肝的生物化学22

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,肝的生物化学,第十一章 非营养物质代谢,第十二章 物质代谢的整合与调节,主要内容,12,章,-,第三节 肝的物质代谢特点,11,章,-,第一节 肝的生物转化作用,11,章,-,第二节 胆汁与胆汁酸的代谢,11,章,-,第四节 胆色素的代谢与黄疸,目的要求,掌握,生物转化的概念、类型。胆红素的肠肝循环,和黄疸的形成机制,熟悉,肝的物质代谢特点,了解,胆汁酸的代谢,独特的,组织结构和化学组成特点,赋予肝复杂多样的生物化学功能,肝是多种物质代谢之中枢,生物转化作用,分泌作用（分泌胆汁酸等）,排泄作用（排泄胆红素等）,肝的组织结构和化学组成特点,:,肝具有,肝动脉,和,门静脉,双重血液供应,;,肝存在,肝静脉,和,胆道系统,双重输出通道,;,肝具有,丰富的肝血窦,;,肝细胞含有,丰富的细胞器,如内质网、线粒体、溶酶体、过氧化物酶体等和丰富的酶体系，有些甚至是肝所独有的。,肝静脉,肝动脉,胆囊,门静脉,胆囊管,胆总管,第一节 肝在物质代谢中的作用,一、肝是,维持血糖水平,相对稳定的重要器官,二、肝在,脂质代谢,中占据中心地位,三、肝的,蛋白质合成及分解代谢,均非常活跃,四、肝参与,多种维生素和辅酶的代谢,五、肝参与,多种激素的灭活,肝在物质代谢中的作用,作用：,一、肝是维持血糖水平相对稳定的重要器官,维持血糖水平相对稳定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。,回顾：肝内主要进行那些糖代谢途径？,糖异生,肝糖原的合成与分解,糖酵解途径,糖的有氧氧化,磷酸戊糖途径,饱食状态：,肝糖原合成,过多糖则转化为脂肪，以,VLDL,形式输出,肝糖原分解,以糖异生为主,脂肪动员酮体合成 节省葡萄糖,饥饿状态：,空腹状态：,回顾：不同营养状态下肝内如何进行糖代谢？,二、肝在脂类代谢中占据中心地位,在脂类的消化吸收（胆汁酸）、合成、分解与运输均具有重要作用。,作用：,脂肪酸的合成、脂肪的合成,-,（主要）,脂肪酸的氧化；,酮体的生成,-,（唯一）,胆固醇的合成,-,（主要）、排泄,-,（唯一）,脂蛋白与载脂蛋白的合成,(VLDL,、新生,HDL,、,apo C),；,脂蛋白的降解,(LDL),合成血浆磷脂,（主要）,回顾：肝内进行的脂类代谢途径主要有哪些？,三、肝的蛋白质合成及分解代谢均非常活跃,1.,肝合成多数血浆蛋白质,2.,肝内氨基酸代谢十分活跃,3.,肝是机体解“氨毒”的主要器官,4.,肝是胺类物质的重要生物转化器官,脂溶性维生素的吸收,（肝合成胆汁酸的作用）；,维生素的储存：,肝是,Vit A,、,E,、,K,和,B,12,的主要储存场所；,维生素的运输：,肝合成视黄醇结合蛋白、,Vit D,结合蛋白；,维生素的转化：,Vit D,3, 25-(OH)-Vit D,3,四、肝参与多种维生素和辅酶的代谢,五、肝参与多种激素的灭活,激素的灭活,(inactivation):,激素主要在肝中转化、降解或失去活性的过程称为激素的灭活。,男性乳房女性化、蜘蛛痣、肝掌、水钠潴留,肝功能受损,雌激素、醛固酮,抗利尿激素升高,11,章,-,第一节,肝的生物转化作用,一、肝的生物转化作用,（一）生物转化的概念,机体对内、外源性的,非营养物质,进行代谢转变，使其,水溶性提高，极性增强,，易于通过,胆汁或尿液,排出体外的过程称为,生物转化,(biotransformation),。,非营养物质,:,既不作为构建组织细胞的成分，又不作为能源物质。,内源性：,如激素、神经递质、胺类、胆红素等,外源性：,如化妆品、食品添加剂、药物、毒物等,非营养物质,分类,肝,是生物转化的,主要器官,；,肾、肺、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能 。,生物转化的场所,（二）生物转化的意义,使非营养物质生物学活性降低或丧失,(,灭活,),，或使有毒物质的毒性减低或消除,(,解毒,),。,增加非营养物质的水溶性和极性，从而易于从胆汁或尿液中排出。,致癌物,苯并芘,生物转化,生物转化的双重性：解毒、致毒,二、肝的生物转化的两相反应,第一相反应：氧化、还原、水解反应,非极性转变为极性，溶解性增加,第二相反应：结合反应,与极性强（如葡萄醛酸、硫酸）的物质结合，,增大溶解性,酶类 辅酶或结合物 细胞内定位,第一相反应,氧化酶类,细胞色素,P,450,NADPH,O,2,内质网,胺氧化酶,黄素辅酶,线粒体,脱氢酶类,NAD,+,线粒体或胞液,还原酶类,NADH,或,NADPH,内质网,水解酶类,胞液或内质网,参与肝生物转化的酶类,参与肝生物转化的酶类,酶类 辅酶或结合物 细胞内定位,第二相反应,转葡糖醛酸酶,UDPGA,内质网,转硫酸酶,PAPS,胞液,谷胱甘肽转硫酶,GSH,胞液或内质网,乙酰基转移,酶,乙酰,CoA,胞液,酰基转移酶,Gly,线粒体,甲基转移酶,SAM,胞液或内质网,1.,氧化反应,增加水溶性、参与羟化过程,一、第一相反应,R,H,+,O,2,+,N,A,D,P,H,+,H,+,单加氧酶,C,y,t,-,p,4,5,0,R,O,H,+,N,D,A,P,+,+,H,2,O,如：维生素,D,3,维生素,1,25-(OH),2,D,3,（,1,）单加氧酶系：,细胞色素,P450,+,NADPH-P450,还原酶,黄曲霉素,B1,2-3,环氧黄曲霉素,O,RCH,2,NH,2,+O,2,+H,2,O,胺氧化酶,RCHO+NH,3,+H,2,O,2,(2),单胺氧化酶,(MAO),系,:,(3),醇脱氢酶系,（,ADH,）,与醛脱氢酶系,(ALDH):,CH,3,CH,2,OH,CH,3,CHO,醇脱氢酶,NAD,+,NADH+H,+,醛脱氢酶,H,2,O+NAD,+,NADH+H,+,CH,3,COOH,转化物如：组胺、色胺、腐胺、肾上腺素能药物等,转化物,如：乙醇,主要酶：硝基还原酶和偶氮还原酶。,2.,还原反应,转化物如：硝基化合物（食品防腐剂、工业试剂）,偶氮化合物（食品色素、化妆品、纺织品）,（,1,）脂类化合物：阿司匹林、杜冷丁、普鲁卡因,3.,水解反应：酯酶、酰胺酶、糖苷酶,酯解,H,2,O,乙酰水杨酸,羟基水杨酸,水杨酸,（,2,）酰胺类化合物：,（3）糖苷类化合物：,转化物：,药物,凡含有,羟基、羧基或氨基,的药物、毒物或激素等均可发生结合反应。,葡糖醛酸、硫酸、乙酰基、谷胱甘肽、甲基、甘氨酸等物质或基团。,结合对象：,结合物：,二、第二相反应：结合反应,1.,葡糖醛酸结合,-,最重要、最普遍的结合反应,供体：,尿苷二磷酸葡糖醛酸,(UDPGA),2NAD,+,2NADH+ 2H,+,UDPG,脱氢酶,底物：,醇、酚、胺及羧酸类化合物（如,胆红素、类固醇激素、吗啡、苯巴比妥类药物等）,催化酶,:,葡糖醛酸基转移酶,(UDP-glucuronyl transferase, UGT),如：,2.,硫酸结合：,供体：,PAPS,（,3,-,磷酸腺苷,5,-,磷酰硫酸）,底物：醇、酚和芳香胺类化合物,3.,乙酰基结合：,供体,:,乙酰辅酶,A,底物,:,含胺基或肼的化合物,(,如苯胺，磺胺类药物等,),底物：,卤代、环氧化物（致癌物、环境污染物、,抗肿瘤药物）,供体：,GSH,催化酶：,谷胱甘肽,S-,转移酶,(GST),-,细胞应对亲电子性异源物的重要防御反应,4.,谷胱甘肽结合,.,甲基化,甲基供体：,S-,腺苷甲硫氨酸,(SAM),底物：,含氧、氮、硫等亲核基团类化合物,-,代谢内源化合物的重要反应,底物：,含羧基化合物,6.,甘氨酸,-,主要参与含羧基异源物的结合转化,第三节胆汁与胆汁酸的代谢,胆道系统,肝胆汁,胆囊胆汁,(,肝细胞分泌,),(,肝胆汁经胆囊浓缩,),一、胆汁,胆汁酸盐,(,含量最高,),磷脂、无机盐、黏蛋白,胆固醇、胆色素等,胆汁的主要有机成分：,胆汁既是一种消化液，又是一种排泄液。,两种胆汁的百分组成和部分性质,肝胆汁,胆囊胆汁,比重,1.009,1.013,1.026,1.032,pH,7.1,8.5,5.5,7.7,水,96,97,80,86,固体成分,3,4,14,20,无机盐,0.2,0.9,0.5,1.1,粘蛋白,0.1,0.9,1,4,胆汁酸盐,0.5,2,1.5,10,胆色素,0.05,0.17,0.2,1.5,总脂类,0.1,0.5,1.8,4.7,胆固醇,0.05,0.17,0.2,0.9,磷脂,0.05,0.08,0.2,0.5,胆汁酸,(bile acids),是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以,钠盐或钾盐的形式,存在，即胆汁酸盐（,胆盐）,(bile salts),。,二、胆汁酸,胆汁酸库,(bile acid pool),：,机体内胆汁酸储备的总量称为（成人：,3-5g,）,。,促进脂类的消化与吸收,维持胆汁中胆固醇的溶解状态以抑制,胆固醇析出,胆汁酸的生理功能,游离胆汁酸,结合胆汁酸,初级胆汁酸,胆酸,甘氨胆酸,牛磺胆酸,鹅脱氧胆酸,甘氨鹅脱氧胆酸,牛磺鹅脱氧胆酸,次级胆汁酸,脱氧胆酸,甘氨脱氧胆酸,牛磺脱氧 胆酸,石胆酸,甘氨石胆酸,牛磺石胆酸,胆汁酸的分类,1.,游离胆汁酸、结合胆汁酸,2.,初级胆汁酸、次级胆汁酸,合成原料：,胆固醇,合成部位：,肝细胞微粒体、胞液,关键酶：,胆固醇,7-,羟化酶,(,一,),初级胆汁酸的合成,-,清除胆固醇的主要方式,胆固醇,(27C),7-,羟化胆固醇,胆酸、鹅脱氧胆酸,结合型初级胆汁酸,7-,羟化酶,过程：,24C,胆烷酰,CoA,（二） 次级胆汁酸的合成,部位：,小肠下段和大肠,过程：,初级胆汁酸,次级胆汁酸,肠菌,水解、脱,7,羟基,-,肠道细菌的作用,HO,7,3,H,COOH,HO,OH,7,12,3,H,COOH,脱氧胆酸,石胆酸,HO,OH,7,3,H,COOH,鹅脱氧胆酸,脱,7,羟基,脱,7,羟基,HO,OH,OH,7,12,3,H,COOH,胆酸,胆汁酸随胆汁排入肠腔后，约,95%,胆汁酸可经门静脉重吸收入肝，在肝内转变为结合胆汁酸,并与肝新合成的胆汁酸一道再次排入肠道，此循环过程称,胆汁酸的肠肝循环,(enterohepatic circulation of bile acid),。,三、胆汁酸的肠肝循环,胆汁酸的肠肝循环过程,在于可使有限的,胆汁酸库,(bile acid pool),存,(,约,3,5,克,),循环利用,，以满足机体对胆汁酸的生理需求。,胆汁酸肠肝循环的生理意义,第四节胆色素的代谢与黄疸,胆绿素,(biliverdin),、胆红素,(bilirubin),、胆素原,(bilinogen),和胆素,(bilin),等。,一、胆色素,(bile pigment),来源：,铁卟啉类化合物,（,血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素,、过氧化物酶等,）的主要分解代谢产物,类型：,胆红素处于胆色素代谢的中心，是人体胆汁中的,主要色素。,80%,：衰老红细胞的破坏血红蛋白分解,20%,：红细胞过早破坏血红蛋白分解、肌红蛋,白分解（极少）,一、胆红素,（一）来源,正常人每天可生成,250,350 mg,胆红素,（二）胆红素的生成,肝、脾、骨髓等单核吞噬细胞微粒体与胞液中。,过程：,血红蛋白,血红素珠蛋白,氨基酸,胆红素,部位：,运输形式：,胆红素,-,清蛋白复合体,血红素,胆绿素,珠蛋白,胆红素,血红蛋白,O,2,血红素加氧酶,NADPH+H,+,CO,Fe,微粒体,胆绿素还原酶,NADPH+H,+,胞液,单核吞噬系统,胆红素的生成过程,:,胆红素清蛋白复合物,血液,胆红素,Y,Z,蛋白,胆红素,-Y,Z,蛋白,葡萄糖醛酸胆红素酯,胆素原,胆素,葡萄糖醛酸胆红素,胆红素,胆素原,（尿）,尿胆素原,NADPH+H,+,血红蛋白,血红素,胆绿素,胆红素,珠蛋白,NADPH,Fe,2+,CO,O,2,单核吞噬细胞,UDPGA,肝,葡萄糖醛酸,胆素原,肠肝循环,回肠 结肠,滑面内质网,肾脏,三、胆素原的肠肝循环,排泄,肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再随胆汁排入肠道，形成,胆素原的肠肝循环,(bilinogen enterohepatic circulation),。,概念：,胆素原的肠肝循环,五、高胆红素血症及黄疸,正常血清胆红素浓度：,3.4,17.1mol/L,（,0.2,1mg/dl),。,4/5,为游离胆红素，其余为结合胆红素。,高胆红素血症,（,hyperbilirubinemia),：体内,胆红素生成过多,，或,肝细胞对胆红素的摄取、转化及排泄能力下降,等因素引起血浆胆红素含量的增多。,黄疸：,过量的胆红素扩散,进入组织造成组织黄染。,过多的游离胆红素则可与脑部基底核的脂类结合，干扰脑的正常功能,胆红素脑病,/,核黄疸,名词解释（,15,分，,5,个）,填空（,15,分）,判断（,10,分）,选择（,25,分）,简答题（,35,分，,4,题）,名词解释,蛋白质的变性作用,、增色效应、,糖的有氧氧化、,胆汁酸的肠肝循环、,氮平衡、酶的活性中心、,DNA,的变性作用、糖异生、糖原合成,乳酸循环、生物转化,利用超速离心法，可将血浆脂蛋白分为哪四类？请写出这四类血浆脂蛋白的生理功能？,试述人体内血糖的主要来源和去路？,试述人体内血氨的主要来源和去路？,简述三羧酸循环,(TCA),的生理意义？,DNA,的二级结构及其结构特点？,什么是脂肪动员？脂肪动员的限速反应和限速酶？,简述糖酵解的生理意义？,简述磷酸戊糖途径的生理意义？,