分子病与遗传性酶病-

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,2,Sorts,hemoglobinopathy,；,abnormal plasma protein,；,abnormal enzyme;,immunodeficiency;,receptor disease;,membrane protein disease,。,3,第一节,Hemoglobinopathy,4,Hemoglobinopathy,血红蛋白病,指由于,hemoglobin(Hb),合成异常而引起的疾病。分为：,1.,Abnormal,hemoglobin :,珠蛋白基因异常而导致珠蛋白肽链,结构与功能,异常。,2. thalassemia,：又称珠蛋白生成障碍性贫血，珠蛋白基因缺失或缺陷导致珠蛋白肽链合成速率降低。,种类多，携带者多（,1,亿）,5,一、血红蛋白,珠蛋白,血红蛋白,6,(1),类,珠蛋白基因簇：, ,1,2,1,胚胎期 胎儿和成人期,位于，,1,和,2,编码,2,条,珠蛋白链，,基因编码,珠蛋白链,(,仅胚胎期,),，,为假基因,(pseudogene),，不编码蛋白。,: psi, 23; : zeta, 6; : epsilon, 5; : sigma, 18;,7,(2),类,珠蛋白基因簇：, G A ,1, ,胚胎期,胎儿期,成人期,位于,只有,1,个,珠蛋白基因,(,),。,除,1,外，分别编码,珠蛋白链、,珠蛋白链，,珠蛋白链和,珠蛋白链。,8,(3),类,与,珠蛋白基因簇：, ,1,2,1,胚胎期,胎儿和成人期, G A ,1, ,胚胎期,胎儿期,成人期,9,人体发育过程中血红蛋白的演变,胚胎期 出生 出生后,10,二,.,血红蛋白变异,11,（一）血红蛋白变异体,12,(1),单个碱基置换：,6,的,GAG,DNA,突变为,GTG,DNA,，使,GAG,mRNA,(,谷,),变成,GUG,mRNA,(,缬,),，形成,HbS(,镰状细胞贫血病,),；,145,由,UAU(,酪,),UAA(,终止密码,),无义突变形成,Hb Mckees-Rock,病。,13,(2),终止密码突变：,如,142,由,UAA(,终止密码,),CAA(,谷氨酰胺,),突变形成,Hb Constant Spring,病。,14,(3),移码突变：,如,139,的,AAA,或,AAG,缺失一个,A,或,G,便使,147,上出现新的终止密码,(UAG),，造成,链增加了,5,个氨基酸，可形成,Hb Wayne,病。,15,(4),整码突变：,如,116,插入,3,个与,117,119,相同的密码子,(,苯丙,-,苏,-,脯,),，肽链上出现重复顺序，可形成,Hb Grady,病；,91,95,缺失,5,个密码子，将导致,Hb Gum Hiu,病。,16,(5),融合基因,(fusion gene),：,如,Hb Lepore,和,Hb anti-Lepore,病。,2,条,链错误联会交换形成融合基因,一条链缺失,和,基因而被,融合基因替代,(Hb Lepore),；,另一条链在,和,基因之间多出,融合基因,(Hb anti-Lepore),。,17,(5),融合基因,(fusion gene),：, , ,18,（二）异常血红蛋白病,19,1. Sickle Cell anemia,，,HbS,20,(1)HbS,临床表现：,阻塞微循环引起局部缺血缺氧甚或坏死，产生痛性危象,(,腹痛、关节痛等,),，可导致肝、肾、神经等不同器官的病变。同时，镰变红细胞的细胞膜易受损破裂，可导致进行性溶血性贫血。患者多在成年前死亡。,21,(2)HbS,发病机理：,6,亲水,谷氨酸,为疏水的,缬氨酸,替代，使,溶解度低高,的血红蛋白变成,溶解度低,的,HbS,，其外部出现一疏水区，在脱氧下形成棒状，导致红细胞镰变,(,扭曲成镰刀状,),而不能通过微循环；使血液粘滞性增加。,22,(3)HbS,的基因型与表现型：,纯合子,HbS/HbS,，无正常的,HbA,，病情严重，为,HbS,症；,杂合子,HbS/HbA,，一般无症状，高海拔,(3000m),或极度缺氧下才具有镰状细胞特征；具有杂合子优势,(heterozygote advantage),，高度抗疟。,23,2,、,Hb C,病（,AR,）,24,3,、,Hb M,病,遗传性高铁血红蛋白血症（,AD,）：,继发性红细胞增多,紫绀,25,4,、,Hb Bristol,不稳定血红蛋白病病（,AD,）：,Heinz,小体溶血性贫血,26,三、珠蛋白生成障碍性贫血,又称地中海贫血,(thalassemia),由于珠蛋白基因缺失或突变，导致某种珠蛋白链的合成速率降低或完全抑制，造成,链和非,链合成不均衡，引起溶血性贫血。,分,地贫和,地贫,27,（一）,地贫常见疾病（,AD,）,28,1.,基因突变类型,A,单倍型：,2,个,基因正常,0,单倍型：,2,个,基因异常,+,单倍型：,1,个,基因异常,如,T,29,2.,地贫的基因型,：,纯合子：由两个同种单倍型构成,0,地贫纯合子为,0,0,(,),+,地贫纯合子为,+,+,(,),。,杂合子：由正常单倍型,A,与异常单倍型构成,0,地贫杂合子为,A,0,(,),，,+,地贫杂合子为,A,+,(,),。,双重杂合子：由两种异常单倍型构成，,0,与,+,地贫的双重杂合子为,0,/,+,(,/,),30,3.,地贫常见疾病（,AD,）,Bart,s,胎儿水肿综合征,:,/,，无,链,为,4,，胎儿缺氧水肿死。,Hb H,病,：,/,，,链极少，多余,链累积形成,4,，中度,重度贫血。,轻型,(,标准型,),地贫,：,- -,，,链少，间或轻度贫血。,静止型,地贫,:,，基本正常，无贫血症状,31,（二）,地贫常见疾病,(AR),基因突变类型：,A,单倍型：正常的,基因；,0,单倍型，,链合成完全被抑制,+,单倍型；,链合成部分被抑制,其他单倍型：,、,和,等融合基因而出现,+,、,0,等单倍型。,32,（二）,地贫常见疾病,(AR),33,（二）,地贫常见疾病,(AR),1,、重型,地贫（,地贫）：,链合成被完全或大部分抑制，,、,链合成多，,链无或很少,2,2,和,2,2,链多过剩,链包含体,地中海贫血面容，溶血性贫血,.,2,、轻型,地贫（,地贫）：,为,A,杂合子，,链合成被部分抑制，,链较少，轻度不明显贫血。,34,第二节 血浆蛋白病,血友病,A,、,B,、,C,35,一、,Hemophilia,：,是一组由凝血因子遗传性缺陷,(,凝血因子缺乏,),所致凝血过程障碍的疾病，,凝血因子共,12,种。,血友病分,A,型,(,甲型,),、,B,型,(,乙型,),和,C,型,(,丙型,),，另有一种与凝血因子缺陷有关的血管性假血友病,(,凝血因子,中的,vWF,因子缺乏,),。,36,（一）,Hemophilia A,临床表现是反复自发性或在轻微损伤后出血不止，病情与凝血因子,活性相关。,（抗血友病球蛋白,AHG),遗传性缺乏所致，又称,“,皇室症,”,或,“,皇家病,”,。,AHG,是,的,3,种成分,(AHG,、,Ag,和,vWF),中的凝血蛋白。,呈,XR,；基因定位,Xq28,。有,150,多种突变，多散发病例。,37,（二）,Hemophilia B,（血浆凝血活酶成分，,PTC),遗传性缺乏所致，又称,Chrismas,病。,临床表现同甲型血友病但发病率小。,XR,。,PTC,基因,(Xq27),的变异广泛,(570,种,),。,38,第三节 酶蛋白病,遗传性酶病,:,由基因突变引起酶活性异常而导致代谢紊乱的机体功能障碍性疾病，又称先天性代谢缺陷,(inborn errors of metabolism),。,酶活性异常包括酶活性的降低和增高。,遗传性酶病都有自己的受累酶,(,遗传基础异常的酶,),，一般就是缺陷酶。,39,一、氨基酸代谢缺陷：,phenylketonuria (PKU),albinism,Alcaptonuria,40,（一）,Phenylketonuria,(PKU),尿液和汗液,(,毛发、皮肤和尿,),有特殊气味，毛发、肤色和虹膜较浅，大脑发育不良,41,1,苯丙酮尿症的致病机理,肝脏缺乏,苯丙氨酸羟化酶（,PAH,）,42,1,致病机理,PAH,苯丙氨酸,酪氨酸,黑色素,苯丙酮酸,苯酮,(,苯乳酸、苯乙酸,),尿臭,白化现象,影响大脑发育,PAH,：苯丙氨酸羟化酶,43,2 .,患者：,苯丙氨酸在血清中积累。结果：,走旁路形成苯丙酮酸，分解为苯酮,(,苯乳酸和苯乙酸,),。形成尿臭。,过量苯丙氨酸抑制酪氨酸脱羧酶，影响去甲肾上腺素和肾上腺素合成导致黑色素合成减少，出现白化现象。,苯丙氨酸和旁路代谢产物等累积产物抑制,L-,谷氨酸脱羧酶和,5-,羟色胺脱羧酶活性，影响,氨基丁酸和,5-,羟色胺生成，影响大脑发育。,44,3.,遗传基础,受累酶基因：,PAH,基因,(12q24),，近,200,多种突变，大多为单碱基替换。,遗传方式：,AR,，发病率约,1/16500,。,早期饮食疗法。,45,（二）,Albinism,46,1,、临床表现,全身皮肤、头发、眼缺乏黑色素而皮肤白皙、头发淡黄、眼灰蓝羞明、眼球可有震颤，暴露的皮肤易患皮肤癌。,47,2,、致病机理,TYR,苯丙氨酸,酪氨酸,黑色素,酪氨酸酶,(TYR),缺乏使途径中酪氨酸,黑色素障碍，直接阻断了黑色素的产生。,48,3,、遗传基础,具遗传异质性。,受累酶基因：典型患者是,TYR,基因,(1lql4-q21,）阴性型；,TYR,阳性型,TYR,基因正常，而,P,基因突变。,遗传方式：,AR,，发病率约,1/10,000,。,49,二、糖类代谢缺陷,50,（一）半乳糖血症,半乳糖血症,(galactosemia),有多种亚型,(,半乳糖血症,、,和,等,),，由不同的受累酶缺乏所致，其中半乳糖血症,型为典型的半乳糖血症。,51,1,致病机理,乳糖代谢：乳糖经消化道乳糖酶分解产生葡萄糖和半乳糖，半乳糖再通过一系列酶促反应形成葡萄糖而被组织利用：,乳糖,半乳糖,半乳糖,-1-,磷酸,+ 2-,磷酸尿,苷葡萄糖,2-,磷酸尿苷半乳糖,有毒,GALT,GALK,52,(1),半乳糖血症,型：,缺乏半乳糖,-l-,磷酸尿苷转移酶,(GALT),催化有毒的半乳糖,-1-,磷酸与,2-,磷酸尿苷葡萄糖结合形成,2-,磷酸尿苷半乳糖。,53,结果：,中间代谢产物半乳糖,-1-,磷酸在脑、肝、肾内累积，可引起肝功能损害甚至肝硬化、智力障碍；,2-,磷酸尿苷半乳糖产量少，使中枢神经中脑苷酯少，,智力发育障碍,；,半乳糖在晶体累积,转为有毒的半乳糖醇，使晶体变性浑浊成,白内障,；在血中积聚，葡萄糖释出减少而致,低血糖症,。,54,(2),半乳糖血症,型：,缺乏半乳糖激酶,(GALK),催化半乳糖形成半乳糖,-1-,磷酸。,主要导致过量半乳糖积聚。,55,(3),半乳糖血症,型：,缺乏,2-,磷酸尿苷半乳糖,-4-,表异构酶催化,2-,磷酸尿苷半乳糖与,2-,磷酸尿苷葡萄糖之间相互转化。导致途径中,2-,磷酸尿苷葡萄糖与,2-,磷酸尿苷半乳糖含量异常。,56,2,遗传基础（,AR,）：,半乳糖血症,型：半乳糖,-1-,磷酸尿苷转移酶基因,(GALT,，,9q13),。,半乳糖血症,型：半乳糖激酶基因,(GALK,，,17q21-22),。,半乳糖血症,型：,2-,磷酸尿苷半乳糖,-4-,表异构酶基因,(1p36-p35),。,57,3,临床表现,58,(1),半乳糖血症,型：,致病基因纯合子,(Duarte,型除外,),的新生儿,对乳剂,(,母乳或牛奶等,),有呕吐、拒食和腹泻等不良反应，周龄后出现黄疽、肝肿大、腹水等,肝损害,症状和体重不增、营养不良及,白内障,，,几月后可见智力发育障碍、生长发育障碍,、血糖低下，终因肝功能衰竭或感染而死亡。症状轻者也有肝硬化和白内障。,59,(2),半乳糖血症,型：,临床表现变化不一，但常见白内障，尿内有半乳糖和半乳糖醇，肝、智力、血糖等症状有或无，总体病情较,型轻。,60,(3),半乳糖血症,型：,临床表现变化不一，可无症状或类似,型。,61,（二）,G6PD,缺乏症,(,蚕豆病,),葡萄糖,-6-,磷酸脱氢酶,(Xq28),，不完全,XD,或,XR,见药物遗传学,62,（三）糖原贮积症,(GSD)-1,，,葡萄糖,-6-,磷酸酶,(17) ,AR,63,（四）粘多糖贮积症,(MPS),MPS IH Herler,综合征：,-,艾杜糖苷酸酶,4p16,AR,MFS-A Hunter,综合征,艾杜糖醛酸硫酸酪酶,Xq28,XR,64,三、脂类代谢病,多为神经鞘脂类代谢缺陷,.,脂类在脑、血管内累积导致系统混乱,65,1,、黑蒙性白痴,(Tay-Sachs),-N-,乙酰氨基己糖苷酶,15q23-q24,AR,66,四、核酸代谢缺陷,67,1,、自毁容貌综合征,(LNS),次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核苷转移酶,(HGPRT),(Xq26-q27),XR,谢谢！,