糖尿病口服降糖药进展

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/3,*,*,糖尿病口服降糖药治疗进展,2020/11/3,1,饮食治疗,原则,控制总热量的摄入，合理均衡各种营养物质,目标,获得并维持理想的血糖水平,减少心血管危险因素，包括血脂异常和高血压,提供均衡营养的膳食,维持合理体重：,超重的患者：在3-6个月期间减轻5%10%,消瘦的患者：恢复理想体重并长期维持,2020/11/3,2,盐,摄入量限制在6g/天以内,限制摄入含盐量高的食物,加工食品，调味酱,尽量选择含盐量低的食品,2020/11/3,3,饮酒,饮酒量不超过12份标准量/日,一份标准量约含10g酒精,啤酒为285ml，清淡啤酒375ml，红酒100ml或白酒30ml,酒精可诱发磺脲类或胰岛素治疗的病人出现低血糖,2020/11/3,4,2020/11/3,5,2020/11/3,6,2020/11/3,7,2020/11/3,8,2020/11/3,9,2020/11/3,10,2020/11/3,11,2020/11/3,12,2020/11/3,13,2020/11/3,14,2020/11/3,15,2020/11/3,16,三驾马车,HGP增加,高血糖,葡萄糖摄取减少,胰岛素分泌障碍,2020/11/3,17,不祥的八重奏,神经递质功能异常,胰岛素分泌减少,胰岛,细胞,糖原分泌增加,HGP,增加,葡萄糖摄取降低,高血糖,肠泌素效应降低,脂质氧化增加,葡萄糖重吸收增加,2020/11/3,18,2,型糖尿病的治疗：基于其病理生理异常的正确方法,HGP增加,二甲双胍,TZDs,胰岛素分泌障碍,高血糖,TZDs,GLP-1类似物,DPP-抑制剂,磺脲类,脂质氧化增加,二甲双胍,TZDs,葡萄糖摄取减少,2020/11/3,19,口服降糖药物,分类,促胰岛素分泌剂：磺脲类和格列奈类、DPP-,抑制剂,非促胰岛素分泌剂：双胍类、噻唑烷二酮类、,-糖苷酶抑制剂,在饮食和运动的基础上及时采用药物治疗,常需要不同作用机制的口服药联合治疗,2020/11/3,20,双胍类药物,主要药物：盐酸二甲双胍,作用机制：减少肝脏葡萄糖的输出,降糖效力：HbA1c 下降 1%-2%,2020/11/3,21,双胍类药物,其他作用：,减少肥胖 2型糖尿病患者心血管事件和死亡率,防止或延缓IGT向糖尿病的进展,降低体重,不良反应:,胃肠道反应,乳酸酸中毒（罕见）,2020/11/3,22,双胍类药物,注意事项,与胰岛素或促分泌剂联合使用可能增加低血糖的风险,禁用于肾功能不全*、肝功能不全、严重感染、严重缺氧或接受大手术的患者,使用碘化造影剂时，应暂时停用,肾功能不全：血肌酐水平男性133umol/L，女性124umol/L,或肾小球滤过率60ml.min,-1,.,1.73m,2,),2020/11/3,23,磺脲类药物,主要药物,格列苯脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲,作用机制：刺激胰岛,细胞分泌胰岛素,降糖效力：HbA1c 下降 1%-2%,2020/11/3,24,磺脲类药物,不良反应,使用不当可导致低血糖，特别在老年患者和肝、肾功能不全者,体重增加,注意事项,肾功能轻度不全者可选用格列喹酮,依从性不好者可选择每日一次服用的药物,2020/11/3,25,格列奈类药物,主要药物,瑞格列奈、那格列奈,作用机制及特点,刺激胰岛素的早期分泌,吸收快、起效快和作用时间短,降糖效力：HbA1c 下降 1.0%1.5%,不良反应:,可引发低血糖，但低血糖的频率和程度较磺脲类药物轻,2020/11/3,26,噻唑烷二酮类药物,主要药物,：,罗格列酮、吡格列酮,作用机制：,促进靶细胞对胰岛素的反应而改善胰岛素敏感性,降糖效力：HbA1c 下降 1%-1.5%,2020/11/3,27,噻唑烷二酮类药物,不良反应:,体重增加、水肿,增加心衰风险,单独使用不导致低血糖，但与胰岛素或促泌剂联合使用可增加发生低血糖的风险,2020/11/3,28,- 糖苷酶抑制剂,主要药物,阿卡波糖、伏格列波糖,作用机制,抑制碳水化合物在小肠上部的吸收，降低餐后血糖，进而改善空腹血糖,适用于碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者,降糖效力：HbA1c 下降 0.5%0.8%,2020/11/3,29,- 糖苷酶抑制剂,其他作用：,不增加体重,阿卡波糖可防止或延缓 IGT进展为2型糖尿病,可能降低IGT者发生心血管疾病的风险,不良反应:,胃肠道反应,2020/11/3,30,“Gut-derived factors that increase,glucose-stimulated insulin secretion”,In,cre,tin,In,testine,Se,cret,ion,In,sulin,Creutzfeldt. Diabetologia. 1985;28:565.,肠促胰素,2020/11/3,31,肠促胰素,Y,A,E,G,T,F,I,S,D,Y,S,I,A,M,D,K,I,H,Q,Q,D,F,V,N,W,L,L,A,Q,K,G,K,K,N,D,W,K,H,N,Q,T,I,GIP：葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽,H,A,E,G,T,F,T,S,D,V,S,S,Y,L,E,G,Q,A,A,K,E,F,I,A,W,L,V,K,G,R,G,GLP-1：,胰高血糖素样肽1,以绿色显示的氨基酸与胰高血糖素的结构具有同源性。,Drucker. Diabetes Care. 2003;26:2929.,2020/11/3,32,GLP-1,GIP,分泌部位,回肠和结肠的L细胞,十二指肠和空肠的K细胞,基础浓度,5-10pmol/L,0.1 nmol/L,餐后浓度,2-3倍,2-5 倍,生理效应,调节糖代谢平衡,调节糖代谢平衡,人体内的肠促胰素,2020/11/3,33,两种主要的肠促胰素的比较,GLP-1,GIP,主要合成部位,L 细胞,(回肠和结肠),K 细胞,(十二指肠和空肠),2型糖尿病患者中分泌,是,否,餐后胰高糖素,是,否,食物摄入,是,否,延缓胃排空,是,否,促进, 细胞增殖,是,是,促进胰岛素生物合成,是,是,Drucker DJ.,Diabetes Care.,2003;26:2929-2940.,2020/11/3,34,T2DM患者GLP-1分泌受损而非GIP,进餐,进餐,时间（min）,时间（min）,Toft-Nielsen et al. J Clin Endocrinol Metab (2001),2020/11/3,35,什么是胰高血糖素样肽,-1,（,GLP-1,）,?,包含,31,个氨基酸的多肽,在胃肠道,L,细胞（及后脑,/,下丘脑神经元）中，由胰高血糖素原剪切而来,由摄取的食物刺激分泌,Incretin,家族成员,Incretins,是一组天然的糖调节多肽,GIP (,葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽）是另一个成员,2020/11/3,36,7,37,9,Lys,DPP-IV,His,Ala,Thr,Thr,Ser,Phe,Glu,Gly,Asp,Val,Ser,Ser,Tyr,Leu,Glu,Gly,Ala,Ala,Gln,Lys,Phe,Glu,Ile,Ala,Trp,Leu,Gly,Val,Gly,Arg,Adapted from Vilsbll et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:220224.,2型糖尿病患者,(n=6),健康个体,(n=6),i.v. bolus GLP-1 (15 nmol/l),Intact GLP-1 (pmol/l),Time (min),5,5,15,35,45,0,500,1000,25,t,= 1.52.1 minutes,(i.v. bolus 2.525.0 nmol/l),酶切,高清除速率,(49 l/min),内源性,GLP-1,由于半衰期极短，临床应用受到限制,2020/11/3,37,肠促胰素精细调节胰岛素与胰高血糖素的平衡,1）MeeceJ. Curr Med Res Opin. 2007 Apr;23(4):933-44,2）Rijkelijkhuizen JM,et al. Metabolism. 2010,59(4):502-511.,3,）,Kieffer TJ, et al .,Endocr Rev,. 1999;20:876913.,肠道糖吸收，促进肠促胰岛激素分泌，从而增加胰岛素分泌，并降低胰高血糖素分泌,1,高碳水化合物饮食比低碳水化合物或高脂饮食，更能增加GLP-1释放,2,肠促胰岛激素在胰岛素与胰高血糖素之间起,关键性的平衡,作用,1,人结肠粘膜,3,：基底部囊泡分泌GLP-1,管腔绒毛,2020/11/3,38,GLP-1,受体,胰岛素颗粒,葡萄糖刺激胰岛素分泌的机制,胰腺,细胞,ATP/ADP,葡萄糖转运蛋白,K/ATP,通道,电压依赖性,Ca,2+,通道,葡萄糖,Ca,2+,胰岛素释放,Gromada J, et al.,Pflugers Arch Eur J Physiol.,1998;435:583-594; MacDonald PE, et al.,Diabetes.,2002;51:S434-S442.,2020/11/3,39,GLP-1受体,胰岛素颗粒,GLP-1的促胰岛素分泌作用是葡萄糖依赖的,胰腺,细胞,ATP/ADP,葡萄糖转运蛋白,K/ATP,通道,电压依赖性,Ca,2+,通道,cAMP,ATP,Ca,2+,葡萄糖,Ca,2+,胰岛素释放,Gromada J, et al.,Pflugers Arch Eur J Physiol.,1998;435:583-594; MacDonald PE, et al.,Diabetes.,2002;51:S434-S442.,2020/11/3,40,N=10 patients,with type 2 diabetes. Patients were studied on two occasions. A regular meal and drug schedule was allowed for one day between the experiments with GLP-1 and placebo.,葡萄糖,(mmol/L),胰高血糖素,(pmol/L),时间,(,分钟,),250,200,150,100,50,15.0,12.5,10.0,7.5,5.0,20,15,10,5,0,60,120,180,240,安慰剂,GLP-1,输注,胰岛素,(pmol/L),*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,当血糖达到正常，,GLP-1调节胰岛素和胰高糖素效应减弱,Infusion,Nauck MA et al,Diabetologia,1993;36:741744.,*p24小时,-,97%,氨基酸序列与人 GLP-1 同源,通过酰基化与白蛋白结合；自联作用,C,-,16 脂肪酸 (棕榈酰),His,Ala,Thr,Thr,Ser,Phe,Glu,Gly,Asp,Val,Ser,Ser,Tyr,Leu,Glu,Gly,Ala,Ala,Gln,Lys,Phe,Glu,Ile,Ala,Trp,Leu,Gly,Val,Gly,Arg,Glu,Arg,7,9,36,利拉鲁肽,2020/11/3,44,利拉鲁肽与人GLP-1同源性高，抗体产生少,出现抗体增多的患者比率,利拉鲁肽,1,0,20,40,60,80,100,艾塞那肽,+,二甲双胍,2,43%,8.6%,97%,的氨基酸,与人,GLP-1,同源,53%,的氨基酸与人,GLP-1,同源,利拉鲁肽抗体未导致疗效降低,Study duration: Liraglutide 26 weeks; exenatide 30 weeks.,1,LEAD1,2,3,4,5 meta-analysis of antibody formation; Data on file;,2,DeFronzo et al. Diabetes Care 2005;28:1092,内源性人,GLP-1,利拉鲁肽,艾塞那肽,2020/11/3,45,LEAD研究中患者降钙素水平无异常,与研究过程中的变化相比（见安慰剂曲线），各对照组间的差异极小并且处于正常范围的极低位置,男性正常范围上限,降钙素,(pg/mL),几何均数,;,1572,和,1573,研究,周,女性正常范围上限,放大,Bjerre Knudsen et al.,Endocrinology,2010;,DOI: 10.1210/en.2009-1272; Parks & Rosebraugh.,NEJM,2010; DOI:,10.1056/NEJMp1001578,利拉鲁肽0.6mg,利拉鲁肽1.2mg,利拉鲁肽1.8mg,活性对照物,安慰剂,2020/11/3,46,LEAD,研究中的胰腺炎病例,胰腺炎,n=7,急性,n=5,慢性,n=2,利拉鲁肽,n=4,对照药,n=1,NN2211: FDA 120 day safety update,相同背景人群（,2,型糖尿病）中胰腺炎病例的预期数量：,利拉鲁肽,: 13,对照物,: 4,2020/11/3,47,活性GLP-1 和GIP,释放 肠促胰岛激素,肠道,Endocrinology,. 2004;145:26532659;,Lancet,. 2002;359:824830;,Curr Diab Rep,. 2003;3:365372;,Diabetes Metab Res Rev,. 2002;18:430441;,Curr Med Chem,. 2003;10:24712483;,Diabetes Care,. 1996;19:580586;,Diabetes Care,. 2003;26:29292940.,Curr Med Res Opin,. 2009;25(10):25072514.,西格列汀,(,捷诺维,) 24小时增强肠促胰激素,数分钟内,GLP-1和GIP失活,DPP-4 酶,b,细胞,a,细胞,胰,岛,24小时,2020/11/3,48,西格列汀使用方法,口服给药,100mg，一日一次,无需滴定剂量,可与或者不与食物同服，不限定给药时间,2020/11/3,49,胰岛素促分泌剂或,-糖苷酶抑制剂,二甲双胍,二线药物治疗,三线药物治疗,四线药物治疗,胰岛素促分泌剂,或,-糖苷酶抑制剂,GLP-1 受体激动剂,生活方式干预,一线药物治疗,基础胰岛素,或,预混胰岛素,基础胰岛素,+ 餐时胰岛素,或,每日3次预混胰岛素类似物,基础胰岛素或预混胰岛素,主要治疗路径,备选治疗路径,胰岛素促分泌剂或,-糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类药物或DPP-IV抑制剂,噻唑烷二酮类药物或DPP-IV抑制剂,或,生活方式干预,如血糖控制不达标(HbA,1c,7.0 %)，则进入下一步治疗,或,2020/11/3,50,口服药物的联合应用,胰岛素促分泌剂,（磺酰脲类、非磺酰脲类）,-糖苷酶抑制剂,双胍类,噻唑烷二酮类,2020/11/3,51,药物治疗的目的,？,2020/11/3,52,全世界1/3患者的死亡不是由于疾病本身，而是不合理用药所致。 WHO,药品安全问题是患者死亡的重要原因,1. Lazarou J, et al. JAMA 1998, 279:1200.,2.国家食品药品监督管理局官方数据,3.杨建哲等. 延安大学学报（医学科学版）,2006;4:79.,ADR：不良反应,不良,反应,住院患者ADR死亡率0.32,%,1,每年致死性ADR超过1万例,1,居人口死亡原因排名第4位,1,ADR中,处方药占97.4%,2,每年因不良反应入院250万,3,每年因不良反应死亡19.3万,3,美,国,中,国,2020/11/3,53,反应停导致的海豹儿,2020/11/3,54,降糖药中的严重不良反应事件,心血管死亡风险增加,甲磺丁脲,1,2,严重乳酸酸中毒,苯乙双胍,3,肝衰竭,曲格列酮,4,Muraglitazar,5,1970,1978,2000,2005,1.王燕燕，中华内分泌代谢杂志 2002;18(1):76-77. 2. Meinert CL.,Diabetes,19 (Suppl.2):785830, 1970.,3. ULF BERGMAN, et al. British Medical Journal, 1978, 2, 464-466.,4. A. J. Scheen. Diabetes Metab 2001, 27, 305-313. 5.Nissen SE, et al. JAMA. 2005 Nov 23;294(20):2581-6.,心血管死亡风险增加,2020/11/3,55,安全合理应用降糖药的内容,熟练掌握药物的作用机制,严格掌握适应征,注意药物的不良反应、禁忌、慎用、相互作用等,2020/11/3,56,合理用药四大要素,有效性,适应症,方便,安全性,禁忌症,相互作用,高危人群,适当性,适当的数量,适当的剂量,适当的时间,适当的途径,适当的病人,适当的疗程,适当的目的,经济性,2020/11/3,57,成功的关键,研读,药品说明,(,适应症 不良反应 禁忌 慎用),熟悉,药理 药效和药动特点,掌握,病生 血糖 心血管风险 肝肾胃肠特点,应用,四步法,安全降糖,2020/11/3,58,Thanks,2020/11/3,59,