抗生素选择-美平美罗培南

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,中重度感染的抗生素选择,化学结构与理化性质,内容概要,抗菌活性,PK/PD,临床疗效,安全性,在指南中的地位与评价,修饰侧链,合剂化,弱碱性,美罗培南,甲基,NH,3,强碱性,硫霉素,-,S,OH,O,N,COO,+,pka=9.0,CH,3,OH,S,N,O,COO,O,NH,2,CN,CH,3,CH,3,1,( ),+,pka=7.4,亚胺培南,强碱性,pka=9.9,OH,强碱性,帕尼培南,pka=10.9,+,O,N,COO,N,CCH,3,NH,2,S,OH,+,O,N,S,NHCH,COO,NH,2,增强了对革兰氏阴性菌的抗菌活性，尤其是绿脓杆菌,降低了中枢和肾脏的毒性,对,DHP-1,稳定，单方制剂,化学结构,第一代,第二代,化学结构与理化性质,内容概要,抗菌活性,抗菌活性比较,肠杆菌科细菌,绿脓杆菌, 敏感性, 联合用药的抗菌效果, 为什么抗菌活性更好？,耐药问题,美平对肠杆菌科细菌,5845,株的累计敏感率,（,2006,年,MYSTIC,全球数据）,美平对,634,株肠杆菌科细菌的,MIC90,值对比,王辉，,CMSS 2006, 2207,年第七次全国临床微生物学术年会论文汇编，,124,MIC,4,敏感,MIC16,耐药,亚胺培南对肠杆菌科细菌的,MIC90,值逼进敏感的折点,4,g/ml,美平对,634,株肠杆菌科细菌的,MIC,值对比,王辉，,CMSS 2006,第七次全国临床微生物学术年会论文汇编，,124,2004,年和,2006,年,MIC50,值和,MIC90,值对比,MIC 50 MIC90 MIC50 MIC90,美平的,MIC,值维持低水平,亚胺培南,2006,年,MIC,值比,2004,年有明显升高,抗菌活性比较,-,肠杆菌科,肠杆菌科细菌,美平的抗菌活性优于亚胺培南，美平的,MIC,值比亚胺培南低,4,16,倍，并且在几年中维持不变；,而,亚胺培南,MIC,值有,明显升高,的趋势,并接近折点。,美平对绿脓杆菌的敏感性,项目,地区,年份,研究,美 平,亚胺培南,敏,感,率,北美,2006,年,MYSTIC,S,87.04,83.19,北欧,2006,年,MYSTIC,S,82.81,71.34,中国,2006,CMSS,S,79.1,70.9,耐,药,率,日本,2006,年,28,家医院监测,R,10.2,24.5,中国,2006,年,CMSS,监测,R,14.6,24.7,CMSS:,鲍曼不动杆菌的敏感性,CMSS, Chin J Lab Med, December 2005, Vol 28 , No. 12,抗菌活性比较,-,非发酵菌,非发酵菌,绿脓杆菌, 美平的敏感性优于亚胺培南, 联合用药的抗菌效果优于亚胺培南,不动杆菌：美平的抗菌活性不差于亚胺培南,亚胺培南的消耗量与绿脓杆菌耐药率成正相关,Antimicrobial Agents Chemother 2002:46(9):2920:25,美罗培南和对亚胺培南对,159,株绿脓杆菌的,MIC,亚胺培南,美平,王辉，,CMSS 2006,第七次全国临床微生物学术年会论文汇编，,124,菌落数,菌落数,出现明显耐药,敏感 耐药,给药方案,Bactericidal CFR (%),治疗成功率,大肠杆菌,肺炎克雷伯菌,鲍曼不动,绿脓杆菌,亚胺培南,0.5g q6h,97.9,100.0,78.2,59.6,美 平,0.5g q6h,99.3,100.0,84.1,74.1,亚胺培南,1g q8h,98.1,99.8,78.8,61.0,美 平,1g q8h,99.3,100.0,84.9,82.1,美平,1g, q8h,的给药方案对不动和绿脓的治疗成功率超过,80,以上，所以我们推荐美平,1g, q8h,作为经验性治疗的给药剂量。,而亚胺培南在中国的常用剂量,0.5g q6h,，对绿脓杆菌的成功率不足,60,，易导致耐药。,美平,vs,亚胺培南对于常见革兰氏阴性菌的成功概率比较,International Journal Of Antimicrobial Agents 30 ( 2007 )452-457,绿脓杆菌对碳青霉烯类的耐药机制,美平对绿脓杆菌疗效更好,与,PBPs,亲和性更强,有多个通道进入细菌体内，受,D2,通道缺失的影响小,耐药需要,D2,通道缺失和外排系统亢进的双重突变，发生率仅为,10,-14,杀菌迅速，在细菌发生第二次突变前，将细菌全部杀死,住田 龙弘,Chemotherapy 40,（,S-1 90,1995,Sumita Y. et al. ; Chemotherapy, 42, 47-56, 1996,Jounal of Antimicrobial Chemotherapy 2001,47, 247-250,美平用量基本不变，但对绿脓杆菌的耐药性有下降趋势,Alan H. Mutnick,来自北美,MYSTIC,（,1999,2000,）项目的调查,绿脓杆菌耐药率,美平的使用量,美罗培南为低耐药可能性药物，,应选用美罗培南来取代亚胺培南治疗革兰阴性菌感染的重症感染，,能有效控制耐药菌株的流行与扩散，并能减少,MRSA,及,VRE,的发生。,Cunha BA. Drugs of Today 1998,抗菌活性比较,-,耐药问题,耐药问题,亚胺培南是绿脓杆菌产酶的强诱导剂,亚胺培南,0.5g q6h,的推荐剂量，,临床疗效不理想,美平是低耐药性抗生素,美平,1g q8h,的给药方案，既可取得满意的临床疗效，也能减少耐药的出现,化学结构与理化性质,内容概要,抗菌活性,PK/PD,各种抗菌药物与疗效相关的,PK/PD,指标,Time,（,g/mL）,Cmax,MIC,Time above,MIC,Cmax / MIC,AUC / MIC,AUC,BC,Time above MIC（TMIC）,-,内酰胺类（美平,),、,大环内酯类、克林霉素、,糖肽类,Cmax / MIC,AUC / MIC,氨基糖苷类,氟喹诺酮类,Clin Infect Dis,2001 Sep 15;33 Suppl 3:S233-7,美平,1.0,g Q8,h,时的,TMIC%,A :,给药间隔的时间,B : TMIC,B/A: T MIC%,碳青霉烯类的,T% MIC,需达到,40,MIC,给药方案,MIC,g/ml,%TMIC,1g q8h,iv 30,分钟,1g q8h,延长点滴时间到,3,小时,8,42.6%,4,40,55.9%,2,53,68.8%,1,64,81.6%,美平对于,90,100,的绿脓杆菌,MIC,值在,8,g/ml,以下。,静脉给予美平或亚胺培南,1g,后血浆浓度与重要革兰阴性菌,MIC,的关系,S. Rangar Norrby, et al.,世界医学杂志,. 1998; 2(7): 59-62.,月刊薬事,2003.5vol.458,森田邦彦（慶応大）,时间,血中,浓,度,MIC,Time above MIC,疗效,指标,血药,峰值,亚胺培南的血药峰值越高，其副作用,(,痉挛、恶心、呕吐,等,),也越大,衡量,内酰胺类抗菌药物疗效与安全性的,PK/PD,指标,亚胺培南在肺组织中不能得到西司他丁的有效保护,G. Benoni et al. J. Antimicrob. Chemother.,20, 725（1987）,亚胺培南,1g 40,分钟,静脉滴注 胸廓切开术前的肺、食道肿瘤患者,10,例,血清,肺组织,50,40,30,20,10,5,1,0.05,4,3,2.25,2,1.33,1,0.5,0.2,注射后时间,(,h),0.28,2.0,53.3,亚胺培南的浓度,mg/ml or mg/kg,化学结构与理化性质,内容概要,抗菌活性,PK/PD,临床疗效,美平和亚胺培南治疗重症感染的,系统比较,Systematic review comparing meropenem with imipenem plus cilastatin in the treatment of severe infections,CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION,VOL. 21, NO. 5, 2005, 785794,Curr Med Res Opin 21(5),785-794;2005,Study,or sub-category,Hara 1992a,Hara 1992b,Kumazawa 1992a,Kumazawa 1992b,Sartoretti 1992,Kanellakopoulou1993,Brismar 1995,Cox 1995,Geroulanos 1995,Hamacher 1995,Morandini 1995,Nord 1995,Tallarigo 1995,Colardyn 1996,Vogel 1996,Garau 1997,Hartenauer 1997,Tonelli 1997,Bodman 1999,Pozzi 1999,Kuo 2000,Mszros 2000,Verwaest 2000,Hou 2001,Song 2001,Hou 2002,Romanelli 2002,Total(95%CI),MEPM n/N,23/29,51/59,27/34,68/78,105/110,28/28,97/99,94/95,79/82,80/82,147/153,58/59,122/126,68/90,80/82,56/66,30/34,42/43,33/34,44/48,23/25,65/80,67/87,37/42,28/30,63/70,45/52,1817,Weight%,1.42,3.22,1.71,3.87,6.56,5.66,5.46,5.03,4.96,8.55,3.26,7.02,4.28,4.96,3.05,1.93,2.51,1.93,2.73,1.38,6.17,3.81,2.22,1.70,3.83,2.79,100.00,RR (fixed) 95%CI,0.94(0.73-1.22),0.97(0.85-1.11),1.02(0.80-1.30),1.08(0.94-1.24),1.01(0.95-1.07),Not estimable,1.03(0.97-1.08),1.00(0.97-1.03),1.02(0.96-1.09),1.01(0.96-1.07),1.06(1.00-1.13),1.02(0.96-1.09),1.07(1.00-1.15),0.98(0.83-1.16),1.01(0.96-1.07),1.16(0.97-1.39),1.04(0.87-1.25),1.03(0.94-1.12),1.15(0.99-1.33),1.02(0.90-1.16),1.05(0.87-1.26),1.03(0.91-1.16),1.13(0.94-1.36),1.03(0.87-1.22),1.04(0.89-1.21),1.03(0.92-1.16),1.00(0.86-1.17),1.04(1.01-1.06),0.7 1,1.5,RR (fixed) 95%CI,Meta-analysis of,临床疗效,for,美平,compared with,亚胺培南,in the treatment of severe infections ( 27 RCTs),Total events: 1660 (MEPM), 1731 (IPM/CS),Test for heterogeneity: Chi = 15.37, d,f,= 25 (,p,= 0.93),I, = 0% Test for overall effect:,Z,= 3.18 (,p,= 0.001),favors IPM/CS,favors,MEPM,IPM/CS n/N,21/25,50/56,28/36,60/74,105/111,31/31,86/90,81/82,83/88,79/82,134/148,48/50,110/122,67/87,79/82,49/67,33/39,39/41,33/39,44/49,22/25,220/278,62/91,35/41,27/30,61/70,44/51,1985,美平好,亚胺培南好,Study,or sub-category,Hara 1992a,Hara 1992b,Kumazawa 1992a,Kumazawa 1992b,Kanellakopoulou1993,Brismar 1995,Cox 1995,Geroulanos 1995,Hamacher 1995,Morandini 1995,Colardyn 1996,Garau 1997,Tonelli 1997,Pozzi 1999,Kuo 2000,Verwaest 2000,Song 2001,Romanelli 2002,Total(95%CI),MEPM n/N,11/34,26/41,2/40,15/88,7/30,26/132,37/116,45/116,12/85,22/163,39/106,34/76,1/43,3/48,4/25,50/107,1/30,3/52,1332,IPM/CS n/N,13/28,30/41,11/41,11/84,8/32,36/117,62/119,42/116,16/88,23/155,34/98,36/75,1/43,3/49,6/25,44/105,1/30,3/51,1297,Weight%,3.71,7.80,2.82,2.93,2.01,9.92,15.91,10.92,4.09,6.13,9.18,9.42,0.26,0.77,1.56,11.54,0.26,0.79,100.00,RR (fixed) 95%CI,0.70(0.37-1.31),0.87(0.64-1.17),0.19(0.04-0.79),1.30(0.63-2.67),0.93(0.39-2.26),0.64(0.41-0.99),0.61(0.45-0.84),1.07(0.77-1.49),0.78(0.39-1.54),0.91(0.53-1.56),1.06(0.73-1.53),0.93(0.66-1.31),1.00(0.06-15.48),1.02(0.22-4.81),0.67(0.21-2.08),1.12(0.82-1.51),1.00(0.07-15.26),0.98(0.21-4.63),0.87(0.77-0.97),0.1 1 10,RR (fixed) 95%CI,Total events: 338 (MEPM), 380 (IPM/CS),Test for heterogeneity: Chi = 18.52, d,f,= 17 (,p,= 0.36),I, = 8.2% Test for overall effect:,Z,= 2.40 (,p,= 0.02),MEPM,IPM/CS,Meta-analysis of,不良反应,for,美平,compared with,亚胺培南,in the treatment of severe infections (27 RCTs),Curr Med Res Opin 21(5),785-794;2005,美平好,亚胺培南好,美平,比,亚胺培南,有,更卓越的临床和细菌学疗效,(,有统计学差异）,更少的不良反应,(,有统计学差异）,化学结构与理化性质,内容概要,抗菌活性,PK/PD,临床疗效,安全性,美平的安全性,肾脏安全性,中枢安全性,消化道安全性,美平的肾毒性小（猴）,急性肾小管坏死,MEPM 180mg/kg(n=6),500mg/kg(n=6),IPM 180mg/kg(n=6),CAZ 500mg/kg(n=6),井上 薰,et.: Chemotherapy,40(S-1),222,1992,0,25,50,75,100,(%),无异常,轻度,中度,重度,Control (n=12),肾小球滤过,肾小管上皮,细胞坏死,阻断,有机阴离子游离抑制剂,西司他丁,亚胺培南,美平,肾小球滤过,美平卓越的安全性肾脏,诱发痉挛的机制,-,氨基丁酸,(GABA),抑制性神经递质,美 平,GABA,受 体,脑神经细胞,碳青,霉,烯类抗生素的中枢毒性与其,2,位侧链碱性的强弱 及侧链的,空间,理化性质有关,突触后膜,脑神经细胞,突触前膜,亚胺培南,Peter Linden, Drug Safety 2007;30 (8):657-668,美平,(5893,例,),的安全性与亚胺培南（,2567,例）、头孢菌素联合治疗,(2418,例,),比较,以头孢类为基础的治疗：,所使用的头孢类抗生素包括头孢他啶、头孢噻肟、和头孢曲松,脑膜炎以外感染患者中治疗过程中与药物相关的癫痫发作的发生率,美 平,发生率,8.43%,头孢菌素类,所有痉挛,12.18%,与药物相关的痉挛,0%,0%,亚胺培南因中枢毒性大而未被批准用于治疗脑膜炎患者。,美平,(5893,例,),的安全性与亚胺培南（,2567,例）、头孢菌素联合治疗,(2418,例,),比较,治疗脑膜炎患者时，与药物相关的痉挛发生率,以头孢类为基础的治疗：,所使用的头孢类抗生素包括头孢他啶、头孢噻肟、和头孢曲松,Peter Linden, Drug Safety 2007;30 (8):657-668,Odio CM,et al. Pediatr Infect Dis J 1999;18(7):581-90,在,137,例用美平治疗细菌性脑膜炎的儿童中未报道与美罗培南相关的癫痫发作,美平治疗各种感染患者的消化道副作用,Peter Linden, Drug Safety 2007;30 (8):657-668,美平的安全性,肾脏：对于有肾功能损害的患者，应用美平更安全，很少导致少尿或无尿，尤其是与万古霉素合用时。,中枢安全性：全球,6000,多例的应用美平的病例无可辩驳的肯定了美平的中枢安全性，所以可以用于治疗脑膜炎，而这是亚胺培南的空白。,消化道安全性：应用美平有更少的恶心、呕吐的不良反应。,儿童、老年人、糖尿病、免疫受损、肾功能受损、中枢受损患者的,首选,碳青霉烯药物,化学结构与理化性质,内容概要,抗菌活性,PK/PD,临床疗效,安全性,在指南中的地位与评价,美平的指南中的地位与评价,指南,（学会,）,推荐,国 际,中性粒细胞减少指南 （,IDSA,）,高危患者的初始治疗,细菌性脑膜炎指南 （,IDSA,）,成人和儿童,腹部感染指南 （,Intra Abdominal Infection Guideline,）,（,IDSA,、,SIS,）,Serious & Severe Infection,CLSI,任何细菌,院内获得性肺炎指南 （,ATS/IDSA,）,高危多重耐药细菌感染,社区获得性肺炎指南 （,ATS/IDSA,）,ICU,、绿脓杆菌,Sepsis Surviving Campaign Guideline 2007,2005 ATS,指南,初始治疗、优化治疗和,MDR,病原菌抗生素应用,如果分离到产,ESBL,肠杆菌科细菌应避免使用三代头孢菌素，最有效的药物是,碳青霉烯,类（如,美平,）。,热病,2008,The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy,治疗绿脓杆菌,美平为推荐的第一选择药,P63,，,绿脓杆菌,：治疗期间可能会出现,内酰胺类的耐药（亚胺培南,/,西司他丁、头孢他啶）,（,AAC4,3,：,883,1999,）,P72,，亚胺培南：有报道,绿脓杆菌,对之耐药,美国指南,2008,ANTIBIOTHIC ESSENTIALS ,P54,经验性治疗,HAP/VAP,美平为第一首选抗生素,治疗,2,周。,HAP:,院内获得性肺炎,VAP:,呼吸机相关性肺炎,分类 常见致病菌 首选抗生素,IV,替换抗生素,IV,经验性,治疗,绿脓杆菌*,大肠杆菌,肺炎克雷白杆菌,粘质沙雷氏菌,美平,1g q8h,亚胺培南,0.5g q6h (,有耐药可能的致病菌如绿脓，用,1g q6-8h),头孢吡肟,2g q8h,哌拉西林,/,他唑巴坦,4.5g q6h,* 如确定为绿脓杆菌肺炎，需联合治疗,经验性治疗下呼吸道感染,2005,年,革兰氏阴性杆菌所致的肺炎,绿脓杆菌,大肠杆菌,肺炎克雷白杆菌,粘质沙雷氏菌,美平,1g q8h,头孢吡肟,2g q8h,哌拉西林,/,他唑巴坦,4.5g q8h,A,药,美平,1g q8h,头孢吡肟,2g q8h,B,药,绿脓杆菌：,环丙沙星,400mg q12h,阿米卡星,1g q24h,非绿脓杆菌：,环丙沙星,400mg q12h,左氧氟沙星,750mg q24h,氨曲南,2g q8h,2002,年,革兰氏阴性杆菌所致的肺炎,绿脓杆菌,大肠杆菌,肺炎克雷白杆菌,粘质沙雷氏菌,头孢吡肟,2g q8h,美平,1g q8h,亚胺培南,1g q6h,哌拉西林,4g q8h,A,药,头孢吡肟,2g q8h,美平,1g q8h,B,药,左氧氟沙星,500mg q24h,加替沙星,400mg q24h,莫西沙星,400mg q24h,阿米卡星,1g q24h,氨曲南,2g q8h,年度 疾病 常见致病菌 首选抗生素 替换抗生素（,A,药,+B,药）,院内获得性肺炎,/,呼吸机相关性肺炎,治疗,2,周,PHYSICIANS PRESS ANTIBIOTHIC ESSENTIALS 2003/2002,Burke A. CUNHA, M.D. Infectious Disease Division of,Winthrop-University Hospital , State University of New York,美平的推荐剂量,治疗院内获得性肺炎、腹膜炎、败血症、中性粒细胞减少伴感染：,1g/,次，,q8h,治疗肺炎、尿路感染、妇科感染例如子宫内膜炎、皮肤及软组织感染：,0.5g/,次，,q8h,治疗脑膜炎：,2g/,次，,q8h,危重病人推荐使用剂量可达,6g/,日,.,亚胺培南由于可能增加中枢神经系统毒性，危重病人中推荐使用剂量不超过,4g/day,。,S.Ragnar Norrby. Infections Diseases in Clinical Practice 1997,6 (5): 291-303,停止处方原因调查,Source: MCRI,停止处方的原因,Source: MCRI,亚胺培南,呼吸科医生,：,对肺炎克雷伯菌无效,出现肾脏衰竭或胃肠道不良反应（呕吐）,上市新碳青霉烯类药物,比其他碳青霉烯疗效差,血液科医生,：,美平比亚胺培南更安全,美平比亚胺培南更有效,有比亚胺培南更有效的其他碳青霉烯,溶解性差,由于抽搐转为处方其他碳青霉烯,出现,CNS,和抽搐的不良反应,出现肾脏和肝脏衰竭,了解,CNS,不良反应,增加耐药,胃肠道不良反应,担心,安全性,低,抗菌活性,敏感性,降低,溶解性,差,美平不同与泰能的十大临床优势,疗效,安全性,方便,广谱而强力的抗菌活性：革兰阴性菌包括绿脓杆菌和流感嗜血杆菌,被批准治疗多种适应症，覆盖更多细菌,上市近,10,年维持低的耐药率,可基于,PK/PD,理论使用,更少肾毒性单药治疗,更少中枢毒性,使用方便,更佳的费用,/,效果比,丰富的临床和非临床证据,全球,No,.1,.,碳青霉烯,美平,美平可提供充足的用量,