免疫抑制患者肺部感染诊治

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,免疫抑制患者肺部感染诊治,引 言,随着器官移植的开展,实体肿瘤化放疗,免疫抑制剂广泛使用,免疫抑制患者,( ICH),不断增多,感染成为影响这类患者病程和愈后的最主要因素，其中又以肺部感染最常见,，成为呼吸内科临床医生在日常诊治工作中经常会遇到的问题。,目前临床对于,ICH,肺部感染多采取经验性抗感染治疗，处置颇为混乱，没有规范可循。,由于,ICH,患者并发肺部感染病情重且极易恶化，常在时间上不容许反复更换经验性抗感染治疗方案。,多种经验性治疗药物的大量使用又加重了,ICH,患者的重要器官功能的损害，加速了患者发生,MODS,的进程。多种因素导致了,ICH,肺部感染的高病死率。,目前仍是我国肺部感染临床诊治的难点和热点问题。,人类的免疫系统,非特异性免疫,物理屏障：皮肤、呼吸道黏膜等天然屏障；,体液因子：血清中的溶菌酶、补体、干扰素等；,细胞成分：粒细胞、巨噬细胞、,NK,细胞等免疫效应细胞。,特异性免疫,T,细胞介导的细胞免疫：,Th(CD4+),、,Tc/Ts (CD8+),、,Tdth,、,Tm,等；,B,细胞介导的抗体反应：免疫球蛋白,IgG,、,IgM,、,IgA,、,IgE,、,IgD,等。,一、,INH,的类型及严重程度评估,按基础状态分,：,原发疾病：,各种免疫缺陷症、,AIDS,等,；,损伤免疫功能的疾病：,如实体肿瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等,；,医源性免疫防御机制损害：,免疫抑制药物、细胞毒药物、大剂量激素、放射线治疗、手术、器官移植等,。,按发生机制分,：,非特异性免疫机制损害,：,天然屏障破坏、吞噬细胞减少、补体缺乏及功能缺陷,等,；,特异性免疫机制损害：,体液免疫缺陷（多发性骨髓瘤、慢淋、获得性低球蛋白血症等）；细胞免疫缺陷（淋巴瘤、,AIDS,、器官移植、长期激素治疗者,等,）；联合免疫缺陷。,常见原因,相关感染,T,细胞缺陷,AIDS,、先天性,T,细胞缺陷、淋巴瘤、结节病、病毒感染、结缔组织病、器官移植后、使用激素后,胞内菌感染,(,李斯特菌、军团菌、分支杆菌,),、疱疹病毒、水痘,-,带状疱疹病毒、巨细胞病毒、,EB,病毒、寄生虫,B,细胞缺陷,骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、手术后、肝硬化、烧伤、肠道疾病、先天性或获得性丙球蛋白缺乏、脾功能缺陷、镰状细胞贫血,真菌,( PCP,、念珠菌、隐球菌,),、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、沙门菌、寄生虫,(,类圆线虫、弓形虫,),、弯曲弧菌、贾第鞭毛虫,粒细胞缺乏,白血病、化疗、,AIDS,、,Felty,综合征,(,类风湿关节炎合并脾肿大和白细胞减少,),、药物毒性,肠杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、链球菌、曲霉菌、念珠菌、其他真菌,粒细胞趋化性受损,糖尿病、酒精中毒、尿毒症、何杰金病、创伤,(,烧伤,),、结缔组织病等,金黄色葡萄球菌、念珠菌、链球菌,粒细胞杀伤作用受损,慢性肉芽肿症、髓过氧化物酶缺陷,金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、念珠菌、曲霉菌、球拟酵母菌,补体缺乏,先天或获得性缺乏,金黄色葡萄球菌、奈瑟菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌,脾切除术后,肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、沙门菌、二氧化碳嗜纤维菌,解剖学结构异常,（物理屏障破坏）,静脉或尿道置管、切开、黏膜溃疡、瓣膜功能不全、吻合口瘘,定植病原、院内耐药菌,特异性免疫缺陷,非特异性免疫缺陷,【1】 Betts RF, Chapman SW, Penn RL, et al. M . 5 th ed. Philadelphia: Lip2p incottWilliams &Wilkins, 2003.,化疗,药物毒性,糖尿病,尿毒症,物理屏障破坏,表,1,免疫缺陷常见原因及相关感染,淋巴瘤,结节病,器官移植,激素,骨髓瘤,急性淋巴细胞白血病,AIDS,AIDS,结缔组织病,结缔组织病,烧伤,烧伤,脾切除术后,脾,功能缺陷,免疫抑制机制不同对鉴别诊断的意义,非特异性免疫损害,如,粒细胞减少或缺乏、补体缺陷、脾切除、动静脉置管,等情况，以,细菌性感染,为主，抗生素经验性治疗是临床常用策略。,特异性免疫损害,如,淋巴瘤、长期大量使用激素、器官移植、骨髓瘤、淋巴细胞白血病,等疾病，极易出现,特殊病原体（病毒、,PCP,、结核、寄生虫等）感染,，除非病情危重，一般应在明确病原学诊断后采取目标治疗，而非首选经验性治治疗。,免疫抑制严重程度不同对鉴别诊断的意义,免疫缺,陷严重程度的不同对临床判断好发病原菌具有一定的指导意义。,T,细胞亚群计数（,CD4,+,T,）,粒细胞水平,粒细胞减少或缺乏的持续时间（,t,）,IgG,水平,N,计数,50010,6,/L,，感染易感性显著增加；,N,计数,10010,6,/L,，粒细胞相关性免疫防御机制几乎完全丧失,。,10d,t,3,周：,细菌感染,的风险明显增多；,t,3,周：,真菌感染,的风险显著增加。,IgG,2000 mg/L,时感染的易感性显著增加,尤其是荚膜菌感染。,500 10,6,/L:,细菌性肺炎、结核,(,典型,),、,Kaposi,肉瘤；,200 10,6,/L: PCP,、结核,(,不典型,),、隐球菌、弓形虫感染、淋巴瘤；,5010,6,/L: CMV,、非结核分枝杆菌。,几个评估指标,临床医生遇到,ICH,患者出现发热、肺部浸润时思路不应仅局限在感染上，不断地更改抗感染治疗方案，而应该首先排除非感染性因素的存在。,二、,ICH,肺部病变需排除非感染性因素：,ICH,、发热、胸闷、两肺病变时,非感染性因素,30%,感染,70%,放射性肺损伤、肿瘤肺部浸润、肺栓塞、肺水肿等,放射性肺损伤：,放射野愈大、剂量愈高、完成放射治疗时间愈短，则放射性肺损伤发生率愈高，患者近期有明确的放疗病史，诊断相对容易。,肿瘤肺部浸润：,如癌性淋巴管炎；白血病患者白细胞肺部浸润主要见于急性单核细胞性白血病和慢性淋巴细胞性白血病,发生率,20%,25%,。非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤引起肺部浸润比率分别为,10%,和,20%,30%,。,肺栓塞,急性肺水肿,药物性肺损伤：,抗肿瘤药物,、胺碘酮、苯妥英钠、卡马西平、柳氮磺胺吡啶等,其他,：,肺泡内出血、尿毒症、移植排斥反应、白细胞输液凝集反应等,药物性肺损伤,弥漫性肺泡损伤,化疗药物引起的,弥漫性肺泡损伤,(Diffuse alverolar damage DAD),是肿瘤化疗后少见的临床急症，发生率约为,0.03%3%,，,临床表现类似于,AIP,，多在用药,3,个月之内发生，临床表现包括,干咳、呼吸困难、胸膜或胸骨下方痛、发热、呼吸浅快、限制性通气功能障碍和低氧血症,等。听诊可闻及双肺啰音，偶见气胸和纵隔气肿等并发症。病情严重的患者很快发展为,急性呼吸衰竭,。,易与一些表现为两肺弥漫性病变的感染相混淆，死亡率高达,72%,。,各类抗肿瘤药物,在临床试验和临床应用中几乎均有诱发,DAD,的报道，如早期用于肺癌的,博来霉素,、烷化剂，近年应用的,吉西他滨、紫杉醇,等，及最新的,靶向治疗药物,，如,吉非替尼和厄洛替尼,均可引起,DAD,。,化疗药物引起,DAD,的协同因素：,药物剂量、年龄、肾功能下降、治疗前肿瘤的广泛程度、联合放疗均可能在,DAD,的发病中具有一定的作用。其他如使用博来霉素后，吸入氧分压过高可增加肺毒性。也有研究发现，肺毒性的增加与同时应用重组人粒细胞集落刺激因子（,G-CSF,）有关，但随后的研究并未证实这一点。,病毒和各类病原微生物感染可能是,导致化疗药物相关,DAD,的,致病因素之一,，但亦可能是,DAD,的继发表现。,对化疗药物诱发的,DAD,，目前尚无诊断标准，与,AIP,尚无法鉴别，主要根据肿瘤药物治疗史和临床表现，常须排除其他原因所致的肺部疾病。活检病理对病情发展、分型和鉴别诊断有所帮助，可进一步排除感染、肿瘤浸润等病因。,活检病理,具备以下特点时可考虑抗肿瘤药物相关性肺损伤：,抗肿瘤治疗开始后不久（数小时,-,数周）即出现；,无法解释的呼吸衰竭；,停药并应用激素后好转,（尚缺乏临床对照试验证实）,。,治疗：,呼吸衰竭者：甲基强的松龙,1000mg/d,，共,3,天；,轻型患者建议甲强龙,60mg q6h,【1,2】,；,约,50%,的患者应用糖皮质激素后可短暂缓解症状，但有时病情在糖皮质激素减量过程中会复发。目前，有关泼尼松应用剂量方面的研究尚未开展，多数学者建议按照,1 mg/kg,给药，持续治疗数月（具体根据临床表现和过程确定），然后递减。,注：,用激素治疗前应注意除外感染。由于药物相关性肺损伤时肺间质改变明显，极易合并感染，故建议,激素应与抗菌素联合应用,。,1. Higenbottam T, Kuwano K, Nemery B, et al. Understanding the mechanism of drug-associated intersititial lung disease. Br J Cancer, 2004, 91(suppl2): S31-S37.,2. Camus P, Kudoh S, Ebina M. Interstitial lung disease associated with drug therappy. Br J Cancer, 2004, 91(suppl2): S18-S23.,1mg/kg,河北医科大学第二医院和第三医院,2006,年,2008,年诊治的,14,例药物致急性肺损伤患者的病例资料，结果显示：,长春新碱,引起的,2,例，,甲氨蝶呤,引起的,2,例，,哌拉西林,/,他唑巴坦,、,美罗培南,、,去甲万古霉素,、,吗替麦考酚酯（骁悉）,、,硫唑嘌呤,、,环磷酰胺,、,苯丁酸氮芥,、,加替沙星,、,头孢噻肟钠,、,伊曲康唑,引起的各,1,例。,用药后平均发病时间为,5d,。,应用抗生素发病时间较早，应用免疫抑制剂等发病时间稍晚。,典型临床表现：用药后短时间内出现呼吸困难、气促和低氧血症。查体可闻及,Velcro,啰音。,胸部,X,线片通常显示间质和肺泡渗出。,停药后应用糖皮质激素病情迅速好转。,中国全科医学,2009,年第,12,卷第,20,期,1872-1874,页,1884,页,ICH,、发热、胸闷、两肺病变时,非感染性因素,30%,感染,70%,病毒,真菌,其它,细菌,放射性肺损伤、肿瘤肺部浸润、肺栓塞、肺水肿等,三、,ICH,感染常见病原体,细菌,免疫功能低下的任何时期均可出现细菌感染。,常见,G-,致病菌有,铜绿假单胞菌、,肺炎,克雷白杆菌和大肠杆菌,，胃肠黏膜破损处常是革兰阴性杆菌入侵部位。,常见,G+,细菌为,溶血性链球菌、表皮葡萄球菌和金黄色葡萄球菌,。,金黄色葡萄球菌,和,铜绿假单胞菌,是最为多见的细菌感染。,粒细胞缺乏和实体器官移植患者早期以,G-,杆菌感染最常见，经验性抗生素应选用覆盖包括铜绿假单胞菌在内的联合治疗。,判断是否需要联合抗,MRSA,药物前应先明确危险因素，包括静脉留置导管、呼吸道分泌物涂片镜检发现,G+,球菌、机械通气,4 d(,亦有学者认为应,7d),、已接受抗生素,(,特别是针对,G-,杆菌,),治疗及坏死性肺炎等。,真菌,ICH,患者肺部感染中，真菌感染的比例达到了,17%,。,其中以侵袭性,曲霉,菌,、,念珠菌,发生率最高,，其他如,隐球菌,、,肺孢子菌（,PC,）,、,地域性真菌病,（,组织胞浆菌病,、,球孢子菌病,）,等。,念珠菌属中，非白念珠菌如热带假丝念珠菌、光滑念珠菌和克柔念珠菌等感染率明显增加,。, 1 ,刘正印,盛瑞媛,李旭丽,等,. 【J】,中华医学杂志, 2003, 83 (5) : 399 - 402,.,念珠菌和曲霉菌感染具一定的,时间相关性,。,对于接受造血干细胞移植的患者,，,移植后早期,(30,天,),患者易出现中性粒细胞减少,，,真菌感染以念珠菌为主,，,而移植,50,天后,，,曲霉菌感染比例上升。,对于接受实体,器官移植,的患者,，,移植后早期,(90,天,),，,曲霉菌感染可能性增加。,如果将免疫抑制分为,A IDS,和,非,A IDS,患者两大类,在出现急性肺部感染时：,A IDS,患者最常见的是,卡氏肺孢子菌肺炎,( PCP),，,非,A IDS,患者最常见的感染是,侵袭性曲霉菌感染,。,1 Logan PM, Primack SL, Stap les C, et al J . Chest, 1995, 108: 1283 - 1287.,病毒,人类巨细胞病毒（,CMV,）、,单纯疱疹病毒、水痘,-,带状疱疹病毒、腺病毒等均可致免疫功能低下患者感染。,CMV,肺炎,病情重、发展快、病死率高，,是,ICH,最常见和最重要的威胁生命的感染并发症。,是器官移植、肿瘤和获得性免疫缺陷综合征,(A IDS),等免疫抑制患者死亡的重要原因。,加强对长期应用免疫抑制剂治疗的,ICH,患者的,抗体滴度,监测,，,早期诊断和早期治疗,非常重要,。,预防性治疗,CMV,是移植术后的重要措施之一。,其它常见病原体,结核杆菌：,我国系结核病高发国家，应予高度警惕。对怀疑结核病的,ICH,患者应加强病原体检查。不主张早期经验性治疗。,支原体、衣原体、奴卡菌、,李斯特菌,、,军团菌、,非结核,分支杆菌,、,寄生虫,(,类圆线虫、弓形虫,),等,。,表,2 ICH,患者,CAP,和,HAP,常见病原体,CAP,（社区获得性肺炎）,HAP,（院内获得性肺炎）,细菌及不典型病原体,肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金葡菌、动杆菌、军团菌、奴卡菌、支原体、衣原体等,绿脓杆菌、金葡菌、奴卡菌、军团菌,真菌,隐球菌、组织胞浆菌、卡氏肺孢子菌、球孢子菌、毛霉菌,曲霉菌、卡氏肺孢子菌,病毒,带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、流感病毒等,寄生虫,弓形体、粪类圆线虫,在免疫抑制宿主的可以检测到病原体的,CAP,中,【1】,：,包括器官和骨髓移植者、人类免疫,缺陷病毒,(H IV),感染者、接受激素治疗或肿瘤化疗的患者,非病毒感染,-41%,病毒感染,-13%,混合感染,-12%,细菌,真菌,非典型病原体,其他,最常见,肺炎链球菌,呼吸道病毒,其次, 1 Camp s SM, Cervera C, Pumarola T, et al. J . Eur Resp ir J, 2008, 31: 618 624.,四、,ICH,肺部感染临床特点：,感染的,病原菌种类多而复杂,几乎所有条件致病菌均可能引起感染，,巨细胞病毒、肺孢子菌、奴卡氏菌等少见病原体感染均可发生，,病变组织中炎症反应少，但病原体数量多，,混合感染相对多，,特异性检查手段少，已有检查方法又无明确规范。,病情进展快,起病差异大，可隐匿，也可爆发起病，,进展迅速,，病情重且极易恶化，,极易发展成为,呼吸衰竭,，,经验性治疗效果差，,病死率高,临床表现多不典型,，,糖皮质激素及其他免疫抑制剂可掩盖或干扰肺部感染的症状及其经过，,发热,常为首发症状，但少数患者因免疫抑制剂等因素掩盖未出现发热，,早期咳嗽相对少见，且以,干咳,居多，迅速出现,呼吸困难,，,存在“,症状与体征相分离,”的现象，即肺部体征较少而患者的临床症状相对较重，,X,线多为,双侧病变,，表现为肺部感染,不易局限化,，实变少见，肺部间质改变易见。,几个有一定鉴别意义的临床参数,1.,起病时程,如器官及骨髓移植移植术后不同时期出现肺部阴影在病因上有所区别。,术后,30d,内非感染因素多见，如术后肺不张、,ARDS,、出血、心力衰竭等。而肺部感染多为院内感染。,术后,30,180d,由于免疫抑制剂的应用多出现机会性感染,如病毒、真菌、军团菌、结核等。,2.,起病急缓,急性起病常提示普通细菌感染、肺水肿、肺栓塞、肺泡出血、白细胞凝集素反应等。,亚急性起病常提示巨细胞病毒、卡氏肺孢子菌、支原体、奴卡菌等感染,;,慢性起病常提示真菌、奴卡菌、分枝杆菌感染以及药物性或放射性肺损伤。,3.,原发疾病的活动情况,、是否合并肺外受累,基础疾病是否控制稳定，如若未控制，肺部受累需考虑原发疾病累及,;,ICH,的感染易于出现周身播散。,(,例如结核感染时不仅有肺部阴影,淋巴结肿大、胸水等伴发改变较多,肺外结核的发生率也较高,),4.,治疗反应的评估,在给予经验性治疗后的,48,72 h,内要积极获取病原学资料，以及时调整治疗方案。,ICH,感染存在疗效滞后的现象,因此有学者建议判定经验性抗感染治疗无效的疗程可放宽至,5d,。,五、,ICH,肺部感染影像学表现：,ICH,患者一旦出现可疑肺部感染症状，就应尽早行胸部,CT,检查，甚至,HRCT,。,但总体影像学表现,特异性差,，病因诊断价值有限。,临床医生的认识能力,(,包括知识和经验累积,),决定了影像学异常征象的诊断价值能否充分体现。,特异性差,表,3,免疫,抑制,宿主,( ICH),肺部影像学鉴别诊断,影像学特征,感染性病因,非感染性病因,肺叶、肺段,实变,多为,细菌感染,，在器官移植患者可能为军团菌、呼吸道合胞病毒或流感病毒；在艾滋病患者常为,隐球菌病,；还有,结核,分枝杆菌、非结核分枝杆菌,(,如鸟分枝杆菌,),。,肺出血、肺栓塞、,放射性肺损伤,空洞,多为真菌及分枝杆菌感染、肺脓肿，真菌感染中侵袭性肺曲霉病在免疫功能低下患者中最为常见，可细分为血管侵袭性肺曲霉病和气道肺曲霉病，影像学所见结节伴晕影、新月征和以胸膜为底边的楔形阴影为血管侵袭性肺曲霉病的表现，多见于粒细胞缺乏并发肺曲霉病；而在其他类型宿主中常见的气道侵袭性肺曲霉病多呈现大叶实变、支气管周围为主的实变、小叶中央性小结节及磨玻璃影等。,原发,肿瘤,疾病进展、药物毒性作用,弥漫性间质,-,肺泡改变,以,CMV,最常见，但艾滋病患者常为,PCP,，在骨髓移植患者可能为肺孢子菌、呼吸道合胞病毒及流感病毒感染。,药物性肺病、早期放射性肺,炎、肺水肿,(,含,ARDS),、癌性淋巴管炎,网织状小结节影,常为诺卡菌或分枝杆菌所致，但艾滋病患者也常见于隐球菌感染。,散在或弥漫性小结节、,粟粒结节,真菌和分枝杆菌最为常见，在化疗和粒细胞缺乏患者可能为细菌性感染，器官移植患者还需考虑诺卡菌感染或,EB,病毒介导的,PTLD(,器官移植后淋巴增殖紊乱性疾病,),，真菌中以曲霉最常见，艾滋病患者也可见于隐球菌和地方性真菌。,原发疾病进展、药物性肺损伤,伴,淋巴结肿大,结核分枝杆菌、病毒,( EB,病毒、巨细胞病毒、风疹病毒,),、地方性流行真菌、鹦鹉热衣原体、猫抓病,淋巴瘤、恶性肿瘤转移,肺叶、肺段实变,男，,89,岁，仅有乏力、纳差伴轻咳，无发热,细菌性肺炎,实 变（一）,女，,40,岁，干咳,2,个月，无发热，纤支镜细胞学提示少量白细胞，抗结核治疗,2,个月无效。,肺隐球菌感染,实 变（二）,女，乳癌术后胸壁局部复发，放疗月后胸腔,CT,放射性肺炎,实 变（三）,表,3,免疫,抑制,宿主,( ICH),肺部影像学鉴别诊断,影像学特征,感染性病因,非感染性病因,肺叶、肺段,实变,多为,细菌感染,，在器官移植患者可能为军团菌、呼吸道合胞病毒或流感病毒；在艾滋病患者常为,隐球菌病,；还有,结核,分枝杆菌、非结核分枝杆菌,(,如鸟分枝杆菌,),。,肺出血、肺栓塞、,放射性肺损伤,空洞,多为真菌及分枝杆菌感染、肺脓肿，真菌感染中侵袭性肺曲霉病在免疫功能低下患者中最为常见，可细分为血管侵袭性肺曲霉病和气道肺曲霉病，影像学所见结节伴晕影、新月征和以胸膜为底边的楔形阴影为血管侵袭性肺曲霉病的表现，多见于粒细胞缺乏并发肺曲霉病；而在其他类型宿主中常见的气道侵袭性肺曲霉病多呈现大叶实变、支气管周围为主的实变、小叶中央性小结节及磨玻璃影等。,原发,肿瘤,疾病进展、药物毒性作用,弥漫性间质,-,肺泡改变,以,CMV,最常见，但艾滋病患者常为,PCP,，在骨髓移植患者可能为肺孢子菌、呼吸道合胞病毒及流感病毒感染。,药物性肺病、早期放射性肺,炎、肺水肿,(,含,ARDS),、癌性淋巴管炎,网织状小结节影,常为诺卡菌或分枝杆菌所致，但艾滋病患者也常见于隐球菌感染。,散在或弥漫性小结节、,粟粒结节,真菌和分枝杆菌最为常见，在化疗和粒细胞缺乏患者可能为细菌性感染，器官移植患者还需考虑诺卡菌感染或,EB,病毒介导的,PTLD(,器官移植后淋巴增殖紊乱性疾病,),，真菌中以曲霉最常见，艾滋病患者也可见于隐球菌和地方性真菌。,原发疾病进展、药物性肺损伤,淋巴结肿大,结核分枝杆菌、病毒,( EB,病毒、巨细胞病毒、风疹病毒,),、地方性流行真菌、鹦鹉热衣原体、猫抓病,淋巴瘤、恶性肿瘤转移,男，,45,岁，咳砖红色痰伴胸痛、发热，有“乙肝”病史，近,2,个月曾用激素，查体：皮肤黄染、肝掌、蜘蛛痣,克雷伯杆菌肺炎,空 洞（一）,空 洞（二）,男，,52,岁，咳嗽伴右侧胸痛,5,天,放线菌病（术后病理）,空 洞（三）,男，,51,岁，扩心病伴心衰住院期间出现咳嗽咳痰伴发热，最高,T39,，血象高，有“糖尿病”。,真菌感染（肺穿刺确诊，氟康唑治疗有效）,肺曲霉菌病,空 洞（四）,肺曲霉菌病（实变、毛玻璃影、小结节、空洞）,女，,47,岁，发热半月，血象高，自身免疫性肝炎，激素治疗半年,肺毛霉菌病,治疗,4,月后复查,治疗,6,月后复查,表,3,免疫,抑制,宿主,( ICH),肺部影像学鉴别诊断,影像学特征,感染性病因,非感染性病因,肺叶、肺段,实变,多为,细菌感染,，在器官移植患者可能为军团菌、呼吸道合胞病毒或流感病毒；在艾滋病患者常为,隐球菌病,；还有,结核,分枝杆菌、非结核分枝杆菌,(,如鸟分枝杆菌,),。,肺出血、肺栓塞、,放射性肺损伤,空洞,多为,真菌,及,分枝杆菌,感染、,肺脓肿,，真菌感染中侵袭性,肺曲霉病,在免疫功能低下患者中最为常见，可细分为,血管侵袭性肺曲霉病,和,气道肺曲霉病,，影像学所见结节伴晕影、新月征和以胸膜为底边的楔形阴影为血管侵袭性肺曲霉病的表现，多见于粒细胞缺乏并发肺曲霉病；而在其他类型宿主中常见的气道侵袭性肺曲霉病多呈现大叶实变、支气管周围为主的实变、小叶中央性小结节及磨玻璃影等。,原发,肿瘤,疾病进展、药物毒性作用,弥漫性间质,-,肺泡改变,以,CMV,最常见，但艾滋病患者常为,PCP,，在骨髓移植患者可能为肺孢子菌、呼吸道合胞病毒及流感病毒感染。,药物性肺病、早期放射性肺,炎、肺水肿,(,含,ARDS),、癌性淋巴管炎,网织状小结节影,常为诺卡菌或分枝杆菌所致，但艾滋病患者也常见于隐球菌感染。,散在或弥漫性小结节、,粟粒结节,真菌和分枝杆菌最为常见，在化疗和粒细胞缺乏患者可能为细菌性感染，器官移植患者还需考虑诺卡菌感染或,EB,病毒介导的,PTLD(,器官移植后淋巴增殖紊乱性疾病,),，真菌中以曲霉最常见，艾滋病患者也可见于隐球菌和地方性真菌。,原发疾病进展、药物性肺损伤,淋巴结肿大,结核分枝杆菌、病毒,( EB,病毒、巨细胞病毒、风疹病毒,),、地方性流行真菌、鹦鹉热衣原体、猫抓病,淋巴瘤、恶性肿瘤转移,弥漫性间质,-,肺泡改变,（一）,病毒性肺炎,第,1,天,第,5,天,第,8,天,弥漫性间质,-,肺泡改变,（二）,男，,44,岁，发热伴渐进性呼吸困难，,HIV,抗体（,+,）,PCP,弥漫性间质,-,肺泡改变,（三）,男，,70,岁，肺癌放化疗后突发高热，最高,T39 ,PCP,（痰中检出包囊及滋养体）,弥漫性间质,-,肺泡改变,（四）,男，,50,岁，有糖尿病，咳嗽、少痰伴发热一周,急性感染（支原体可能）,弥漫性间质,-,肺泡改变,（五）,弥漫性细支气管肺泡癌,弥漫性间质,-,肺泡改变,（六）,尿毒症病人 肾性肺水肿（肺泡性肺水肿）,表,3,免疫,抑制,宿主,( ICH),肺部影像学鉴别诊断,影像学特征,感染性病因,非感染性病因,肺叶、肺段,实变,多为,细菌感染,，在器官移植患者可能为军团菌、呼吸道合胞病毒或流感病毒；在艾滋病患者常为,隐球菌病,；还有,结核,分枝杆菌、非结核分枝杆菌,(,如鸟分枝杆菌,),。,肺出血、肺栓塞、,放射性肺损伤,空洞,多为,真菌,及,分枝杆菌,感染、,肺脓肿,，真菌感染中侵袭性,肺曲霉病,在免疫功能低下患者中最为常见，可细分为,血管侵袭性肺曲霉病,和,气道肺曲霉病,，影像学所见结节伴晕影、新月征和以胸膜为底边的楔形阴影为血管侵袭性肺曲霉病的表现，多见于粒细胞缺乏并发肺曲霉病；而在其他类型宿主中常见的气道侵袭性肺曲霉病多呈现大叶实变、支气管周围为主的实变、小叶中央性小结节及磨玻璃影等。,原发,肿瘤,疾病进展、药物毒性作用,弥漫性间质,-,肺泡改变,以,CMV,最常见，但艾滋病患者常为,PCP,，在骨髓移植患者可能为肺孢子菌、呼吸道合胞病毒及流感病毒感染。,药物性肺病,、早期放射性肺,炎、,肺水肿,(,含,ARDS),、,癌性淋巴管炎,网织状小结节影,常为诺卡菌或分枝杆菌所致，但艾滋病患者也常见于隐球菌感染。,散在或弥漫性小结节、,粟粒结节,真菌和分枝杆菌最为常见，在化疗和粒细胞缺乏患者可能为细菌性感染，器官移植患者还需考虑诺卡菌感染或,EB,病毒介导的,PTLD(,器官移植后淋巴增殖紊乱性疾病,),，真菌中以曲霉最常见，艾滋病患者也可见于隐球菌和地方性真菌。,原发疾病进展、药物性肺损伤,淋巴结肿大,结核分枝杆菌、病毒,( EB,病毒、巨细胞病毒、风疹病毒,),、地方性流行真菌、鹦鹉热衣原体、猫抓病,淋巴瘤、恶性肿瘤转移,散在,小结节,（一）,男，,51,岁，肾病综合症，,CTX,、激素治疗过程中出现咳嗽、咳痰、发热,1,月,血源性肺奴卡菌感染,（肛周脓肿穿刺查见奴卡菌）,散在小结节（二）,肺隐球菌病,弥漫性,结节、片状病变,女，,70,岁，咳嗽、咳痰、气急伴发热,10,天，发病前曾“打扫旧房屋”。,念珠菌肺炎,（痰涂片及培养证实）,弥漫性,粟粒样结节,急性血行播散型肺结核,表,3,免疫,抑制,宿主,( ICH),肺部影像学鉴别诊断,影像学特征,感染性病因,非感染性病因,肺叶、肺段,实变,多为,细菌感染,，在器官移植患者可能为军团菌、呼吸道合胞病毒或流感病毒；在艾滋病患者常为,隐球菌病,；还有,结核,分枝杆菌、非结核分枝杆菌,(,如鸟分枝杆菌,),。,肺出血、肺栓塞、,放射性肺损伤,空洞,多为,真菌,及,分枝杆菌,感染、,肺脓肿,，真菌感染中侵袭性,肺曲霉病,在免疫功能低下患者中最为常见，可细分为,血管侵袭性肺曲霉病,和,气道肺曲霉病,，影像学所见结节伴晕影、新月征和以胸膜为底边的楔形阴影为血管侵袭性肺曲霉病的表现，多见于粒细胞缺乏并发肺曲霉病；而在其他类型宿主中常见的气道侵袭性肺曲霉病多呈现大叶实变、支气管周围为主的实变、小叶中央性小结节及磨玻璃影等。,原发,肿瘤,疾病进展、药物毒性作用,弥漫性间质,-,肺泡改变,以,CMV,最常见，但艾滋病患者常为,PCP,，在骨髓移植患者可能为肺孢子菌、呼吸道合胞病毒及流感病毒感染。,药物性肺病,、早期放射性肺,炎、,肺水肿,(,含,ARDS),、癌性淋巴管炎,网织状,小结节影,常为,诺卡菌,或分枝杆菌所致，但艾滋病患者也常见于,隐球菌感染,。,散在或弥漫性,小结节,、,粟粒结节,真菌,和,分枝杆菌,最为常见，在化疗和粒细胞缺乏患者可能为细菌性感染，器官移植患者还需考虑诺卡菌感染或,EB,病毒介导的,PTLD(,器官移植后淋巴增殖紊乱性疾病,),，真菌中以曲霉最常见，艾滋病患者也可见于隐球菌和地方性真菌。,原发疾病进展、药物性肺损伤,淋巴结肿大,结核分枝杆菌、病毒,( EB,病毒、巨细胞病毒、风疹病毒,),、地方性流行真菌、鹦鹉热衣原体、猫抓病,淋巴瘤、恶性肿瘤转移,六、实验室检查：,特异性检查手段少，已有检查方法无明确规范。,病原学检查,血清学检查,有创性检查,1.,病原学检查：,入院应常规查：,痰、咽拭子涂片查细菌、分枝杆菌、真菌，痰普通培养、真菌培养。,痰及咽拭子涂片镜检,只有发现,隐球菌、肺孢子菌、副球孢子菌,可临床诊断为真菌感染，而发现临床常见的假丝酵母菌、曲霉等真菌时需要区别是寄殖还是感染,需要通过培养来鉴定菌种。,常规,革兰染色,可显示多数真菌,但对新生隐球菌显示效果差。,但对一些特殊菌种需行对应的特殊染色方能发现，如：新生隐球菌、组织胞浆菌等。,涂片镜检查见,菌丝,通常代表真菌的繁殖状态,提示感染的价值更大，而仅有孢子则临床意义不大。,痰标本应,合格,，取标本前可让患者用清水漱口,并最好加用,3%,的过氧化氢漱口。,真菌培养的临床价值：,真菌生长速度较慢,多数真菌在,4,周以上无生长才可报告阴性,而组织胞浆菌则需要,40 d,左右才能确定。,培养出致病真菌，若标本来源于血液、无菌体液或组织时,在排除污染的情况下可认定为病原菌,;,但对其他标本培养出条件致病菌时，需多次、同一部位培养出菌量较多的同一种真菌，结合患者的宿主因素和临床表现，才认为有临床价值。,痰普通培养,如果有念珠菌生长,而临床没有相应的表现,则寄殖的可能性极大,不能作为治疗的依据。,应尽量从无菌体腔内获得培养标本，主要为血液、胸腔积液、脑脊液、经皮肺穿刺标本等。,因此,ICH,肺部感染患者入院应常规行血培养（有无发热均应送检），若有胸水也应送检培养。标本应足量，血液至少,5 mL,，而胸腔积液应超过,20 mL,，尽量避免采集过程的污染,。,胃液、尿培养,常规检查：,血常规、尿常规、肝肾功能、,CD4+/CD8+T,、,LDH,、,Ig,、,Torch,系列等。以及与患者原发病相关的血清学指标的复查，以了解患者原发疾病的活动情况。,军团菌、支原体、真菌、病毒、结核抗原或抗体的检测，由于抗体滴度升高需要时间，,由于免疫抑制剂的应用，,ICH,可能存在有感染而抗体阴性的情况,。,2.,血清,学检查：,CMV,肺炎，,国内多采用巨细胞病毒,IgM,、巨细胞病毒,pp 65,和巨细胞病毒,DNA,定量检测。,ICH,患者可缺乏抗体反应或抗体延迟出现，故巨细胞病毒,IgM,检测阳性,率,不高，,因此,不宜用抗,CMV-IgM,、,IgG,监测,ICH,的,CMV,活动性感染,。,对于军团菌、支原体、真菌、病毒的检测可应用,PCR,技术,，能快速诊断，但有假阳性率问题的存在，需具有相关资质的实验室方能开展。,临床检验杂志,2005,年第,23,卷第,1,期,有胸腔积液，应尽可能开展胸腔积液的相关检查。,肺泡灌洗、,TBLB,、肺穿刺、胸腔镜,等获取标本送检组织学、细胞学及培养能提高阳性率。纤支镜保护性毛刷和保护性支气管肺泡灌洗对诊断的价值要远高于痰培养结果。,3.,有创性检查：,组织学检查：组织学,病理报告,仍是大多特殊病原体感染的,诊断金标准,。,如：炎性病灶中有较多巨噬细胞，则应考虑军团菌可能。银染或,PAS,染色对真菌诊断有决定意义。,PC,在,HE,染色时见肺泡内大量嗜伊红泡沫样渗出物，借助哥氏银染可见浓染成黑色的包囊壁。,目前提倡结合影像学优化病原学诊断策略：,(1),单侧性肺病变,：常为细菌性肺炎，应收集,合格痰标本进行微生物学检查，参考痰涂片结果立即经验,性抗生素治疗，视治疗反应决定后续处理；,(2),双肺弥漫性或间质性病变，或经验性抗生素治疗无反应的肺浸润,：艾滋病患者以,PCP,最为常见，非艾滋病患者以病毒和真菌感染可能性大，应积极采用特殊检查手段如,PCR,、,G,试验、,GM,试验、侵袭性诊断技术等。,由于,ICH,患者疾病往往进展迅速、呼衰很快出现，各种有创性病原学防污染采样技术在,ICH,并发肺部感染尤其是重症感染患者中存在较高的风险,其广泛开展受到明显限制,;,各医疗机构的临床微生物及病理检验水平参差不齐，甚至检出能力甚低，因而显著影响了,ICH,患者的病原学早期有效的诊断。,ICH,肺部感染病原学诊断在目前甚至末来相当长时间内仍将是临床工作中的一道难题，若一味等待病原学结果，延迟治疗病死率可能显著增加。,总体,实验室检查阳性率低,ICH,患者肺部的复合性感染，以细菌合并真菌感染为多见，根据临床病情可采取针对此,2,类病原体的联合治疗。,参考高危因素、影像学特征、相关抗原及抗体检测等因素，对高度疑似,真菌,、,肺孢子菌,或,CMV,感染,的患者可进行经验性治疗。,七、经验性治疗：,疗 程,疗程受到患者的病原负荷、免疫抑制程度、选用药物类型、累及器官及全身状态等多重因素影响，免疫功能低下患者的病程与免疫健全宿主可能存在很大差异；,对抗细菌感染治疗反应良好者可参照常规疗程；,PCP,和,CMV,肺炎至少需,3,周；,抗真菌和抗结核治疗疗程更长，具体疗程需根据治疗反应及免疫抑制状态是否持续等情况具体分析。,抗真菌经验性治疗,应首选卡泊芬净,：,对于菌种鉴定未明确的真菌感染初始使用。,中重度感染以及近期接受过三唑类药物治疗,(,包括预防性治疗,),的患者 。,中性粒细胞减少患者念珠,菌血症,的治疗,，,首选药物是卡泊芬净或脂质体两性霉素,B,。,伏立康唑,则在对病原分析后考虑需抢先治疗时使用。,对于,氟康唑,是在患者病情较轻,且未使用过三唑类治疗,药敏提示氟康唑有效,以降阶梯治疗的情况下选用,，而且,需使用较大剂量,。,A IDS,并发,PCP,应用,coSMZ,治疗不良反应多,而我国缺少喷他脒,其他治疗方案,(,如克林霉素,+,伯氨喹啉,),的应用尚无实践经验。,卡泊芬净,体外具有抗肺孢子菌活性，临床也有治疗成功的个案报道,但是缺少前瞻性对照研究的证据。,1,如果发生,PCP,，非,AIDS,患者临床表现将比,AIDS,患者更为严重，死亡率更高，只有早诊断早治疗才能降低病死率,2,。,1 ,何,礼贤 中国实用内科杂志,Aug. 2009 Vol. 29 No. 8, 2 Logan PM, Primack SL, Stap les C, et al J . Chest, 1995, 108: 1283 1287.,PCP,经验性治疗,非,AIDS,的,PCP,患者，口服,coSMZ,的有效率虽低于,AIDS,者，但见效快，,3,5 d,，不良反应较,AIDS,者少。若高度怀疑者可尽早加用（,1.0 po tid,）。,对于重症高度怀疑者,可联合卡泊芬净,+coSMZ,，卡泊芬净疗程,2-3,周。,激素的使用：重症患者可小剂量短时间使用，,40-80mg bid 3-4d,。,非,AIDS,的,PCP,患者极易早期出现气胸，机械通气同时需密切注意胸片变化。,PCP,经验性治疗,巨细胞病毒肺炎治疗,以,更昔洛韦抗病毒治疗为主的综合治疗,，具体为,:,首选治疗是,静脉使用更昔洛韦,5mg/kg,静滴,q12h,，,疗程,2,3,周,再,改为,维持量,5 kg/m g,静滴,qd,，根据肾功能调整更昔洛韦用量，在症状消失或体温正常,1,周,巨细胞病毒检测阴性后停药较安全。因本病治疗后复发率高,，,达,20%,60%,，停药后仍应定期监测巨细胞病毒，必要时给予更昔洛韦口服防止复发。,激素使用,：器官移植,者,可加用甲强龙,80,160mg/d,短程静脉冲击治疗，减量或停用其他免疫抑制剂。但在未进行,器官移植,的免疫功能低下患者，特别是一些长期接受激素治疗的患者，肺损伤可能直接来源于巨细胞病毒的致细胞病变作用，则尽量减少激素用量。,预防性使用抗生素和抗真菌药物,;,病情严重者加用,丙种球蛋白,200,300 mg/kg, 1,次,/d,静脉滴注,连续,3,4 d,。,早期,抗病毒治疗,是关键,可使,其病死率从以往报道的,80%,90%,下降到,27%,46%,。,在明确诊断,CMV,肺炎前及早开始经验性治疗。,如果呼吸衰竭出现后才开始治疗,病死率则明显升高。,应加强对器官移植和免疫系统疾病患者，特别是长期应用免疫抑制剂治疗的免疫功能低下患者的监测,定期随访病毒抗体滴度变化。,巨细胞病毒肺炎治疗,ICH,肺部感染,激素,糖皮质激素等免疫抑制剂在,ICH,患者中通常作为治疗原发病或者抗排异等免疫学治疗中的重要组成部分,但一旦患者发生肺部浸润发热时是否需要调整或者停止其治疗成为临床医生难以决断的问题。,如果考虑属于感染性病因时，则通常需要考虑停用或者减少糖皮质激素等免疫抑制剂的使用，否则将影响抗感染治疗的成效，甚至会导致感染不易控制、局限化，病情加重、恶化。,在自身免疫疾病、器官移植等患者中应用糖皮质激素、免疫抑制剂等药物治疗,而发生感染时免疫功能常进一步抑制,因此减少剂量甚至短暂停药不会对原发疾病带来极其不利的影响。,值得注意的是,有时会遇到停药导致原发疾病恶化、移植器官功能丧失,与不停药患者感染不能得到控制甚至出现死亡风险,这种状况时我们一般考虑以控制感染保证患者生命为重点,，一旦感染控制治愈后患者仍有机会对原发疾病进一步治疗。,ICH,肺部感染,激素,如果是非感染因素中的药物性、放射性肺损伤或者白细胞输液凝集反应,那么一般需要考虑加用或者加大糖皮质激素的使用,通常采用大剂量冲击治疗,疗程一般为短程。,ICH,肺部感染,激素,谢谢观赏,