抗动脉粥样硬化药简介

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,动脉粥样硬化性疾病是全球死亡的首因,Chronic diseases are not on the agenda. lancet 2005;366:1512-14,癌症,21%,心血管疾病,50%,糖尿病,3%,疟疾,2%,慢性呼吸道疾病,11%,结核病,8%,中国每年有,300CVD,（占总死亡的,50%,）,2,大纲要求,1.,熟悉抗动脉粥样硬化药的药物分类、常用代表药,(HMG-CoA,还原酶抑制剂、考来烯胺、普罗布考,),的药理作用及应用。,2.,了解各类抗动脉粥样硬化药的不良反应，血脂、脂蛋白的分类及高脂蛋白血症的分型。,概 述,动脉粥样硬化发病机制,血脂、高脂血症分型,抗动脉粥样硬化药分类,动脉粥样硬化（,AS,）,一,. AS,（,atherosclerosis,）概述,:,1.,AS,是心脑血管疾病的重要病理学基础,;,其并发症是人口死亡的主要原因之一。,AS,的发生，有许多诱发因素，继续发展，则有可能发生,心、脑、肾动脉,的痉挛、栓塞；,冠心病的基本病变就是冠状动脉粥样硬化；已成为我国成人死亡率最高的疾病之一。,2.,动脉粥样硬化（,AS,）的进展非常缓慢；,AS,的开始（植根）于青少年,病变发展在中年,病情发生在晚年；,病因：,遗传、肥胖、糖尿病，高血压、吸烟、高脂血症。,高脂血症：,主要原因之一，高脂血症对发生动脉粥样硬化斑块是关键性的，斑块增长可以妨碍血流，可导致血管阻塞及心肌梗死。,3.,发病机制未明：,脂肪浸润学说,：,脂质代谢失常,血浆中的胆固醇、甘油三脂、磷脂等脂质沉积在动脉内膜上,与其他成分一起形成粥样斑块,造成动脉管腔狭窄，同时动脉壁增厚、硬化。,损伤反应学说：,血小板聚集和血栓形成学说：,血脂化验单中的常见术语,(1)TC:,这是总胆固醇,(Total Cholesterol),的英文缩写,它代表的是血中所有的胆固醇。,(2)TG:,这是甘油三酯,(Triglyceride),英文的缩写,代表了血中所有甘油三酯的含量。,(3)LDL-C:,这是低密度脂蛋白,-,胆固醇,(Low Density Lipoprotein-Cholesterol),的英文缩写。低密度脂蛋白中含有较高的胆固醇，因此是一项目前最受重视的血脂指标。,(4)HDL-C:,这是高密度脂蛋白,-,胆固醇（,High Density Lipoprotein-Cholesterol,）的英文缩写，反映血中高密度脂蛋白的浓度。高密度脂蛋白是一项比较特殊的指标，它升高是一件好事，而过低则会增加心血管病的危险性。,二,.,血脂的概述,:,1.,血脂是血浆或血清中所含的脂类,;,2.,包括,:,(1).,胆固醇 胆固醇酯 总胆固醇,(Ch),游离胆固醇,(TC),(2).,甘油三脂,(TG)-,又称,:,三酰甘油,(3).,磷脂,(PL),(4).,游离脂肪酸,(FFA),3.,血脂的转运,:,(1).,血脂与载脂蛋白（,apo,）结合,形成脂蛋白（,LP,）,才能溶于血浆，并进行转运和代谢；,(2).,脂蛋白是由蛋白质、胆固醇、甘油三酯和磷脂等组成的复合体,;,(3).,含胆固醇、甘油三酯多者密度低，少者密度高,4.,利用超速离心法，脂蛋白,LP,可分为：,(1).,乳糜微粒（,CM,）；,(2).,极低密度脂蛋白（,VLDL,）；,(3).,中间密度脂蛋白（,IDL,）；,(4).,低密度脂蛋白（,LDL,）；,(5).,高密度脂蛋白（,HDL,）。,5.,意义,:,血脂,在血液中的转运，与,载脂蛋白,(,apo,),相结合,形成,脂蛋白；,当代谢发生紊乱,脂蛋白比例失调,则发生,高脂蛋白,血症,;,但,并非,所有的脂蛋白升,高,都是,促,进动脉粥样硬化,(,AS,),病变的发生、发展的；,有的脂蛋白升,高,促进、加重,AS,的；,有的脂蛋白升,高,起降低血脂作用,抗,AS,的，例：,高密度,脂蛋白（,HDL,） ；,现在，将,降,血脂药,更名,为,调,血脂药；,AS,的危险因子,-,促进,、,加重,AS,的,:,(1).,血浆中浓度,高于,正常值为,高脂蛋白,血症,易致动脉粥样硬化,(,AS,),者；,极低密度脂蛋白（,VLDL,）,;,中间密度脂蛋白（,IDL,）,;,低密度脂蛋白（,LDL,）,;,载脂蛋白,(apo,) B, VLDL(,极低,密度脂蛋白,),中,含,有较,多,载脂蛋白,(apo,) B-;,(2).,血浆中浓度低于正常者，也是,AS,的危险因子,包括：,高,密度脂蛋白,(,HDL,),；,载脂蛋白,(,apo,),A,；,高,密度脂蛋白,(,HDL,),中,含,有较,多,载脂蛋白,(apo,) -,A,;,概述,高脂血症分型,分型 脂蛋白变化,脂质变化, CM TC TG,a LDL TC,b VLDL LDL TC TG, IDL TC TG, VLDL TG, CM VLDL TC TG,总之：,凡能使,VLDL,、,LDL,、,apoB,及,TC,（总胆固醇）、,TG,（甘油三酯）,降低,的药物,;,使,HDL,、,apoA,升高,的药物；,均有,抗,动脉粥样硬化（,AS,）作用,。,抗动脉粥样硬化药,调血脂药,（降血脂药）；,抗氧化药,；,抗动脉壁损伤药；,抗血小板聚集及血栓形成药。,第一节,调血脂,药物,:,一,.,主要降低,TC,、,LDL,的药物,Ch,(,胆固醇,),分为 ： 胆固醇酯和游离胆固醇，两者相加为,TC,(,总胆固醇,);,主要药物：,他汀类；,胆汁酸结合树脂（胆酸鳌合剂）,(,一,).,他汀类,:,- HMG-CoA,还原酶抑制剂：,羟甲基戊二酸单酰辅酶,A(HMG-CoA).,常用药物,:,70,年代：美伐他汀,;,80,年代以后：,洛伐他汀、普伐他汀、,辛伐他汀、氟伐他汀,;,2.,作用机制,:,(1).,HMGN(,羟甲基戊二酸单酰,) -CoA,还原酶,是肝细胞合成,Ch (,胆固醇,),过程中的限速酶,;,是内源性,Ch (,胆固醇,),合成的关键,;,(2).,他汀类竞争性抑制,HMG-CoA,还原酶，使内源性,Ch (,胆固醇,),合成减少,;,抑制,HMG,CoA,还原酶的活性,HMG,CoA,HMG,CoA,还原酶,MVA,Ch,合成,他汀类,（）,血浆,Ch,细胞表面,LDL,受体数量和活性,血,LDL,和,TC,升高,HDL,羟甲基戊二酰辅酶,A,甲羟戊酸,【药理作用】,1.,调,(,降,),血脂,作用,:,Ch,合成减少,降低,血浆,Ch,浓度,;,还通过,负反馈,调节,导致肝细胞表面,LDL,(,低密度脂蛋白,),受体,增加,降低,血浆,LDL,浓度；,继而导致,极低密度脂蛋白（,VLDL,）,代谢加快,VLDL,；,继发,高,密度脂蛋白,(,HDL,),2.,改善血管内皮功能，抑制血管平滑肌细胞增殖，稳定和缩小动粥斑块，降低血浆,C,反应蛋白使动粥炎症反应减轻，抑制单核细胞和巨嗜细胞的功能，抗血小板聚集等。,【临床应用】,(1).,调血脂,:,是,临床,常用,有效的药物之一,.,为目前降血浆胆固醇最强的他汀类药物主要用于高胆固醇血症,;,对原发性高胆固醇血症、杂合子高胆固醇血症、糖尿病或肾性高脂血症。,氟伐他汀改善胰岛素抵抗,糖尿病首选,;,他汀类降脂药临床应用的三大优点：积极、有效、安全,积极：心血管高危险人群降脂治疗。,有效：,LDL-C,达标或有显著幅度降低。,安全：避免严重不良反应发生。,美国心脏病学杂志主编,Roberts,教授对他汀类药物评价：“,他汀是一类神奇的药物，其对动脉粥样硬化的疗效如同青霉素治疗感染性疾病，对冠心病患者要充分应用这类药物。,”,(2).,肾病综合征,(3).,血管成形术后再狭窄,.,(4).,预防心脑血管急性事件,不良反应,:,轻,胃肠道、肌痛等，注意肝损害,肝病慎用,;,实验动物致畸,(,二,),胆汁酸结合树脂,（胆酸鳌合剂）,特点,:,为碱性阴离子交换树脂，不溶于水，不易被消化酶破坏。,主要药物：,考来烯胺（消胆胺）,考来替泊（降胆宁）,;,共同机制：,与胆汁酸牢固结合阻滞胆汁酸的肝肠循环和反复利用，大量消耗,Ch,，,降低血浆,TC,、,LDL-C,。,药理作用：,(1).,阻断胆汁酸的肝肠循环，促进胆固醇向胆汁酸转化，排出。,激活,7-,羟化酶,，肝内,Ch,经,7-,羟化酶的作用,转化,为胆汁酸,;,胆固醇,减少,可刺激细胞合成,LDL,受体,以摄取血浆,LDL,，使,LDL,；,(2).,减少,胆固醇,吸收,：其吸收,需,胆汁酸参与,临床应用：,(1).,主要用于杂合子家族性和非家族性,a,型高脂蛋白血症（以,LDL,、,Ch,增多为主）；,(2).,对纯合子家族性高,LDL,血症无效,;,不良反应：,(1).,影响脂溶性维生素吸收,;,水溶性维生素：,B,族,(B,1,、,B,2,、,B,6,、烟酸）、,PP,、,C,、,K,（,K,3,、,K,4,）等；,脂溶性维生素：,A,、,D,、,K,（,K,1,、,K,2,）、,E,等,;,(2).,由于应用剂量较大,消化道反应：,例：考来烯胺,(,消胆胺,),有特殊的臭味和一定的刺激性,腹胀、便秘、食欲,等。,二,.,主要降低,TG,类：,(,一,).,贝特类,:,苯 氧芳 酸衍生物,.,药物：氯贝特（氯贝丁脂，安妥明）,吉非贝齐、苯扎贝特、,非诺贝特、环丙贝特等,;,【药理作用】,1.,降低血浆,TG,、,VLDL,、,升高,HDL-C,2.,抗凝血、抗血栓等,【临床应用】,本类药物以降,TG,、,VLDL,及,IDL,为主，所以临床应用于,b,、,、,型高血脂症。尤其对家族性,型高血脂症效果更好,。,【不良反应】,苯氧酸类药物不良反应较轻。有轻度腹痛、腹泻、恶心等胃肠道反应。偶有皮疹、失眠、肌痛、转氨酶升高等。,(,二,),烟酸,nicotinic acid,特点,:,1.,为水溶性,B,族维生素,;,广谱,2.,机制：降低,TG,：,（,1,）抑制脂肪酶,肝脏,TG,、,VLDL,合成,；,（,2,）,继发,高密度脂蛋白,(HDL) ,（,3,）抑制,HMG-CoA,还原酶，,TC ,【临床应用】,广谱,调血脂药,:,(1).,对多种高脂血症有效（,b,、,最好）；,(2).,主要用于混合型高脂血症、高,TG,血症、低,HDL,血症；,【不良反应】,1.,大剂量时，皮肤潮红、瘙痒，,2.,胃黏膜刺激重,溃疡病慎用,饭后服,;,3.,可使血糖,糖尿病慎用。,4.,肝功能异常,第二节 抗氧化剂,一,.,氧自由基,:,1.,氧自由基影响,动脉粥样硬化（,AS,）病变的发生、发展中的多个过程和环节,2.,新近研究发现,:,(1).,VLDL,可被氧化,促,AS,作用,;,(2).,HDL,(,高密度脂蛋白,),也可被氧化,抗,AS,作用,而转化为促,AS,作用,;,在下列因素作用下，,HDL,也会变“坏”,Van Lenten BJ, et al. J Clin,Invest. 1995; 96:27582767,Van Lenten BJ, et al. Circulation 2001; 103:22832288.,Ansell BJ, et al. Circulation 2003; 108:27512756.,McMahon M,et al. Arthritis Rheum 2006; 54:25412549.,CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE.2007;74697-705,冠脉粥样硬化,DM,血液透析,高饱和脂肪酸饮食,感染,类风湿,手术,SLE,3.,防止,氧自由基脂蛋白的,氧化修饰,是阻止动脉粥样硬化（,AS,）病变的发生、发展的重要措施,;,二,.,常用药物,:,1. Vit C,、,Vit E,有很强的,抗氧化作用,以减少氧自由基的生成；,2.,普罗布考,(,丙丁酚,):,抗氧化作用较强,调血脂,作用,;,(1),抗氧化作用较强,:,普罗布考,(,丙丁酚,),被氧化为,普罗布考自由基,阻断脂质过,氧化,减少脂质过,氧化物的产生,减缓,动脉粥样硬化（,AS,）病变的发生、发展过程,;,(2),调血脂,作用较弱,:,抑制,HMG,CoA,还原酶，使,TC,、,LDL ,(3),抗动脉粥样硬化作用,通过和脂蛋白结合抑制细胞对,LDL,的氧化修饰。,3.,与他汀类,-,洛伐他汀等合用,可增强其调血脂,作用,(,协同作用,);,4.,主要用于各型高,胆固醇（,Ch,）血症,;,5.,长期使用,延缓、减轻动脉粥样硬化（,AS,）病变的发生、发展,降低冠心病的发病率、死亡率,提高患者的生存质量。,【不良反应】,少，腹泻、腹胀、腹痛、恶心。肝功能异常、高血糖、高尿酸血症。个别患者心电图,Q-T,延长，对心肌损伤、心室应激增强病人应避免使用。,第三节 多烯脂肪酸类,N-3,型多烯脂肪酸,二大类,N-6,型多烯脂肪酸,亚油酸、,-,亚麻油酸,EPA,DHA,（二十炭五烯酸）,（二十二炭六烯酸）,N-3,型多烯脂肪酸：,二十炭五烯酸和二十二炭六烯酸,。,主要存在于海洋生物如藻、鱼及贝壳类生物中。,N-6,型多烯脂肪酸：,亚油酸、,g-,亚油酸，主要存在于玉米油、葵花籽油、红花油、亚麻籽油和大豆油等植物油中。,临床应用：,主要用于高,TG,血症，对心肌梗死的患者的预后有改善作用。亦可用于糖尿病并发高脂蛋白血症。,不良反应：,长期或大剂量应用免疫力低下、出血时间延长等。,第四节 保护血管内皮药,主要是指硫酸多糖，代表物质是肝素。肝素具有降低,TC,、,LDL,、,TG,、,VLDL,和升高,HDL,的作用，还能保护血管内皮、抗血栓形成，抑制血管平滑肌细胞增生。常用制剂有低分子肝素、硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素,A,、糖酐酯等。,血脂异常的非药物治疗,生活方式的改变,减少盐的摄入,减少热量摄入,减少饱和脂肪酸摄入,增加体育活动,戒烟,限制酒精摄入,适当摄入钾，纤维素，类胡萝卜素，抗氧化剂，维生素和蛋白质,思 考,常用的,调血脂药物,分类？,他汀类药物的药理作用与机制,?,预习,23,章 作用于血液及造血器官药物,P1,动脉粥样硬化有什么危害？,Back,