯佐卡因,E.,苯巴比妥,43,2,用于吡啶类药物鉴别的开环反应有,A.,茚三酮反应,B,戊烯二醛反应,C,坂口反应,D.,硫色素反应,44,3. ChP,（,2005,）异烟肼的含量测定方法为,A.,溴酸钾滴定法,B.,溴量法,C. TCL,D. NaNO,2,E.,比色法,45,4.,经溴化氰或溴水氧化后，可发生开环形成戊烯二醛反应的药物为,A.,葡萄糖,B.,皮质酮,C.,维生素,C,D.,土酶素,E.,异烟肼,46,5.,异烟肼可由原料反应不完全或贮藏中的降解反应而引入哪种杂质,A.,间氨基酚,B.,水杨酸,C.,对氨基苯甲酸,D.,游离肼,E.,其他甾体,47,6.,可用于异烟肼鉴别的反应有（多选）,A.,与氨制硝酸银的反应,B.,戊烯二醛反应,C.,坂口反应,D.,硫色素反应,48,7,盐酸氯丙嗪的含量测定方法有,（多选）,A.,中和法,B.,非水滴定法,C.,紫外法,D.,旋光法,49,8.,中国药典（,2005,年版）对盐酸异丙嗪注射液的含量测定，选用,299nm,波长处测定，其原因是,A. 299nm,处是它的最大吸收波长,B.,为了排除其氧化产物的干扰,C.,为了排除抗氧剂的干扰,D,在,299nm,处，它的吸收系数最大,E.,在其他波长处，因其无明显吸收,50,9.,中国药典,(2005,年版,),中地西泮原料药中有关杂质的检查法为,A. TLC,B. HPLC,C. GC,D.,沉淀法,E.,显色法,51,10.,检查盐酸氯丙嗪中“有关物质”时，采用的对照溶液为,A.,杂质的标准溶液,B.,标准“有关物质”溶液,C.,供试品溶液,D.,供试液的稀释溶液,E.,对照溶液,52,11.,硫酸,荧光反应为地西泮的特征鉴别反应之一。地西泮加硫酸溶解后，在紫外光下显,A.,红色荧光,B.,橙色荧光,C.,黄绿色荧光,D.,淡蓝色荧光,E.,紫色荧色,53,12.,某药物经酸水解后呈茚三酮反应，溶液显紫色，该药为,A.,氯氮卓,B.,地西泮,C.,盐酸普鲁卡因,D.,阿司匹林,E.,尼可刹米,54,13.,某药物经酸水解后可用重氮化,偶合反应鉴别，此药物是,A.,盐酸氯丙嗪,B.,氯氮卓,C.,地西泮,D.,醋酸氢化可的松,E.,维生素,C,55,14.,采用紫外分光光度法测定含量的原料是（ ）,A,地西泮,B,奥沙西泮,C,艾司唑仑,D,氯氮卓,56,