糖尿病药物治疗及其研究进展

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/3,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/3,*,糖尿病药物治疗及其研究进展,邴飞虹,2020/11/3,1,糖尿病简介、流行病学趋势、病因及主要并发症,药物治疗：,a,、传统治疗及沿革,b,、药物类型及优缺点,c,、植物药（以中药为主）,研究进展：,a,、胰岛素增敏剂,b,、胰岛素泵、肝细胞注射及非注射型胰岛素,c,、基因及其他,d,、展望及建议：生活方式、运动、饮食等,2020/11/3,2,一、糖尿病简介,糖尿病,(DM),是由于遗传缺陷（,型糖尿病）和后天多种环境因素（,型糖尿病）共同导致体内胰岛素的相对或绝对不足而引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱的疾病，是世界范围的最常见流行病之一。,2020/11/3,3,流行病学趋势,全球糖尿病患者总量已超过,1,亿人。据世界卫生组织有关资料研究表明，在,20,世纪,80,年代中期，糖尿病患者总量,3000,万人左右，至,20,世纪,90,年代中期的,10,年间，增长,4,倍，达到,1.2,亿人，,2005,年达,2.4,亿人，年平均增长率,10%,左右。,2020/11/3,4,我国目前的糖尿病患者已逾,4000,万人，患者人数仅次于印度，位居全球第二位。全球每,10,秒钟就有一例糖尿病者死于并发症，死亡率与艾滋病相当。,2020/11/3,5,但与艾滋病的防治相比，糖尿病的预防、治疗等知识的普及还很不够。据世界卫生组织的相关研究显示，,80%,的糖尿病是可以预防的，,60%,的糖尿患者可以通过积极治疗避免并发症的发生。,2020/11/3,6,（一）肥胖患者体重继续增加危险越大,ACCORD,研究中,强化降糖组,3,种以上的,降糖药联用的比例达到,70% ,且由于胰岛素、磺脲类、噻唑烷二酮类均有增加体重的作用,结果使得平均体质指数,(BMI),为,32kg,的患者体重平均增加,3.5kg ,其中近,28%,的患者体重增加,10kg,以上。,2020/11/3,7,肥胖本身即是心血管疾病的危险因素,治疗过程带来的体重增加危害有多大,?,目前对此仍缺乏进一步的研究和分析。,2020/11/3,8,因此在临床治疗糖尿病的过程中,临床工作者应在关注血糖本身的同时,根据患者具体情况选择适当的降糖药物及药物配伍,以防范联合用药中低血糖风险增加、过多的体重增加以及水钠潴留加重等问题,保证血糖安全达标。,2020/11/3,9,（二）国际上启动了对血糖异常的干预,不同于英国前瞻性糖尿病研究,(UKPDS),研究选择新诊断糖尿病患者, ADA,公布的三大研究受试者的糖尿病病程分别为,10,年、,8,年和,11.5,年。糖尿病的发展是一个日积月累的过程,大血管病变在糖耐量受损,(IGT),阶段就已启动,随着高血糖状态持续时间的延长,血管病变逐渐加重并且难以逆转。糖尿病诊断是以微血管并发症发生率显著升高作为切入点,那么对于大血管病变,何时才是血糖干预最佳时机呢,?,2020/11/3,10,流行病学调查显示,IGT,患者是,2,型糖尿病和心血管疾病的高风险人群,如解放军总医院的一项研究显示,与正常糖耐量人群相比,IGT,患者的颈动脉内膜中层厚度,(IMT),、动脉粥样硬化积分,(AS),均显著增加。另外,日本的,Funagata,研究显示,与糖耐量正常个体及空腹血糖受损,(IFG),相比,IGT,和糖尿病患者心血管疾病的累计幸免率显著降低,而且与糖耐量正常个体相比,IGT,患者心血管死亡风险显著增加,2020/11/3,11,干预研究提示,只要采取合理措施,早期干预糖代谢异常并延缓糖尿病进程是可行的,如瑞典马尔默研究、中国大庆研究、芬兰糖尿病预防研究,(DPS),、美国糖尿病预防项目,(DPP,研究,),、中国多中心研究和多国阿卡波糖在,IGT,人群中预防,2,型糖尿病研究,(STOP-NIDD M,研究,),等。,2020/11/3,12,但是,观察干预,IGT,能否降低心血管事件发生危险的研究并不多,目前正在进行的有那格列奈和缬沙坦对,IGT,预后的研究,(Navi2gator,研究,),。今年阿卡波糖心血管评估试验,(ACE,研究,),也在中国启动,旨在观察阿卡波糖干预心血管疾病合并,IGT,患者能否降低再发心血管事件的风险。我们期待这些研究的结果能够为血糖干预提供新的思路。,2020/11/3,13,主要表现为人体血液中糖分含量居高不下从而引起多饮、多食、多尿、乏力等症状，控制不好将引起多系统损害,进而引发高血压、心脏病、肾病、脑中风、失明、双足溃烂等并发症,导致人体循环系统、神经系统功能减退及衰竭,如抢救不及时,可导致死亡。,2020/11/3,14,近年来,糖尿病前期的重要性已经逐渐被各种学术组织认可,继,2007,年国际糖尿病联盟,(IDF ),颁布糖尿病预防共识之后,美国临床内分泌医师学会,(AACE ),又颁布了糖尿病前期管理共识,强调糖尿病前期患者不仅易发糖尿病,心血管风险也增加,应当积极管理,包括在生活方式干预无效时采用药物干预。,2020/11/3,15,（三） 仅仅控制血糖显然还不够,综合分析控制糖尿病心血管危险行动研究,(ACCORD),、 强化血糖控制与,2,型糖尿病患者的血管转归研究,(ADVANCE),与退伍军人糖尿病研究,(VADT),研究可以发现,对于心血管疾病及其高危患者,短期,(35,年,),、 激进的降糖治疗措施并不能有效降低其大血管事件发生率,甚至会对患者产生不利影响。,2020/11/3,16,不能期待奇迹的发生, VADT,研究副主席达克沃思如是分析。糖尿病患者往往合并心血管疾病多重危险因素，血压、 血脂和血糖异常均可导致心血管疾病的病理学改变,综合干预显得非常重要。,2020/11/3,17,新近一项针对欧美国家人群的荟萃分析显示,在冠心病的预防中效价比最佳的预防措施主要包括,:,戒烟、使用阿司匹林、糖尿病前期,(IFG,与,IGT),的干预、超重或肥胖者的体重控制、糖尿病患者的血压达标以及冠心病患者的低密度脂蛋白胆固醇达标。,2020/11/3,18,病因,型糖尿病主要是自身免疫性疾病，主要是由于机体自身免疫系统发生错误，进而攻击胰岛,细胞产生慢性损伤，最终导致机体自身胰岛素缺乏而引起糖尿病,2020/11/3,19,型糖尿病主要是外周胰岛素抵抗和,细胞胰岛素分泌缺陷，由于遗传与环境因素相互作用致使,细胞胰岛素分泌缺陷和外周组织对胰岛素的敏感性下降（胰岛素抵抗），使胰岛素分泌呈相对不足而发病,2020/11/3,20,主要并发症（危害）,糖尿病最常见的表现为,“,三多一少,”,综合征，即多饮、多食、多尿和体重减轻，糖尿病是一种以慢性高血糖为特征的代谢紊乱综合征,2020/11/3,21,糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病病发心血管疾病（影响因素包括高血压、肥胖、动脉粥样硬化、脂质代谢失常、微蛋白尿、内皮功能失常等）、糖尿病足、还包括了认知功能障碍、骨质疏松，黄斑水肿，勃起功能障碍等其他并发症。,2020/11/3,22,二、药物治疗,传统治疗及沿革,糖尿病严重危害人类健康 发病率呈逐年升高趋势,1,型和,2,型晚期糖尿病患者都存在内源性胰岛素缺乏,.,目前临床上的治疗不能满足重建患者胰岛细胞分泌功能的需求人们曾尝试移植胰岛细胞来重建胰腺内分泌功能 ，,2020/11/3,23,但移植排异免疫抑制的副作用及手术并发症等诸多因素制约了临床的应用和治疗效果,.,胚胎干细胞和胰腺干细胞一度成为治疗糖尿病的种子细胞 但又受到了取材不便和伦理学的限制,.,2020/11/3,24,磺脲类：,代表药物格列本脲、格列齐特等；主要作用是促进胰岛素释放。,双胍类：,代表药物二甲双胍；主要作用是促进外周组织（如肌肉）对葡萄糖的摄取和利用，并抑制糖原分解。,2020/11/3,25,a-,糖苷酶抑制剂：,代表药物阿卡波糖（拜糖平）；主要作用是延缓小肠对糖的吸收，降低餐后血糖。,格列酮类：,代表药物罗格列酮；主要作用是增加组织对胰岛素的敏感性。,2020/11/3,26,胰岛素：,适用于药物治疗效果不佳的,型糖尿病患者和,型糖尿病患者。可以看出，治疗糖尿病的药物应严格根据患者情况选择，且要密切注意药物的不良反应，以防发生严重肝肾损害。,2020/11/3,27,b,、药物类型及优缺点,我们治疗糖尿病患者的主要目的是：不是为了降低血糖而预防糖尿病并发症,延长生命。口服降糖药的选择要考虑三个因素疗效安全性价格。目前我国较常用有：,2020/11/3,28,胰岛素促泌剂：,1,、磺脲类口服降糖药,2,、非磺脉类口服降糖药,餐时血糖调节剂,主要作用部位：胰腺,2020/11/3,29,胰岛素增敏剂：,l,、双呱类口服降糖药,2,、噻唑烷二酮类口服降糖药,主要作用部位：肝脏、肌肉、脂肪,2020/11/3,30,葡萄糖酶抑制剂：,阿卡波糖,主要作用部位：小肠,口服降糖药的适应症：经饮食、运动治疗血糖控制不满意者,2020/11/3,31,磺脲类,磺脲类的作用机制,:,胰岛素分泌促进剂依赖,ATP,敏感的钾离子通道的途径： 磺脲类药物通过特异性结合于,细胞膜的,SUR,，使钾通道关闭，细胞内的,K+,外流受阻，因而胞内,K+,升高， 从而细胞膜去极化，触发,L2,型电压依赖的,Ca2+,通道开放，细胞外,Ca2+,内流增加，使胞浆内,Ca2+,浓度升高，刺激胰岛素分泌颗粒向胞外分泌。,2020/11/3,32,磺脲类主要的不良反应,低血糖反应：磺脲类药物最常见的不良反应是低血糖症（,氯磺丙脲）,，发生率低，约,2%,5%,， 第二代磺脲类药物不良反应发生较第一代更低一些。 合并有肾功能减退患者中， 常可引起严重而持久的低血糖反应。,2020/11/3,33,体重增加：另一令人关注的问题是长期使用磺脲类药物过程中的体重增加。,磺脲类药物其他少见的不良反应包括：恶心、 呕吐、 胆汁淤积性黄疸、 粒细胞缺乏、 贫血、 血小板减少、 皮疹等。,2020/11/3,34,磺脲类药物的禁忌症,：,型糖尿病患者不可使用；急性严重感染、手术、创伤或糖尿病急性并发症者；严重的肝、脑、心、肾、眼等并发症等,2020/11/3,35,非磺脲类药,餐时血糖调节剂,(,格列奈类,),起效快、清除也快，有利于降低餐后血糖及全天的平均血糖,2020/11/3,36,其作用机制与磺脲类相似，均作用于,细胞上,SUR,，通过关闭细胞膜上,ATP,依赖性钾离子通道，抑制钾离子从细胞内向细胞外流动，导致细胞膜去极化，使得电压依赖性钙离子通道开启，钙离子内流，细胞内钙离子浓度增加，从而促进,B,细胞分泌胰岛素。格列奈类带负电荷且中心苯环能提供所不同的是与,SUR,的结合位点不同。,2020/11/3,37,按需促泌 仅餐前服用，不进餐则不服用 该药相对安全，不会引起肝肾损害，老年糖尿病患者和轻度肝肾功能不全的患者都可使用。,格列奈类的不良反应,：低血糖、消化道反应、过敏反应：偶见皮肤瘙痒、发红及荨麻疹。,2020/11/3,38,禁忌症：,对格列奈类过敏者；,型糖尿病患者；,糖尿病酮症酸中毒者；,妊娠或哺乳期妇女及,12,岁以下儿童；,严重肝肾功能不全者；,不宜与磺脲类药物合用，因作用方式相同，不能增加疗效。,2020/11/3,39,胰岛素增敏剂,机理：,此类药物是基于过氧化物酶体增殖激活受体（,PPAR,）的药物。,PPAR,是核受体超家族成员，主要在控制脂肪的贮藏和分解代谢，,PPAR,、,PPAR,和,PPAR,是,PPAR,的亚型。该类药物主要有：,曲格列酮,2020/11/3,40,噻唑烷二酮类（,TZD,）,这类药物是,PPAR,特异性高亲和力配体，通过提高骨骼肌和脂肪细胞对葡萄糖吸收和降低肝糖的输出来提高细胞对胰岛素的敏感性，改善胰岛素的抵抗状态。主要药物有罗格列酮、吡格列酮。但此类药物存在严重的不良反应，可能加重心力衰竭患者的病情，导致体质量增加、水肿。所以寻找具有提高胰岛素敏感性和降血脂双重作用的药物成为开发方向。,KRP-297,就是这样的一种药物，目前已进入,期临床。,2020/11/3,41,非噻唑烷二酮类,除了开发,TZD,类化合物外，还合成了许多不含,TZD,药效团的药物，而与,PPAR,有较强的亲和力的化合物。,GW1929,是一种有潜力的药物，它在动物实验中作用显著。,2020/11/3,42,胰岛素,其他新型降血糖药,随着人们对糖尿病及新型降血糖药研究的不断深入，某些作用于新靶分子降血糖药已经上市，为糖尿病患者的治疗提供了更新的用药选择,以胰高血糖素样肽,-1,（,GLP-1,）为作用靶点的药物,胰淀粉样多肽类似物,醋酸普兰林肽,2020/11/3,43,升高血糖激素的拮抗剂,淀粉不溶素拮抗剂 环格列酮，,Ac-253等。,胰升血糖素拮抗剂 如1-三硝酚组氨酸，1,，,2-高精氨酸胰升血糖素和des-His （Glu9）-CG酰胺等。,2020/11/3,44,其他,二肽基肽酶,（,IV,，,DPP-IV,）,抑制剂抑制,DPP-IV,的活性，可以保持肠促胰岛素不被降解，刺激胰腺,细胞再生。在研究的有,NVP-DPP728,，有可能成为未来的新药。,胰升糖素抑制剂,其主要是与胰升糖素竞争受体，具有明显的降糖作用。目前仍在研究中如钒化合物、吡喃酮衍生物、硫必利等。,2020/11/3,45,糖尿病并发症治疗药物,据统计，一半以上的糖尿病患者并发神经疾病，其中每年有,1.2%,可能发展到失明。,30%40%,的,1,型糖尿病患者和,15%20%,的,2,型糖尿病患者并发糖尿病肾病（,DN,），,DN,的,3,年生存率仅为,53%,。鉴于糖尿病并发症的巨大危害，寻找治疗糖尿病并发症的药物成为研究的热点。,2020/11/3,46,醛糖还原酶抑制剂（,ARI,）,药理机制为通过抑制醛糖还原酶活性，恢复神经传导速度，防止延缓视网膜病变。同时可减轻患者肾负担，在糖尿病眼底病变和糖尿病肾病的治疗中具有重要意义。按结构可分为羧酸类和海因类。羧酸类药物主要有依帕司他、唑泊司他；海因类有甲索比尼尔。,2020/11/3,47,蛋白激酶抑制剂（,PKCInhibitor,）,PKC,抑制剂可以减弱高糖诱导的血管通透性因子,mRNA,的表达增加。灯盏花素具有强烈的,PKC,抑制活性，临床可用于改善糖尿病患者的微血管病理状态。,2020/11/3,48,血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂这两类药物主要用于高血压患者的降压治疗，但是，近年来药理研究结果表明，这两种药物还可降低血糖、改善糖耐量，此外，还对肾功能有一定的保护作用。,2020/11/3,49,羟甲基戊二酰,CoA,还原酶抑制剂,目前，此类药物主要用于高血脂症患者的降脂治疗，可用于糖尿病肾病患者的治疗。该类药物除具有降低血脂的直接作用外，还可改善肾血流动力学异常。目前临床主要有他汀类药物，如辛伐他汀等。,2020/11/3,50,抗氧剂,大量研究显示：氧化应激反应是糖尿病并发症的重要因素之一。临床上常用的抗氧剂有：普罗布考，,N-,乙酰半胱氨酸等。长期应用可延缓糖尿病并发症的进程，用于糖尿病并发症的治疗。,2020/11/3,51,c,、植物药（以中药为主）,随着人类生活水平的提高、生活方式的改变,糖尿病的患病率呈逐年上升趋势,以往的西药治疗带来的副作用以及胰岛素使用的难控性,使得很多学者开始寻找治疗糖尿病的新药,其中从中药中去筛选有效成分是一条新的有效的途径。中药的最大特点是毒副作用小,成本也较低,从天然物中寻找高效稳定,毒副作用小的降血糖药物及活性成分已成为研究开发治疗糖尿病药物的新方向。,2020/11/3,52,1,、多糖类,单味中药中多糖成分：青刺果多糖、番石榴多糖、灵芝多糖、艾多糖、枸杞多糖、银耳多糖、马齿苋多糖、,ss-,葡聚糖、茅苍术、豆豉多糖、掌叶大黄多糖、石韦多糖、人工虫草多糖、昆布多糖、绞股蓝多糖、苦瓜多糖、,2020/11/3,53,仙人掌粗多糖、南瓜多糖，经研究表明植物多糖可降低糖尿病大鼠血糖,增加胰岛素敏感性,降低胰岛素抵抗,;,植物多糖可降低胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白水平含量,从而起到改善糖尿病大鼠脂代谢紊乱的作用。,2020/11/3,54,苦瓜多糖、仙人掌粗多糖、南瓜多糖，经研究表明植物多糖可降低糖尿病大鼠血糖,增加胰岛素敏感性,降低胰岛素抵抗,;,植物多糖可降低胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白水平含量,从而起到改善糖尿病大鼠脂代谢紊乱的作用。,2020/11/3,55,2、黄酮类,采用乙醇回流法从辣木(Moringa oleifera) 叶中提取黄酮类化合物, 分离纯化后得辣木叶总黄酮(TFM)。动物实验表明 TFM能明显降低糖尿病模型小鼠的血糖, 同时能提高血清 SOD活力, 降低血清MDA含量, 但 TFM对正常小鼠的血糖水平无影响。研究结果提示: TFM的作用机理可能是通过抗氧化作用, 减轻四氧嘧啶对胰岛 ,-细胞的损害, 或促进已损伤的 ,-细胞的修复, 增强胰岛素的分泌功能,从而使血糖降低。,2020/11/3,56,以一定剂量毛竹叶类黄酮,(FM-BL),给四氧嘧啶致糖尿病小白鼠灌胃,结果表明,FMBL,能较好地降低四氧嘧啶糖尿病小白鼠血糖水平,并能减缓糖尿病小白鼠消瘦和多饮多食的症状,但,FMBL,对正常小白鼠血糖无显著影响。金柑富含黄酮, 160mg/Kg,剂量在实验第六天可显著降低糖尿病小鼠血糖,第,17,天血糖降低极显著,随着给药时间延长降糖效果越明显。,2020/11/3,57,3,、生物碱,小檗碱和汉防己甲素为已发现的两种降血糖活性的生物碱,可分别从黄柏、黄连和防己中提取获得。脱氧野尻霉素,(DNJ),是桑树中含量较高的一种多羟基哌啶生物碱, Yoshiake Yoshikuni,研究了,DNJ,对喂以不同碳水化合物的大鼠血糖值的影响,结果表明, DNJ,能降低食后高血糖,且呈剂量关系。,2020/11/3,58,这是因为,DNJ,是所有哺乳动物,a-,糖苷酶有效抑制剂,对,a-,糖苷酶表现为竞争性抑制,它常作用于底物结合位点或其附近,与底物竞争与酶结合,且其与,a-,糖苷酶的亲和力大于二糖与,a-,糖苷酶的亲和力,因此,DNJ,阻碍了二糖与,a-,糖苷酶的结合,使,a-,糖苷酶不能对二糖进行分解,使得二糖不能水解成葡萄糖而直接被送入大肠。,2020/11/3,59,4,、皂苷类,甾体皂苷,从蒺藜,(Tribulus terrestris L),中提取得的蒺藜皂苷能显著降低正常小鼠和四氧嘧啶致糖尿病小鼠的血糖水平,降糖率分别为,26.25%,和,40.67%;,蒺藜皂苷在降低血糖的同时,能够显著降低糖尿病小鼠血清,TG,水平,其降低率为,23.35%,对血清,TC,含量也有一定的降低趋势,;,同时蒺藜皂苷还能够显著提高血清,SOD,活力。其作用机理为抑制,a-,糖苷酶而使血糖下降。,2020/11/3,60,三萜皂苷,对,STZ,糖尿病大鼠给与人参皂苷,Rh2 ( gin-senoside Rh2),能呈剂量依赖性降低血糖,同时增强血浆,-,内啡肽样免疫反应。齐墩果烷型三萜皂苷匙羹藤酸,( GA),是匙羹藤降血糖的主要活性成分。,GA,主要影响肾上腺、下丘脑及垂体的功能,能抑制,ATP,酶的活性,从而抑制葡萄糖的主动吸收。研究认为,: GA,抑制葡萄糖的吸收,是通过抑制葡萄糖由肾到小肠及小肠粘膜刷状缘上葡萄糖转运系统的活性而产生的。,2020/11/3,61,5,、 萜类,熊果酸和齐墩果酸为已发现的两种降血糖活性成分。大叶紫薇,(Lagerstroemia specious),总三萜能非常显著地改善糖尿病大鼠的葡萄糖耐量,降低糖尿病大鼠的血糖、尿糖、血清,TC,、,TG,、,LDL-C,和,GHb,升高,HDL-C,。有实验证明大叶紫薇叶中,corosolic acid,、熊果酸和总三萜具有降血糖活性,其作用机理主要为促进脂肪细胞葡萄糖消耗及抑制脂肪形成。,2020/11/3,62,6,、蛋白质和氨基酸,从苦瓜,(Momordica charantia),中分离出苦瓜多肽,-P( P-polypeptide),又称“植物胰岛素”,皮下注射该多肽可降低正常小鼠和四氧嘧啶模型小鼠的血糖。蔡同一等对南瓜种籽发芽前后的脱脂蛋白粉进行了小鼠降血糖作用研究。小鼠血糖值显示经过发芽后的种籽蛋白具有显著的降血糖作用。氨基酸分析结果显示经发芽处理的南瓜种籽的精氨酸含量增加了,2.5%,发芽后南瓜种籽的降血糖作用与精氨酸增加有关。,2020/11/3,63,7,、不饱和脂肪酸,亚麻子,( flaxseed),是亚麻科亚麻属植物亚麻的种子。亚麻子中存在大量的不饱和脂肪酸,其中,a-,亚麻酸通过作用于肌细胞胰岛素的,P13B/PKB,信号通路影响,GLUT4,的蛋白表达水平,增加骨骼肌对胰岛素的敏感性,减轻或避免骨骼肌胰岛素抵抗和糖代谢障碍。,2020/11/3,64,8,、含硫化合物,大蒜素通过其结构式中的硫键起降糖作用。其作用机理为促进胰腺泡心细胞转化,胰岛细胞增值, -,细胞增多,从而使内源性胰岛素分泌增加而发挥降糖作用。洋葱能选择性的作用于胰岛,-,细胞,促进胰岛素的分泌,发挥其降血糖的功能。其中所含的硫键化合物对降糖起着决定性的作用。,2020/11/3,65,9,、其它,从番茄中分离得到的番茄红素,(lycopene,LP),是一种类胡萝卜素,实验研究表明,:,预防性给与,LP,可缓解四氧嘧啶所致的高血糖,并缓解高血糖大鼠体重下降程度。其机制可能与番茄红素增强机体的抗氧化能力,抑制脂质过氧化等效应有关。,2020/11/3,66,柳全文等报道,一定剂量多管藻总酚,(total phenols from Polysiphonia urceolata, TPPU),能够显著抑制,-,葡萄糖苷酶的活性,抑制率达,75.12%;,有明显的体外抑制,PTP1B,活性的作用。虽对正常小鼠无降血糖作用,但可使糖耐量曲线趋于平缓,;,能够显著提高四氧嘧啶致糖尿病小鼠糖耐量,降低实验性糖尿病小鼠的空腹血糖。,2020/11/3,67,三、糖尿病研究进展,2009,年,5,月，美国在研的糖尿病治疗药共,183,个，其中多巴胺激动剂溴隐亭已获准治疗,2,型糖尿病，已递交上市申请,11,个，完成,期临床研究,2,个。未来预计有可能年销售额逾,10,亿美元的药品有,DPP-,抑制剂阿洛利停、肠促胰岛素模拟剂,-GLP,类似物利拉鲁肽,(2009,年,7,月已获欧盟批准上市,),和依西那肽长效注射剂等。,2020/11/3,68,近年，开发的新剂型主要有口服复方制剂和预填充笔形注射器。另外，一些新型降糖药物正在研制中，如钠,-,葡萄糖同向转运体抑制剂、生长抑素受体亚型,-2,激动剂和,AMPK,激动剂等从不同角度进行血糖及代谢的控制。总之，新型药物将提供更加丰富的控制血糖方式，更好地纠正代谢紊乱，为糖尿病患者带来福音,。,2020/11/3,69,胰岛素增敏剂,噻唑烷二酮类,(TZDs),常见的噻唑烷二酮类药物有曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮等。,TZDs,能明显改善肝脏、骨骼肌和脂肪组织胰岛素的敏感性,对,2,型糖尿病及其心血管并发症均有明显疗效。,2020/11/3,70,双胍类药物,用于临床的双胍类药物有苯乙双胍,(,降糖灵,),、二甲双胍,(,甲福明,),。苯乙双胍易引起乳酸中毒,(,死亡率约为,50%),国外已停止使用,国内也较少应用,所以市场上主要是二甲双胍。,2020/11/3,71,-,葡萄糖苷酶抑制剂,阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇，这类药物一般不会引起低血糖、高胰岛素血症或体重增加,但能引起胃肠道不适。当与双胍类药物联合使用时能明显降低糖化血红蛋白和餐后血糖浓度。,2020/11/3,72,其他胰岛素增敏剂,寻找,PPAR,天然配体，天然配体包括,15-,脱氧,-12,14-,前列腺素,J2,以及亚油酸衍生而来的共轭亚油酸,(CLA),2020/11/3,73,b,、胰岛素泵、肝细胞注射及非注射型胰岛素,胰岛素泵简介胰岛素泵由一个装有常规胰岛素的泵容器,一个小型电池驱动的泵和计算机芯片组成，芯片可以准确控制泵释放胰岛素的剂量，这一切封装在塑料盒内，大小如同寻呼机。,2020/11/3,74,针头或者软管插入皮下，通常定位于腹部,通过细塑料管与泵容器相连。胰岛素泵可以设定持续的基础输注量及餐前大剂量以模拟正常的胰腺分泌。,2020/11/3,75,应用胰岛素治疗的病人最棘手的问题就是胰岛素的调整，因胰岛素实际注入量、注射时间、饮食控制及应激情况等变化，使得预期应达到满意效果的病人实际上未能达到。,2020/11/3,76,而胰岛素泵可以设定持续的基础输注量及餐前大剂量，并根据自身条件进行调节以模拟正常的胰腺分泌，还可以准确释放极小剂量,(0.1U),的胰岛素，避免了胰岛素抽吸时的目测误差，适用于,型糖尿病人,特别是脆性糖尿病人。,2020/11/3,77,胰岛素泵既可以显著降低血糖水平，又能明显减少胰岛素用量，最终减轻糖尿病的并发症。因胰岛素用量少，皮下仅存留少量胰岛素，故因运动所致的低血糖也就减少了，临床应用较为安全，副作用少，使用更为简便，利于病人恢复正常的生活。,2020/11/3,78,c,、基因及其他,MafA,基因,因为,MafA,基因作为转录因子与胰岛素基因的促进因子相关联，,MafA,基因可以通过调节胰岛素基因的转录来调节血清葡萄糖水平目前发现，,MafA,基因在,Pdx-1,、,NeuroD,等其他基因的联合作用下，能够诱导体外胰岛素分泌，对糖尿病的治疗有重大的意义。,2020/11/3,79,ex-vivo,体细胞基因,用,ex-vivo,体细胞基因治疗方法释放胰岛素的前景，从糖尿病患者体内分离非,细胞的体细胞,将这些细胞在体外进行改造，使其分泌胰岛素。,2020/11/3,80,这些细胞在体外生长，回输到体内使其用来替代胰岛素，用患者自身细胞移植可以克服免疫排斥等问题。但是用非,细胞的体细胞胰岛素存在加工和葡萄糖刺激胰岛素分泌等问题，无疑用,ex-vivo,体细胞进行基因治疗提供了一个可行胰岛素替代治疗的方法。,2020/11/3,81,糖尿病是多基因的疾病，基因治疗可能是整体治疗的一个部分。胰岛素分泌细胞系作为胰岛素释放的媒介物具有潜在的有利条件。毫无疑问细胞工程和基因疗法必将会为糖尿病治疗开拓广阔的前景。,2020/11/3,82,d,、展望及建议：生活方式、运动、饮食等,展望,2009,年,5,月，美国在研的糖尿病治疗药共,183,个，其中多巴胺激动剂溴隐亭已获准治疗,2,型糖尿病，已递交上市申请,11,个，完成,期临床研究,2,个。未来预计有可能年销售额逾,10,亿美元的药品有,DPP-,抑制剂阿洛利停、肠促胰岛素模拟剂,GLP-1,类似物利拉鲁肽,(2009,年,7,月已获欧盟批准上市,),和依西那肽长效注射剂等。近年，开发的新剂型主要有口服复方制剂和预填充笔形注射器。,2020/11/3,83,另外，一些新型降糖药物正在研制中，如钠,-,葡萄糖同向转运体抑制剂、生长抑素受体亚型,-2,激动剂和,AMPK,激动剂等从不同角度进行血糖及代谢的控制。总之，新型药物将提供更加丰富的控制血糖方式，更好地纠正代谢紊乱，为糖尿病患者带来福音。,2020/11/3,84,糖尿病饮食疗法和运动疗法包括：少食多餐、荤素搭配、规律运动等方面，如能长期坚持，再配合药物治疗均能起到一定的效果。,2020/11/3,85,自我疗法：,掌握有关糖尿病治疗的知识、合理的饮食、适当运动、预防感染、自救、定期复查、亲情疗法和心理护理，定期自测血糖、尿糖,学会家庭常用试纸法测血糖,尿糖定性实验测尿糖,应用降糖药时注意观察药物疗效及不良反应,严格按医嘱科学合理使用降糖药用量,出现症状怎么处理等。,2020/11/3,86,糖尿病患者的运动方案,运动方式的选择,糖尿病患者可以参加一般的体育运动， 运动方式可以多样， 应根据患者年龄体力个人运动习惯 所处环境与条件以及糖尿病的类型与并发症的不同而选择合适的运动方式,型糖尿病或老年糖尿病患者以散步上下楼梯、平道自行车、打羽毛球、跳舞、打太极拳以及轻微的家务劳动等低强度运动为宜；,2020/11/3,87,2,型糖尿病患者，尤其是肥胖者，可进行慢跑、下楼梯、登山、坡道骑自行车、滑冰、排球等中等强度的运动形式，一般不要进行举重、拳击等对抗性运动，最好不要单独进行运动，特别是不要单独游泳、登山、远足等。,2020/11/3,88,运动应当经常进行，每周至少,3,次，每日运动更好，每次运动至少维持,20,30,分钟，但运动前后需做,5,10,分钟准备活动及恢复活动，以免拉伤肌肉，以全身性运动最理想，运动量也应逐步增加。,2020/11/3,89,运动量和运动强度的选择,运动量取决于运动强度和时间，实质上是指运动所消耗的热量原则上对体重正常的人，运动所消耗的热量应与摄入热量保持平衡,;,对肥胖和超重的人则要求运动消耗的热量大于摄入热 运动强度必须对肌肉达到合适的刺激强度。,2020/11/3,90,美国,Joslin,糖尿病医院提出能获得最大效益的运动强度，是使心率达到个人最高心率的,60%,85%,， 糖尿病患者一般以,60%,最大摄氧量的中等强度为宜,2020/11/3,91,运动时间的选择,一天中选择什么时间运动是非常重要的，一般来讲尽可能在饭后,1,2,小时参加运动，尤其早餐后是运动的最佳时间，因为这时可能是一天中血糖量最高的时候，选择这一时间运动往往不用加餐 有些人习惯早餐前运动,.,2020/11/3,92,可分几种情况对待 如血糖,6. 6mml /L,，可进行运动,;,如血糖在,6. 6mml /L,左右， 应先进食,10,15g,糖类后再运动,;,如血糖, 6. 6mml /L,， 则要进食,30,克糖类后方可运动避免在傍晚运动， 预防夜间发生低血糖,;,炎热季节锻炼要谨慎，注意预防中暑。,2020/11/3,93,肥胖的,2,型糖尿病患者、血糖在,11.1,16.7mmol/L,之间的,型糖尿病患者、,型糖尿病患者的病情处于稳定期。运动对,型糖尿病患者的有益作用取决于运动前患者的血糖水平是否得到控制。,2020/11/3,94,糖尿病可防可治，关键要管住嘴、迈开腿、保持健康的体重，这样就能够有效防治糖尿病。对于慢性非传染性疾病患者来说，健康的生活方式应是适当锻炼，逐渐增加运动量，使得脏器功能协调能够适应运动的需求。,2020/11/3,95,坚持锻炼，保证每周一定的运动频率，不仅能增加机体的免疫力，也能使人保持愉快的心情。慢性病的发展和恶化常与患者心理状态有关，保持乐观情绪和战胜疾病的信心非常重要。,2020/11/3,96,