生物化学肝生物化学

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,肝的生物化学,3,、只在肝中进行的代谢：尿素循环，,酮体生成,1,、主要在肝脏中进行的代谢途径：糖异生、胆汁酸生成、酮体生成、胆固醇合成、尿素生成某些血浆蛋白,(,清蛋白、凝血酶原、纤维蛋白原、,1,-,抗胰蛋白酶等,),合成,、核苷酸的从头合成、生物转化、激素灭活、维生素加工,2,、肝糖原能调节血糖而肌糖原不能调节的原因：骨骼肌中缺少葡萄糖,6,磷酸酶,一、肝在物质代谢中的中心作用,第一节 肝在物质代谢中的作用,二、肝脏疾患时可能出现的临床现象及其产生原因,肝功能,临床表现,原因,糖代谢,低血糖,肝糖原储存下降，糖异生减弱,脂类代谢,厌油腻及脂肪泻,分泌胆汁酸的能力下降或排出障碍,脂肪肝,极低密度脂蛋白合成减少,蛋白质代谢,肝昏迷,尿素合成能力下降,水肿或腹水,清蛋白合成减少,凝血慢及出血倾向,凝血酶原、纤维蛋白原合成减少,维生素代谢,出血倾向、夜盲症,V,K,、,V,A,的吸收、转运与代谢障碍,激素代谢,蜘蛛痣、肝掌,肝对雌激素的灭活功能降低,第二节 生物转化作用,(biotransformation),一、生物转化的基本概念及特点,非营养性物质在肝脏内，经过氧化、还原、水解和结合反应，使脂溶性较强的物质获得极性基团，增加水溶性，而易于随胆汁或尿液排出体外，这一过程称为肝脏的生物转化作用,1,、原料：非营养性物质,内源：激素、胆色素、胺，等,外源：药物、毒物、食品添加剂等,2,、部位：肝（主要）、肠，等,3,、酶促反应类型的特点,（,1,）多样性：氧化、还原、水解、结合,（,2,）连续性：两相反应,4,、产物特性（结果、作用、意义）,（,1,）极性加强,（,2,）双重性：解毒（失活）与致毒（激活）,两相反应,第一相反应：氧化、还原、水解,第二相反应：结合,二、生物转化反应类型,1,、氧化反应,酶系,亚细胞定位,组成,特点,加单氧酶系（混合功能氧化酶系 、羟化酶）,微粒体（滑面内质网）,NADPH-,细胞色素,P,450,还原酶、细胞色素,P,450,、,NADPH,可被诱导合成（苯巴比妥、,利福平，等）,单胺氧化酶系,线粒体,脱氢酶系,细胞液、线粒体,2,、还原反应,3,、水解反应,4,、结合反应,（,conjugation,）,：最重要的生物转化方式,极性化合物内源结合物强极性化合物,结合基团,直接供体,（活性结合物）,酶类,细胞定位,葡萄糖醛酸结合,二磷酸尿苷葡萄糖醛酸（,UDPGA,）,葡萄糖醛酸转移酶,微粒体,硫酸结合,3,-,磷酸腺苷,5,-,磷酸硫酸（,PAPS,）,硫酸转移酶,胞液,甲基化,S-,腺苷蛋氨酸（,SAM,）,甲基转移酶,胞液,乙酰化,乙酰辅酶,A,乙酰基转移酶,胞液,内源结合物：葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙酰基、谷胱甘肽、甘氨酸等,葡萄糖醛酸结合反应最为普遍,第三节 胆汁酸代谢,一、胆汁酸的种类,游离胆汁酸,结合胆汁酸,初级胆汁酸（肝内由胆固醇生成）,胆酸、鹅脱氧胆酸,甘氨胆酸、牛黄胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛黄鹅脱氧胆酸,次级胆汁酸（由初级胆汁酸在肠道菌作用下转变而成）,脱氧胆酸、石胆酸,甘氨脱氧胆酸、牛黄脱氧胆酸、甘氨石胆酸、牛黄鹅石胆酸,按,结,构,分,类,按,来,源,分,类,二、胆汁酸的生成,1,、初级胆汁酸的生成,原料：胆固醇,部位：肝（微粒体、细胞液）,限速酶：,7,羟化酶,2,、次级胆汁酸的生成：肠,3,、胆汁酸的肠肝循环,（,enterohepatic circulation,）,由肠重吸收的胆汁酸（初级,/,次级，结合,/,游离），经门静脉重新回到肝，其中游离胆汁酸再合成为结合胆汁酸，随同重吸收及新合成的结合胆汁酸再排入肠道,重吸收方式：主动重吸收结合胆汁酸（回肠）；被动吸收游离胆汁酸（小肠、大肠）,；,几乎不吸收石胆酸,第四节 胆色素代谢与黄疸,胆色素是铁卟啉化合物在体内分解代谢的产物，包括胆红素、胆绿素、胆素原和胆素,胆红素是人胆汁的主要色素,一、胆红素的生成与转运,1,、胆红素的来源：铁卟啉化合物（血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶等）,2,、胆红素的生成过程,部位：单核吞噬细胞微粒体,限速酶：血红素加氧酶,3,、胆红素在血中的转运：清蛋白胆红素,磺胺药、脂肪酸、胆汁酸、水杨酸类等有机阴离子可与胆红素竞争结合清蛋白分子上的高亲和力结合部位，使胆红素游离出来，进入脑组织而出现中毒症状（如核黄疸）,主要与清蛋白结合，少量与,1,球蛋白结合,二、胆红素在肝细胞内的代谢,1,、肝细胞对胆红素的摄取,载体蛋白（配体蛋白，,ligand,）：,Y,（优先结合胆红素）、,Z,蛋白,生理性新生儿非溶血性黄疸的机理：缺少,Y,蛋白,苯巴比妥药消除生理性新生儿黄疸的机理：诱导,Y,蛋白生成,2,、胆红素的结合反应,主要原料：葡萄糖醛酸,主要产物：双葡萄糖醛酸胆红素（胆红素葡萄糖醛酸二酯）,苯巴比妥类药物可诱导葡萄糖醛酸基转移酶的生成,间接胆红素与直接胆红素的区别：,间接胆红素（游离胆红素）,直接胆红素（结合胆红素）,是否与葡萄糖醛酸结合,未结合,结合,和重氮试剂反应,慢或间接反应,快、直接反应,水中的溶解度,小,大,细胞毒性,大,小,通过肾随尿排出,不能,能,能否与清蛋白结合,能,不能,三、胆红素在肠中的变化,粪便颜色的主要来源：粪胆素,尿中主要的色素：尿胆素,尿三胆：尿胆素原、尿胆素和尿胆红素,胆素原的肠肝循环,四、黄疸形成机制及鉴别,溶血性黄疸,胆红素来源增加,胆道阻塞性黄疸,胆红素去路不畅,肝性黄疸,胆红素加工受阻,一、肝在糖代谢中的作用,作用：,维持血糖浓度恒定，保障全身各组织，尤其是大脑,和红细胞的能量供应。,糖异生、,肝糖原的合成与分解、,糖酵解途径,回顾：肝内进行那些糖代谢途径？,Metabolic pathways for glucose-6-phosphate in the liver. Here and in the following figures, anabolic pathways are shown leading upward, catabolic pathways leading downward, and distribution to other organs horizontally; the numbered processes correspond to descriptions in the text.,肝的代谢中心作用,葡萄糖,-6-,磷酸代谢,血糖,糖原合成,糖原分解,肝糖原,甘油三脂,非糖物质,糖异生,肝细胞,血液,肝的代谢中心作用,维持血糖浓度,不同营养状态下肝内如何进行糖代谢？,饱食状态,肝糖原合成,过多糖则转化为脂肪，以,VLDL,形式输出,空腹状态,肝糖原分解,饥饿状态,以糖异生为主,脂肪动员酮体合成 节省葡萄糖,二、肝在脂类代谢中的作用,回顾：肝内进行的脂类代谢主要有哪些？,脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化、酮体的生成、胆固醇的合成与转变、脂蛋白与载脂蛋白的合成,(VLDL,、,HDL,、,apo C),、脂蛋白的降解,(LDL,),作用：,在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均具有重要作用。,肝的代谢中心作用,脂类代谢中的作用,肝在脂类代谢各过程中的作用,消化吸收,分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需,合成,脂肪酸、甘油三酯、酮体、 胆固醇 、磷脂,分解,脂肪酸的,氧化、 胆固醇的降解与排泄、,LDL,的降解,运输,合成与分泌,VLDL; HDL; apo C; LCAT,肝的代谢中心作用,脂类代谢中的作用,脂肪肝,三、肝在蛋白质代谢中的代谢,在,血浆蛋白质,代谢中的作用,合成与分泌血浆蛋白质（,球蛋白除外）,清除血浆蛋白质（清蛋白除外）,在,氨基酸代谢,中的作用,氨基酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基等（支链氨基酸除外）。,清除血氨及胺类，合成尿素。,肝的代谢中心作用,氨基酸代谢中的作用,四、肝在维生素代谢中的作用,脂溶性维生素的吸收,维生素的储存,是,Vit A,、,E,、,K,和,B,12,的主要储存场所,维生素的运输,视黄醇结合蛋白的合成，,Vit D,结合蛋白的合成,维生素的转化,Vit D,3, 25-(OH)-Vit D,3,水溶性维生素辅酶的组成成分,五、肝在激素代谢中的作用,激素的灭活,(inactivation of hormone),激素主要在肝中,转化，降解或失去活性,的过程称为激素的灭活。,*,主要方式：生物转化,RH + NADPH + H,+,+ O,2,NADP,+,+ H,2,O + ROH,加单氧酶系,（,RH,：作用物；,ROH,：氧化产物）,图,1,加单氧酶系的反应过程,Fe,3+,细胞色素,P,450,Fe,3+,RH,O,2,-,NADPH+H,+,FADH,2,底物,RH,e,-,e,-,2H,+,H,2,O,ROH,2H,O,2,细胞色素,P,450,Fe,3+,（氧化型）,RH,（氧化型）,Fe,2+,细胞色素,P,450,RH,（还原型）,细胞色素,P,450,RH,Fe,2+,O,2,（还原型）,NADPH-,细胞色素还原酶,（氧化型）,（产物）,e,-,细胞色素,b,5,NADH,NADH-,细胞色素,b,5,还原酶,？,细胞色素,P,450,肝的生物转化作用,一、氧化反应,肝的生物转化作用,细胞色素,P4 5 0,图,2,多环芳烃的生物转化过程,多环芳烃,环氧化物,加单氧酶系,加氧,酚类,谷胱甘肽结合物,二氢二醇衍生物,加水,水化酶,谷胱甘肽转移酶,分子重排,非酶促反应,结合反应,谷胱甘肽（,GSH,）,肝的生物转化作用,加单氧酶反应实例,RCH,2,NH,2,+ O,2,+ H,2,O,RCHO + NH,3,+H,2,0,2,单胺氧化酶,苯甲醇,苯甲醛,苯甲酸,CH,2,OH,CHO,醇脱氢酶,醛脱氢酶,COOH,NAD,+,NADH+H,+,NAD,+,NADH+H,+,硝基苯,亚硝基苯,羟氨基苯,NO,2,NO,硝基还原酶,硝基还原酶,NHOH,H,2,O,2H,H,2,O,2H,NH,2,硝基还原酶,H,2,O,2H,苯胺,NH,2,偶氮还原酶,H,2,O,2H,偶氮还原酶,H,2,O,2H,偶氮苯,苯胺,肝的生物转化作用,O,+ HO(CH,2,),2,N(C,2,H,5,),2,二乙氨基乙醇,酯酶（快）,+ H,2,O,普鲁卡因,对氨基苯甲酸,O,+ H,2,N(CH,2,),2,N(C,2,H,5,),2,二乙氨基乙胺,酰氨酶（慢）,普鲁卡因酰胺,对氨基苯甲酸,+ H,2,O,肝的生物转化作用,1.,葡萄糖醛酸结合反应,最多见的结合反应,*,葡萄糖醛酸基的直接供体,尿苷二磷酸葡萄糖醛酸,(UDPGA),2NAD,+,2NADH+ 2H,+,UDPG,脱氢酶,糖原 尿苷二磷酸（,UDP,）,1,磷酸葡萄糖 尿苷三磷酸（,UTP,）,ATP,（,UDPG,）焦磷酸化酶,二磷酸尿苷葡萄糖（,UDPG,）,+PPi,UDPG,脱氢酶,二磷酸尿苷葡萄糖醛酸（,UDPGA,）,结合作用底物,UDP,葡萄糖醛酸苷结合产物,NAD,+,NADH + H,+,ATP,肝的生物转化作用,葡萄糖醛酸结合反应,+,H,O,O,H,O,H,H,O,H,H,O,H,C,O,O,H,H,P,i,U,M,P,UDP,葡萄糖醛酸基转移酶,UDPGA,+,H,O,O,H,O,H,H,O,H,H,O,H,C,O,O,H,H,P,i,U,M,P,苯甲酸,葡萄糖醛酸基转移酶,苯甲酰,葡萄糖醛酸苷,（酯型）,肝的生物转化作用,葡萄糖醛酸结合反应,雌酮,2.,硫酸结合反应,*,硫酸供体,3,磷酸腺苷,5,磷酸硫酸,( PAPS),*,催化酶,硫酸转移酶,(sulfate transferase,),举例,PAPS,+PAP,雌酮硫酸酯,3,磷酸腺苷,5,磷酸硫酸,（,PAPS,）,3,磷酸腺苷,5,磷酸,（,PAP,）,肝的生物转化作用,结合反应,H,3,COSCoA,HSCoA,氨苯磺胺,乙酰辅酶,A,乙酰氨苯磺胺,辅酶,A,乙酰转移酶,3.,酰基化反应,异烟肼 乙酰辅酶,A,乙酰异烟肼 辅酶,A,4.,谷胱甘肽结合反应,环氧萘 谷胱甘肽,S-,二氢萘醇谷胱甘肽,5.,甘氨酸结合反应,胆酸 甘氨酸,甘氨胆酸,6.,甲基化反应,尼克酰胺,N-,甲基尼克酰胺,甲基的供体：,S -,腺苷甲硫氨酸,(SAM),影响生物转化作用的因素,“,轻壮幼虚、老弱病残、阴盛阳衰、药物诱导,”,1,、新生儿易发生氯霉素中毒（葡萄糖醛酸转移酶少）；老年人的生物转化能力下降，用药需谨慎。,2,、女性的转化能力一般高于男性,3,、长期服用某一药物会出现耐药性。,肝的生物转化作用,胆固醇,游离胆汁酸,例：胆酸,脱氧胆酸,石胆酸,胆汁酸代谢,胆汁酸的结构类型,COOH,例：鹅脱氧胆酸,胆汁酸代谢,结合胆汁酸,CONHCH,2,CH,2,SO,3,H,例：牛磺胆酸,例：甘氨胆酸,CONHCH,2,COOH,胆固醇,7- ,羟胆固醇,7- ,羟化酶,胆酰辅酶,A,鹅脱氧胆酰辅酶,A,胆酸,鹅脱氧胆酸,羟化，加氢还原， 侧链氧化断裂，辅酶,A,结合,H,2,O,C,O,ASH,H,2,O,C,O,ASH,胆汁酸代谢,初级胆汁酸的生成,胆固醇,7,羟胆固醇,7,羟,4,胆固烯,3,酮,7,12,二羟,4,胆固烯,3,酮,7,羟化酶,（限速步骤）,转位,羟化,转位,侧链氧化,转位,侧链氧化,胆汁酸代谢,初级胆汁酸的生成,3,7,12,三羟,5,胆烷酸,3,7,二羟,5,胆烷酸,胆酰辅酶,A,鹅脱氧胆酰辅酶,A,链断裂,水解,2 HSCoA,HSCoA,CH,3,COCoA,链断裂,2 HSCoA,CH,3,COCoA,水解,HSCoA,胆汁酸代谢,初级胆汁酸的生成,胆酸,鹅脱氧胆酸,图,4,游离型初级胆汁酸的合成,胆汁酸代谢,初级胆汁酸的生成,牛磺酸,HSCoA,甘氨酸,HSCoA,胆酰辅酶,A,牛磺胆酸,甘氨胆酸,图,5,结合胆汁酸的生成,胆汁酸代谢,肠菌,水解、脱羟,牛磺胆酸,脱氧胆酸,肠菌,水解、脱羟,甘氨鹅脱氧胆酸,石胆酸,图,6,次级胆汁酸的生成,胆汁酸代谢,次级胆汁酸的生成,图,7,胆汁酸的肠肝循环,胆固醇,结合胆汁酸,游离胆汁酸,2030g/day,小肠,肝脏,（代谢池,35g,）,门静脉,大肠,排泄,肠菌作用,重吸收,95%,胆汁酸代谢,胆汁酸的肠肝循环,7- ,羟胆固醇,7- ,羟化酶,羟化，加氢还原， 侧链氧化断裂，辅酶,A,结合,胆固醇,初级胆汁酸,（,）,维生素,C,（,+,）,甲状腺素,（,+,）,胆汁酸代谢,胆汁酸的代谢调节,胆红素的来源,血红蛋白,非血红蛋白,肌红蛋白,细胞色素,过氧化氢酶,过氧化物酶,含铁卟啉化合物,衰老红细胞,无效造血,胆红素代谢,胆红素的来源,图,8,血红素的结构,血红素分解代谢,胆红素代谢,血红蛋白,血红素,胆绿素,胆红素,珠蛋白,O,2,Fe,2,CO,2H,血红素加氧酶,胆绿素还原酶,V,M,V,M,M,P,P,M,血红素,M,V,M,P,P,M,M,V,O,2,NADPH,NADP,CO,Fe,2+,胆绿素,加氧酶,胆红素,M,V,M,P,P,M,M,V,NADPH,NADP,胆绿素,还原酶,M,V,M,P,P,M,M,V,(M,：,-CH,3,P,：,-CH,2,CH,2,COOH V,：,-CH=CH,2,),胆红素代谢,胆红素的生成,胆红素的转运,网状内皮系统,细胞膜,清蛋白,胆红素,胆红素清蛋白复合物,血液,细胞膜,组织细胞,胆红素,有机阴离子,（,）,肝细胞,胆红素代谢,胆红素的转运,肝细胞对胆红素的摄取,胆红素,清蛋白,清蛋白,胆红素,Y,和,Z,胆红素,Y,胆红素,Z,葡萄糖醛基转移酶,胆红素,Y,和,Z,葡萄糖醛酸胆红素,肝细胞,肝细胞,肝血窦,内质网,UDPG,胆汁,主动转运,胆红素代谢,胆红素在肝中的代谢,胆红素葡萄糖醛酸酯的合成,胆红素葡萄糖醛酸二酯,胆红素代谢,清蛋白,-,间接胆红素,清蛋白,间接胆红素,直接胆红素,连接蛋白,Y,和,Z,2UDP,葡萄糖醛酸,2UDP,血液,胆汁,摄取,结合,排泄,图,11,胆红素在肝脏内的代谢过程,葡萄糖醛酸转移酶,直接胆红素,肝细胞,连接蛋白,-,间接胆红素,（滑面内质网）,连接蛋白,胆红素代谢,胆红素在肠中的变化,直接胆红素,葡萄糖醛酸,胆红素,肠道细菌,胆素原,还原,重吸收,肝,门静脉,体循环,肾,胆汁,胆汁,粪胆素原,粪,氧化,粪胆素,尿胆素原,尿胆素,氧化,尿,胆红素代谢,胆红素,中胆红素,中胆素原,粪胆素原,（尿胆素原）,粪胆素,（尿胆素）,胆素原与胆素的生成,胆红素代谢,胆素的生成,胆素原肠肝循环的,过程,影响尿胆素原排泄的因素,影响因素,尿胆素原排出量,尿的,pH,胆红素的形,成量,肝细胞功能受损,胆道梗阻,胆红素代谢,胆素原的影响因素,高胆红素血症：,血中胆红素浓度高于,。,黄疸形成的机制,分 类,高胆红素血症发生机理,高未结合胆红素血症,肝前性,胆红素形成过多,溶血性（红细胞破坏,）,非溶血性,(,血红素合成过多,),肝性,肝细胞处理胆红素的能力下降（肝炎、肝硬化等,）,胆红素的摄取障碍,胆红素结合障碍,高结合胆红素血 症,肝细胞对胆红素的排泄障碍,肝细胞混合性机理,肝后性,肝外排泄障 碍,胆道梗阻,高胆红素血症分类发生机理,黄疸：,血清胆红素含量高于,2mg/dl,，扩散进入组织，组织黄染,隐性或亚临床性黄疸：,2mg/dl,胆红素浓度，肉眼不能观察到巩膜或皮肤黄染,黄疸时血、尿、粪的改变,指标,正常,阻塞性黄疸,溶血性黄疸,肝细胞性黄疸,总量,直接,间接,1mg/dl,00.8mg/dl,1mg/dl,1mg/dl,1mg/dl,尿颜色,尿胆红素,尿胆素原,尿胆素,正常,少量,深,+,较深,深,+,不一定,粪便颜色,正常,陶土色,(,完全梗阻,),深,变浅,/,正常,各种黄疸时血、尿、粪中某些指标的改变,溶血性黄疸,肝性黄疸,阻塞性黄疸,血清胆红素总量,增加,增加,增加,游离胆红素,增加,增加,不变,结合胆红素,不变,增加,增加,尿胆红素,没有（阴性）,有（阳性）,有（阳性）,重要内容：,1,、重要名词：,biotransformation,；,enterohepatic circulation,2,、,主要,在肝中进行的物质代谢途径及肝脏疾患出现的相关临床症状的生化机理,。,3,、,生物转化的基本概念及特点,。,4,、,加单氧酶系的组成、亚细胞定位及特点,。,5,、,结合反应中内源性结合物的活性形式。,6,、,初级胆汁酸生成的特点。,7,、,胆红素的来源及其在肝中的加工方式，间接胆红素与直接胆红素的区别。,8,、,黄疸的类型、形成机制及鉴别方法。,