地尔硫卓注射剂临床应用新进展王教授解析

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,地尔硫卓注射剂临床应用新进展王教授解析,地尔硫卓,注射剂临床应用新进展,地尔硫卓注射剂在心律失常方面应用；,地尔硫卓注射剂在,ACS,方面应用新进展,地尔硫卓注射剂在高血压方面应用；,地尔硫卓注射剂在,PTCA,术前术后方面应用；,回顾：地尔硫卓的药理和药效,地尔硫卓阻滞细胞膜钙离子通道变构部位受体,作用于心肌细胞负性肌力,作用于,HPS,慢反应细胞负性频率、负性传导,作用于血管平滑肌细胞扩张血管,Ca,2+,Ca,2+,Na,+,+,Ca,2+,Na,+,Ca,2+,Ca,2+,Ca,2+,Ca,2+,肌浆网,Ca,2+,（慢通道电流）,交换,基因,原癌基因表达,（如,c-fos,，,c-myc,）,肌肉收缩,Ca,2+,在心肌细胞功能,调节中的作用,地尔硫卓,注射剂临床应用新进展,地尔硫卓注射剂在心律失常方面应用；,地尔硫卓注射剂在,ACS,方面应用新进展,地尔硫卓注射剂在高血压方面应用；,地尔硫卓注射剂在,PTCA,术前术后方面应用；,中国,抗心律失常药物治疗建议,指出,对于,窦性心动过速,的患者，去除诱因且,阻滞剂无法应用时，宜选用,地尔硫卓,对,房性心动过速,的患者，可以选用,静脉地尔硫卓,对,室上速急性发作,的患者，可以选用,静脉地尔硫卓,在治疗,快速房颤,/,房扑,时，如地高辛,/ ,阻滞剂不能满意控制心室率，可以换用,静脉地尔硫卓,Ref : ,中华心血管病杂志,中国,抗心律失常药物治疗建议,指出,地尔硫卓,应用剂量：,静注负荷量,15-25mg,（），随后,5-15mg/h,静滴。,如首剂负荷量控制不满意，可以在,15min,内再给予负荷量。,静注地尔硫卓应监测血压,.,Ref : ,中华心血管病杂志,2006,年,ACC/AHA/ESC,的房颤治疗指南,地尔硫卓经多项临床随机试验证实，可以作为控制快速房颤心室,率的,I,类用药：,1,、在紧急情况下，静脉地尔硫卓可以迅速控制房颤心室率，负荷量为静脉推注，,2-7,分钟起效，随后以,5-15,mg/,小时维持。,2,、在静息、运动或者其他类型心血管应激时可以选择地尔硫卓的口服剂型（最好应用缓释制剂）控制心率，剂量为每日,120-360,mg.,3,、在此指南中，西地兰和可达龙都作为,II,线治疗药物。,心室率控制,地尔硫卓,房颤伴快速心室率时静脉应用,(I,B),起始用量：，推注,2min,以上,起效时间：,2-7min,维持剂量：,5-15mg/h,不良反应：血压，心率下降，传导阻滞,禁用：失代偿心衰，预激综合征,可在哮喘和慢阻肺的病人长期应用，取代,Beta B,目的,:,评估地尔硫卓控制房颤心室率的临床安全性和有效性,观察例数,:,全国,27,个医疗中心,321,例,验证指导委员会：,方圻等,研究负责人：,胡大一,静脉地尔硫卓控制快速房颤心室率临床研究,DRAF,胡大一等,中华心律失常学杂志,入 选 条 件：,1.,房颤持续超过,1,小时,2.,心室率,120bpm,3.,心功能,-,级,排 除 条 件：,1.,严重低血压或心源性休克,2.,急性心肌梗死,3.,房颤伴预激综合征旁路前传,4. ,、,房室传导阻滞或病窦史,心室率控制有效指标：,1.,心室率,100bpm,；,2.,用药后心室率比用药前基础心室率下,20%,。,研 究 方 法,DRAF,胡大一等,中华心律失常学杂志,DRAF,入选患者的心功能分级,86,144,56,35,人数,I,级,II,级,III,级,IV,级,NYHA,分级,比例,%,321,总例数,胡大一等,中华心律失常学杂志,地尔硫卓注射剂,10mg+10ml,生理盐水,3min,内静脉推注,注射后观察,15min,心室率,大于,120bpm,心室率,小于,120bpm,再予,10-15mg,静脉注射 以,10-15mg/,小时静脉点滴,5-6,小时,观察,20,分钟,以,10-15mg/,小时静脉点滴,5-6,小时,给 药 方 法,DRAF,胡大一等,中华心律失常学杂志,DRAF,结 果,静 脉 注 射 前：,静脉注射,20,分钟后：,10213.6bpm (P,0.01),有 效 率：,63.2%,静脉点滴地尔硫卓,10-15mg/h,有效率,94.3%,（,P,）,结 果,DRAF,结 果,DRAF,静脉,注射,对血压影响,mmHg,mmHg,静脉,点滴,对血压影响,结 果,:,地尔硫卓对心功能的影响,-,随心室率的下降，自觉症状好转，肺部啰音减少，无一例出现临床心功能恶化。,DRAF,结 论,:,静脉注射地尔硫卓,10mg,后，以,10-15mg/h,速度维持静脉滴注对房颤快速心室率的控制安全、有效。,胡大一等,中华心律失常学杂志,研究目的：,比较地尔硫卓、美托洛尔、毛花甙,C,治疗快室率房颤的疗效,入选患者：,78,例患者随机分三组，分别给予地尔硫卓、美托洛尔、毛花甙,C,用药方法,： 地尔硫卓稀释后静推,美托洛尔,0.1 mg/kg,稀释后静推,毛花甙稀释后静推,各组给药后,15,分钟后心率下降不足,15%,，则重复给药一次,静脉注射地尔硫卓、美托洛尔、毛花甙,C,控制房颤心室率比较,静脉注射地尔硫卓、美托洛尔、毛花甙,C,控制房颤心室率比较,平均起效时间 心率下降幅度 有效率,地尔硫卓,5 min 4618,次,/,分,96%,美托洛尔,15 min 3717,次,/,分,92%,毛花甙,C 30 min 2013,次,/,分,77%,Ref:,中华心血管病杂志,结 论,静脉应用地尔硫卓控制房颤快速心 室率可靠，较静脉应用西地兰有效率高，,作用迅速,。,备注：,阜外医院谭慧琼、宋友诚等发表在,的,文章也支持上述结论。,Ref:,中华心血管病杂志,地尔硫卓,注射剂临床应用新进展,地尔硫卓注射剂在心律失常方面应用；,地尔硫卓注射剂在,ACS,方面应用新进展,地尔硫卓注射剂在高血压方面应用；,地尔硫卓注射剂在,PTCA,术前术后方面应用；,急性冠脉综合征(,ACS,)的分类,ACS,NSTACS,STACS,UA,NQWMI,QWMI,急性冠脉综合征的发病机理,主要机制:,斑块破裂诱发急性血栓形成(闭塞性和非闭塞性),次要机制:,* 斑块破裂或内膜损伤诱发,血管收缩或痉挛,可与血栓形成并存亦可单独存在,* 粥样斑块因脂质浸润而急剧增大,*,斑块内炎症活化的程度,冠脉痉挛,ACS,的重要病因,冠脉痉挛是指心外膜冠脉次全闭塞/完全闭塞的节段性冠脉收缩，伴,ST,段抬高改变，以及致命性心律失常,冠脉痉挛时间可以是暂时/长时间持续/反复出现,冠脉痉挛的病因最早归结为冠脉高反应性和高敏感性，推测诱因：内皮功能损害，血小板血栓形成,血管内超声证实：,冠脉痉挛不仅是变异性心绞痛的病因，在,ACS,包括,UAP、AMI,和猝死的发病中也起到重要作用,Ref: Circulation ,1982,65:1299-1306,J Am Coll Cardiol ,2001,37:505-509,地尔硫卓对血液动力学影响,Ref: Eolia Pharmacol . Japan,77,195(1981),地尔硫卓对冠脉血流的影响,Ref: Jpn.Heart J,18,92,地尔硫卓的量效关系曲线,冠状动脉,大动脉,心肌,Ref: Medicament News 1056,地尔硫卓的血药浓度,回顾：静脉地尔硫卓治疗不稳定心绞痛的疗效评价,武汉地尔硫卓临床试验研究协作组,中华心血管病学杂志,2002,年10月第30卷第10期,多中心、开放性临床试验，,102,例患者,研究,目的：,主要观察静脉应用地尔硫卓治疗不稳定性心绞痛的,疗效和有效剂量,。,研究对象,2001,年,1,月,2002,年,1,月在参加研究单位就诊的各型不稳定性心绞痛患者，在入选前,12,小时内仍有心绞痛发作，或,48,小时内发作次数超过,1,次，而又不存在排除条件者即可入选,排除条件（下列任何一项）：,收缩压,90mmHg,；,心功能（,NYHA,分级）,3,级,病窦综合征或清醒时心率,60,次,/,分,或,房室传导阻滞,武汉地区地尔硫卓协作组,入选病例,同济医院,54,例,协和医院,33例,中南医院,7例,人民医院,5例,市七医院,2例,军工医院,1例,合计,102例,用药方法,静点1,有效剂量维持静点 48 小时,仍有发作,加量3,仍有发作,加量5,仍有发作,更换治疗方法,发作消失,入选心绞痛患者,入选时心绞痛发作,静推合贝爽10,mg,入选时无心绞痛发作,未发作/发作消失,则直接静点,口服合贝爽胶囊治疗,发作消失,研究结果（一）,102,例入选者应用地尔硫卓前,48h,内平均心绞痛发作次数为（,120,）次,应用地尔硫卓后，,96,例心绞痛得到控制（,48h,不发作），总有效率,94.12%,；,6,例患者心绞痛仍有发作，无效率,5.88%,对于小剂量无效的病例，增大剂量可获得进一步疗效,62.75%,88.24%,94.12%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,1g/kgmin,(n=64),（,n=64,）,3g/kgmin,(n=90),5g/kgmin,(n=96),(n=96),不,同,给,药,速,度,的,累,积,有,效,率,研究结果（二）,所有,96,例治疗有效的患者，随用药时间的延长和,/,或药物剂量的增加，其心率、血压和率压积均逐渐下降，与基础值（开始用药即刻）相比差异有显著性意义,对,6,例“无效”患者资料分析表明，应用地尔硫卓后其心率、血压也有一定的下降趋势，但变化不稳定，未做进一步统计学分析,共有,16,例患者在入选时心绞痛正在发作，按试验方案给予地尔硫卓,10mg,静脉推注，所有患者的心绞痛均在,分钟内完全缓解,研究结果（三）,为了排除剂量更改因素的影响，对,1g /kgmin,剂量有效的患者进一步做亚组分析，可见心率、血压和率压积随时间推移的下降趋势，约在用药,6,12h,后达到稳态，临床上与之相伴随的是患者心绞痛得到控制。,舒张压,率压积,心率,收缩压,（时点,0,代表开始用药即刻）,研究结果（四）,有,68,例患者在心绞痛发作时有心电图,ST-T,的变化，表现为相应导联的,T,波低平或倒置（,4,例）、,ST,段下移（,58,例）及,ST,段抬高（,6,例）；在应用地尔硫卓后共有,36,例（,53%,）患者的,ST-T,变化有明显改善或恢复正常，其中,20,例发生在用药后内，,12,例发生在用药后,24h,内，,4,例发生在用药后,48h,内。,研究结果（五）,副作用及临床事件,未见药物相关性严重心律失常发生,未见低血压、心功能不全及,AMI,发生,7/102,例事件,4,例出现一过性,AVB,，,1,例出现左束,支传导阻滞，未予处理自行恢复,1,例不完全右束支阻滞的患者用药后出现,完全性右束支传导阻滞伴,型,AVB,，,改用口服合贝爽胶囊后，心电图恢复至用,药前的水平,1,例出现窦性心动过缓,，,经阿托品治疗后,恢复正常，继续使用地尔硫卓未再发生,心律失常,结 论,地尔硫卓降低心肌耗氧量，改善心肌缺血，在短期和较小剂量（1-3,g/kg.min）,下使大多数不稳定性心绞痛患者的发作得到控制，避免了更严重心肌缺血事件的发生,为患者接受治疗赢得时机；,在治疗剂量（1-5,g/kg.min ）,下副作用发生率低，且轻微；,可以作为治疗不稳定心绞痛的一线乃至首选用药,Ref:,中华心血管病学杂志2002年10月第30卷第10期,合贝爽微泵注射剂量换算表,kg,g/ml,1,2,3,4,5,40,2.4,4.8,7.2,9.6,12,50,3,6,9,12,15,60,3.6,7.2,10.8,14.4,18,70,4.2,8.4,12.6,16.8,21,80,4.8,9.6,14.4,19.2,24,合贝爽针剂50,mg/50ml，ml/h，,(ACS：1-5,g/kg.min),The,D,iltiazem in,U,nstable,A,ngina,P,ectoris-,2,DUAP2,不稳定性心绞痛（,UAP,）是一种会增加心脏性死亡和心肌梗死危险的严重疾病。,NTG,作为,UAP,抗缺血治疗中的一线药物，仍有其不足之处：,引起反射性心率和心脏收缩力增加作用可部分抵销对心肌耗氧减轻的作用，而且持续应用,24,小时以上可出现耐药。,国内、外研究提示静脉,DIL,用于,UAP,急性期，疗效可能优于静脉,NTG,，并且安全，可作为一种临床治疗,UAP,的新疗法。,DUAP-2,研 究 背 景,研究目的：,评价地尔硫卓与硝酸甘油对治疗不稳定心绞痛的临床有效性及安全性,试验方法：,多中心、开放、随机、平行对照试验,研究单位：,全国,21,个医疗中心，,213,例患者,DUAP-2,DUAP-2,用 药 方 法,1,g/kg /min,起始,20,g /min,起始,每5分钟递增10,g /min,3g/kg /min,维持,60,g /min,维持,UAP,发作或未缓解,UAP,发作或未缓解,5g/kg /min,维持,48h,80-100,g /min,维持,48h,DIL,组（104例）,NTG,组（109例）,每5分钟递增10,g /min,可合并用药：,ASA、,肝素等,须停止使用：,受体阻滞剂、其他钙拮抗剂及硝酸酯类药物,DUAP-2,治疗期间症状改善情况,#,：两治疗组组内给药前后对比,DUAP-2,用药,48,小时内心脏缺血事件,DIL,组,例数104(%),NTG,组,例数109(%),相对危险度,（,95%,可信限）,难治性心绞痛,4(3.8%),13(11.9%),0.32,(0.11-0.96)*,急性心肌梗死,4(3.8%),4(3.7%),1.05(0.27-4.08),死亡,0(0%),0(0%),急诊血管重建术,PTCA /CABG,0(0%),1(0.9%),联合终点,8(7.7%),16(14.7%),0.52(0.23-1.17),DIL,组较,NTG,组明显降低难治性心绞痛风险(,P120mmHg,，眼底检查,KW,为,IV,级或,III,级。,患者分为两组,一组（,11,人）：静脉点滴,5g/kg/min,，随着血压降低程度逐渐将滴速调节至,40g/kg/min,，病人脱离危险后改用口服药物治疗时可进行疗效评价。,二组（,6,人）：,3-5,分钟内单纯静脉注射地尔硫卓,10mg,，静脉注射,30,分钟后进行疗效评价。,连续静脉点滴对收缩压、舒张压及心率在不同时间段的影响结果,收缩压、舒张压及心率在治疗前与静脉点滴后的变化,单次静脉推注地尔硫卓,10mg,后对血压和心率的影响,单次静脉推注后，收缩压、舒张压及心率不同时间的变化曲线,静脉点滴及推注地尔硫卓对高血压急症的治疗效果,给药剂量及方法讨论,在本次研究中使用的剂量是：静脉点滴,5-40 g/kg/min,单次静脉推注在,3-5,分钟之内推注,10mg,静脉推注起效较快，但静脉点滴效果更好。,副作用讨论,本研究中，出现,1,例阵发性房室结阻滞。,随着地尔硫卓血药浓度的增加，可以延长房室结传导时间，这主要由于药物蓄积所致。,异丙肾上腺素可以纠正由地尔硫卓引起的房室传导阻滞，但试验中的病例在停药后即可恢复正常了。,地尔硫卓降压过程中不影响靶器官血流,高血压急症售药治疗目标是迅速降低血压，同时在降压过程中应保持器官血流不致减少。,持续静脉点滴地尔硫卓，剂量从,5-40 g/kg/min,，在,6,小时内从高血压水平降至正常水平，同时不影响生命器官血流。,静脉点滴地尔硫卓在治疗高血压急症中非常有效。,注射用合贝爽,对术中高血压病人血压和心率的影响,合贝爽,i.v.,SBP,DBP,合贝爽,i.v.,Before,(mmHg),(Beats/min),HR,对象：,24,位术中异常高血压病人,剂量：注射用合贝爽,10mg,静脉注射,Ref:Circulation contril 8:254,1987,连续静脉点滴对收缩压、舒张压及心率在不同时间段的影响结果,合贝爽,注射剂治疗高血压优势,降压起效迅速（也可治疗肺动脉高压），且易于调节,降低血压的同时不减少脑、冠脉、肾的血流量,降低血压，减慢心率，减少心肌耗氧,无水钠储留，显示排钠利尿作用,地尔硫卓,注射剂临床应用新进展,地尔硫卓注射剂在心律失常方面应用；,地尔硫卓注射剂在,ACS,方面应用新进展,地尔硫卓注射剂在高血压方面应用；,地尔硫卓注射剂在,PTCA,术前术后方面应用；,合贝爽,注射剂应用于,PTCA,围术期,机制,：,1.,缓解,PTCA,术中冠脉痉挛,2.,减轻缺血,-,再灌注损伤,3.,减少无,-,再流（,no-reflow,）现象的发生,4.,延长球囊扩张时间，从而减少,PTCA,术后并发症的发生。,合贝爽,注射剂在,PTCA,术前及术后的应用,HER-I,在,PTCA,术前持续静滴的作用,1,、缓解痉挛；,2,、保护缺血心肌细胞，改善心肌能量代谢；,3,、抑制心脏缺血面积的扩大，为手术争取时间。,HER-I,在,PTCA,术后持续静滴的作用,1,、抑制冠脉痉挛，减少末梢血管的抵抗作用；,2,、预防心律失常发生；,3,、保证预后效果更为理想。,结束语,地尔硫卓对房颤快室率的控制迅速、安全、有效；,地尔硫卓可以有效的治疗不稳定性心绞痛；,在,PTCA,与,CABG,的围手术期中地尔硫卓可以抑制冠脉痉挛、抗心律失常、减少心肌缺血，具有很好的心脏保护作用；,地尔硫卓应用比较安全，具有调整心率正常化的作用（,HR,50,次的患者均可安全使用）；,对正常范围内的血压没有影响；,Thanks !,谢谢,