刘萍抗真菌药物特性及其应用

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,刘萍抗真菌药物特性及其应用,主要内容,抗真菌药物分类及代表药物, 抗真菌治疗策略, 真菌简介,真菌的特性, 是一种具有真正的细胞核和细胞器的真核生物。, 不含叶绿素，以吸收为营养方式，具无性和有性,繁殖方式。, 菌体基本结构为丝状的菌丝体和/或孢子，其细,胞壁含有几丁质（甲壳质）和葡聚糖。, 种类繁多，估计自然界中有,150,万种以上，但已,被人类发现和描述过的的真菌只有,10,万种左右。,其中对人类具有致病性的仅,300,余种。,常见致病真菌,曲霉菌属,念珠菌属,镰刀菌属,足放线菌属,隐球菌属,毛霉菌属,真菌感染的分类,根据真菌侵犯人体的部位分为,四类,：, 浅表,真菌病, 皮肤,真菌病,浅部真菌病,深部真菌病,皮下组织真菌病,系统性真菌病,临床常见的条件性真菌感染, 念珠菌病,:, 曲霉菌病:,最常见，血源感染的第4位。,常见于干细胞移植、实体器官,移植、大剂量化疗患者。, 隐球菌病:,艾滋病人患病率为10-20%。, 接合菌病（毛霉病）:,多见于重症糖尿,病、烧伤病及器官移植病人。,抗真菌药物分类,多烯类,两性霉素及其脂质基制剂、,制霉菌素、灰黄霉素等,吡咯类,克霉唑、咪康唑、酮康唑,、,氟康唑、伊曲康唑、伏立,康唑、,泊沙康唑,氟胞嘧啶,5-氟胞嘧啶,烯丙胺类,萘替芬、特比萘芬、布特萘芬,棘白菌素类（,-1,3-葡聚糖合成酶抑制剂）,卡泊芬净（Caspofungin）、米卡芬净（micafungin）,、安尼芬净,(anidulafungin),【药理作用】,多烯类，,抗菌谱广,，几乎对所有真菌有效。,两性霉素B,与真菌细胞膜中的,麦角固醇结合,，使细胞膜的通透性增加，细胞内重要物质外漏，无用物,/,有毒物内渗，导致真菌生长停止或死亡。,【作用机制】,敏感：白色念珠菌、新型隐球菌、皮炎芽生菌、组织胞浆菌、球孢子菌属、孢子丝菌属等。,两性霉素B,【体内过程】,口服和肌注难吸收，且局部刺激性大，临床采用,缓慢静脉滴注,给药。,肝、脾药物浓度较高，肺、肾次之。,不易通过血脑屏障,。须鞘内注射。,肝代谢为主，肾排泄（5%），T,1/2,约为24h。,【临床应用】,真菌性肺炎、心内膜炎、尿路感染：静脉滴注,真菌性脑膜炎：鞘内注射（常与氟胞嘧啶合用）,肠道真菌感染：口服,指甲、皮肤黏膜等浅部真菌感染：局部,导入疗法,即开始用本药治疗，然后用其他抗真菌药如唑,类继续治疗慢性真菌感染或防止复发。,两性霉素B,【不良反应】,较多较重,注射相关,初次：寒战、呕吐、静脉炎、体温,过快：惊厥、心律失常,鞘内：惊厥、化学性蛛网膜炎,缓慢出现,肾脏损伤：,氮质血症、肾小管损伤,贫血,肝功能异常：较少见,两性霉素 B,治疗指数低,氟胞嘧啶（5-氟胞嘧啶）,【抗菌谱】,较两性霉素,B,窄。,对,隐球菌属、念珠菌属和球拟酵母菌,有较高抗菌活性。,对着色真菌、少数曲霉菌有一定抗菌活性。,对其他真菌作用较差。,【抗菌机制】,胞嘧啶渗透酶,氟胞嘧啶,5-,氟尿嘧啶,真菌细胞内,胞嘧啶脱氨酶,参与核酸代谢,干扰DNA和RNA合成,氟胞嘧啶,口服吸收迅速、完全。,蛋白结合率低、穿透力强、分布广、,易透血脑屏障,。,约80%90%以原形从尿中排出。,可经血液透析,清除。,【体内过程】,【临床应用】,主要用于念珠菌、隐球菌、着色真菌感染。,疗效不如两性霉素,B,。,临床上不宜单用，常与两性霉素,B,合用。,氟胞嘧啶,【不良反应】,皮疹及胃肠道反应,骨髓抑制,肝肾损伤,致畸,咪唑类：克霉唑、,咪康唑、酮康唑,、,益康唑、布康唑、硫康唑、噻康唑,毒性大，作局部用药，用于,浅部真菌感染,唑类抗真菌药,三唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑,毒性较小，用于,深部真菌感染,【共同特点】,1. 抗菌谱广，,对浅部和深部真菌均有效,。,2. 抗菌机制相同：,抑制14-,-甾醇去甲基酶，,使细胞膜麦角固醇合成受阻；14-,-甲基甾醇浓集损伤细胞内某些酶功能等。,3. 肝代谢，抑制人细胞色素P,450,酶系统。,4. 不良反应：胃肠不适、,肝功能异常,等。,唑类抗真菌药,酮康唑,口服易吸收，,在酸性环境中易溶解吸收,，故不可与抗酸药、抗胆碱药合用。,不易透过血脑屏障,。,肝代谢，酶抑剂。,广谱抗真菌药，临床用于,多种浅部真菌,（外用有效）,和深部真菌感染,（念珠菌疗效较强）；雄激素依赖性前列腺癌的骨痛。,不良反应：胃肠道反应、过敏性皮炎、性功能障碍、肝损伤和致畸作用。,氟康唑,亲脂性新型唑类抗真菌药，酶抑作用最小。,口服效佳,，有口服及注射制剂。穿透性强。,广谱、抗菌活性强,。,对深部、浅部真菌均有抗菌作用,，尤其对隐球菌及对酮康唑耐药的念珠菌有效；,预防易感人群真菌感染,。,不良反应少，消化道反应，头晕、头痛、肝功能异常，孕妇忌用。,伊曲康唑,【抗菌谱】,广谱，大部分表浅部和深部真菌有效。,目前作用,最强的唑类,抗真菌药。,【临床应用】,浅部,真菌感染：手足癣、体癣、股癣、甲癣、花斑癣、结膜炎和粘膜念珠菌感染。,深部,真菌感染：系统性念珠菌病、曲霉菌病、隐球菌脑膜炎、组织胞质菌病、,芽生菌病、球孢子菌病和副球孢子菌病等。,唑类药物作用比较表,药物 抗菌谱 用药 亲脂性 临床应用 不良反应,浅部 深部 方式,克霉唑 有效 效差 外用,低,浅部真菌病 多,皮肤粘膜念珠菌病,咪康唑 有效 效差 外用 皮肤粘膜真菌感染,静滴,低,深部真菌病替代用药 多,口服 轻度食管真菌感染,酮康唑 有效 有效 口服,低,深部真菌病 多,外用,浅表皮肤粘膜念珠菌病,氟康唑 有效 有效 口服,高,念珠菌病、隐球菌病 少,注射 真菌性脑膜炎,*,AIDS病人的念珠菌病,伊曲康唑 有效,有效,口服外用,高,浅部真菌病 较少,口服,深部真菌病,备注：*表示首选,制霉菌素,多烯类抗生素，抗真菌作用和毒性与两性霉素B相似。,对念珠菌、隐球菌等真菌有抑制作用，且不易产生耐药性。,口服吸收少，对全身性真菌感染无治疗作用，可治疗,胃肠道真菌感染,。,局部治疗,皮肤、口腔、阴道等浅表部位真菌感染,。,特比萘芬,【抗菌作用】,丙烯胺类，对浅部真菌有,杀菌,作用。,体外抗皮肤真菌活性,：比酮康唑强,20,30,倍，比伊曲康唑强,10,倍。,抗菌机制：抑制真菌合成麦角固醇的关键酶,角鲨烯环氧化酶,特比萘芬,对皮肤癣菌引起的甲癣、体癣、手癣、足癣疗效比灰黄霉素和伊曲康唑好；对酵母菌和白色念珠菌引起的癣病无效。,疗程：治疗指甲真菌病12周，治愈率90。,用法：可外用也可口服。,【临床应用】,【不良反应】,发生率低，胃肠反应、皮疹等，肝损害小。,灰黄霉素,【抗菌作用】,化学结构类似鸟嘌呤，竞争性抑制鸟嘌呤代谢，干扰真菌,DNA,合成和有丝分裂,对各种浅部皮肤癣菌均有,抑制,作用。,对深部真菌和细菌无效。,【临床应用】,各种癣菌，,头癣疗效好,，次为体癣，指,(,趾,),甲癣疗效差。,不易透过皮肤角质层，故,外用无效,。,多被伊曲康唑或特比萘芬所取代。,棘白菌素类,通过抑制1,3-葡聚糖合成酶，抑制真菌细胞壁合成。抑制该酶可导致真菌细胞壁葡聚糖聚合物缺乏，从而不能对抗渗透压力,【共同机制】,卡泊芬净,【抗菌作用】,对于念珠菌、曲霉、双相真菌以及肺孢子菌均有较好的效果。对氟康唑、两性霉素B或氟胞嘧啶耐药念珠菌有作用；对于隐球菌不敏感。,较少，无肾毒性、肝毒性也小，与环孢A合用会引起肝功异常。通过肝脏非细胞色素酶途径清除，在中度肝功能受损的患者必须调整用药剂量。,【不良反应】,卡泊芬净,念珠菌病70mg/d为负载量，50mg/d维持。,曲霉病剂量为70mg/d，可加大剂量。,【临床应用】,仅有极个别耐卡泊芬净的念珠菌菌株耐药,【耐药性】,在与多烯类、唑类的联合用药中，未观察到拮抗作用，大部分为相加作用，也有少数为协同作用。,米卡芬净,【抗菌作用】,同卡泊芬净,少，可有发热、头痛、腹泻、静脉炎、肝酶增高，多不需停药。,【不良反应】,米卡芬净,主要用于念珠菌血症和食道念珠菌病的治疗。成人剂量50100mg/d，一次静滴。也可用于曲霉感染，剂量可增至每日50300mg。,【临床应用】,不明确,【耐药性】,抗真菌药物安全性概览,Clinical Infectious Diseases 2006; 43: S28-39.,注：加号表示毒性程度：-,无毒性,+，轻度；+中度；,+，重度； NR为无研究数据；,a包括低钾血症和低镁血症,+,-,+,+,NR,米卡,芬净,+,-,+,+,+,卡泊,芬净,+,-,NR,-,+,+,-,NR,-,+,+,-,NR,-,NR,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,肝毒性,肾毒性,血液毒性,输液反应,电解质紊乱,a,两性霉,素,B脂,质体,两性霉素,B,抗真菌药物,氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑,毒性类型,伏立康唑,氟康唑,伊曲康唑,卡泊芬净,米卡芬净,口服剂型生物利用度,96%,90%,胶囊,36%,口服混悬液,55%,无口服,无口服,胃,pH,对口服剂型,吸收的影响,无,无,显著,无口服,无口服,蛋白结合率,58%,1112%,99.8%,97%,99%,肺浓度,/,血浆浓,度,11,无数据,2,3,1 (,动物,),无数据,脑组织浓度,/,血浆浓度,2,3,无数据,无数据,0.06 (,动物,),无数据,脑脊液浓度,/,血浆浓度,0.5,0.5,0.9,极少,极少,极少,以原形从肾脏排泄,2%,80%,1%,1.4%,1%,肝脏代谢,大部分,无,大部分,大部分,大部分,肝脏代谢方式,CYP450,酶,（,CYP2C19/,CYP3A4/,CYP2C9),无,CYP450,酶,(CYP3A4),N-,乙酰化,水解,儿茶酚胺氧位,甲基转移酶,(COMT),硫酸酯酶,CYP450,酶,水解,常见抗真菌药物药代动力学特点比较,参考资料： 威凡说明书，大扶康说明书，斯皮仁诺说明书，科赛斯说明书，米开民说明书,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Nov. 1997, p. 23392344.,汪复，张婴元。实用抗感染治疗学（第一版）,氟康唑,伊曲康唑,伏立康唑,卡泊芬净,米卡芬净,两性霉素B,脂质体,类固醇药,物/免疫抑,制剂,环孢霉素,他克,莫司,环孢霉素,他克莫司,西罗莫司,环孢霉素,西罗莫司,他克莫司,地塞米松,他克莫,司,环孢霉素,西罗莫司,尚未进行两性,霉素B脂质体,药物相互作用,的正是临床研,究.但是,已知,下列药物与两,性霉素B存在,相互作用,故,可能与两性霉,素B脂质体相,互作用:,抗肿瘤药,皮质类固醇,和促肾上腺,皮质激素,抗真菌药:唑,类(克霉唑,氟,康唑,酮康唑,咪康唑等),氟,胞嘧啶,白细胞输注物,其他肾毒性药,物肌松剂,精神治疗,药物,苯妥英,咪达唑,仑,阿普唑仑,地西泮,咪达唑仑,三,唑仑,卡马西平,苯巴比妥,苯妥,英,匹莫齐特,苯巴比妥,甲基苯巴比妥,阿,普唑仑,咪达唑仑,三唑仑,苯妥,英,匹莫齐特,卡马西平,卡马西平,苯妥英,-,抗逆转录,病毒药物,齐多夫定,奈韦拉平,印地那韦,利托那韦,沙奎那韦,安泼那韦,奈非那韦,利托那,韦,沙奎那韦,地拉韦啶,依非韦,伦,奈韦拉平,依非韦伦,奈韦拉,平,阿昔洛韦、更昔,洛韦,其他,利福布丁,利福,平,特非那定,华法林,利福布丁,异烟肼,利福平,克拉,霉素,红霉素,二氢麦角胺,阿芬,太尼,丁螺环酮,甲级强的松龙,布地奈德,华法林,依立曲坦,华法林,麦角生物碱类,麦角,胺,二氢麦角胺,特非那定,阿,司咪唑,利福布丁,利福平,美沙,酮,双香豆素,利福平,氨苄青霉素、磺,胺甲基异噁唑、,甲氧苄氨嘧啶、,、乙酰唑胺 ;伊,曲康唑,口服降糖,药,格列吡嗪,格列,苯脲,甲苯磺丁,脲,口服降糖药,磺脲类,-,-,胃酸调节,剂,西米替丁,西沙,必利,抗酸药,H2受体拮抗剂,奥美拉,唑等,西米替丁,西沙比利,奥美拉唑,-,-,抗心律失,常药,_,地高辛,多非利特,奎尼丁,丙吡,胺,非洛地平,奎尼丁,-,硝苯地平,他汀类,_,他汀类,他汀类,-,-,抗肿瘤药,物.,-,白消安,多烯紫杉醇,长春碱类,长春新碱,长春花碱,-,-,钙通道拮,抗剂,-,尼非地平,非洛地平,维拉帕米,-,-,常见抗真菌药物的药物间相互作用,处方前,请查阅详细处方资料,高危患者,预防用药,拟诊,经验性治疗,临床诊断,抢先治疗,确诊,靶向治疗,临床/影像,学表现,病原学证据,(培养及非培养),无菌部位培养阳性,组织病理学阳性,早期诊断和治疗已成为当今医学领,域共同关注的重大问题,!,IFD,诊断及治疗策略,Ben, et al.,Clin Infect Dis.,2008; 46:181321,体温C,粒细胞(log,10,1x10,6,/L),如何进行抗真菌治疗,?,36,10,37,40,39,38,41,天,月,-7,0,7,14,21,12,6,9,12,-14,6,28,8,10,周,移植,治,疗,策略,疾病疑似,程度,预防,低(0-4%),高危宿主,因素,经验性治疗,可能(5-15%),持续发热,粘膜炎,抢先治疗,很可能,(15-35%),临床,表现,真菌学,证据,1,靶向治疗,确诊,组织学证据,抗真菌治疗策略,预防, 对高危病,人做抗真菌药物预防,经验性治疗,对未知原因持续发热的粒缺病人,对广谱抗生素无效病人,抢先治疗,对怀疑早期的,IFD,进行有效的治,疗，需要有实验室证据，影像学证,据，或者两者都有。,确诊治疗,对诊断证据要求非常高,病例较少,过度治疗的风险,抗真菌治疗药物筛选原则,根据药物特性、抗菌谱、病原菌和本地区流行趋势，病原学诊断依据重要,根据询证医学原则，尽可能遵循指南；兼顾药物经济学因素,调整药物时应以临床症状改善、真菌学清除为主要依据，体外药敏结果只起参考作用。,真菌感染的治疗,真菌,初始治疗,维持治疗(AIDS或其他免疫缺陷者),念珠菌属,两性霉素B,氟康唑(新批准伏立康唑，伊曲康唑混悬液，caspofungin),曲菌病,两性霉素B,伊曲康唑(新批准伏立康唑，caspofungin),毛霉菌病,两性B含脂类制剂,镰刀菌病,两性霉素B,伏立康唑,隐球菌病,两性B5氟胞嘧啶,氟康唑,组织胞浆菌病，中、重度,轻症,AmBisome,伊曲康唑,伊曲康唑,球孢子菌病,脑膜炎,两性霉素B,两性B氟康唑,伊曲康唑或氟康唑,芽生菌病,两性霉素B,伊曲康唑,副球孢子菌病,两性霉素B,伊曲康唑,孢子丝菌病,两性霉素B,伊曲康唑,马尼菲青霉病,两性霉素B,伊曲康唑,抗真菌药在儿科的应用,两性,B,在新生儿和成人中药代参数相似,5FC,主要经肾小球滤过排出，新生儿低体重婴儿血浓度可增高,氟康唑在儿童中清除较成人快,(,T,1/2,14h,),，,危重感染剂量,6mg/kg Q12h,氟康唑在新生儿中,T,1/2,55,90h,，,剂量每日,5mg/kg,伊曲康唑口服液在婴儿和儿童中剂量每日,5mg/kg,汇报结束,谢谢大家,!,请各位批评指正,