物理药剂学第四章药物表面现象与表面活性剂

書式設定, 書式設定,第 2 ,第 3 ,第 4 ,第 5 ,*,第四章 药物的表面现象与表面活性剂,1 表面活性剂概述,一、表面活性剂的概念,表面张力的产生,物质处于聚集状态时，其相界面上所发生的一切物理化学现象称为表面现象。,其表面较其物质内部具有多余的能量称为表面自由能，而单位面积上的自由能又称为表面张力。,溶剂中加入溶质时，溶液的表面张力因所加溶质的不同而发生变化,界面是指物质的相与相之间的交界面。,通常将有气相组成的气固、气液等界面称为表面。,相（phase）是指体系中物理和化学性质均匀的部分。,1 表面活性剂概述,一、表面活性剂的概念,表面张力的产生,影响表面张力的因素,物质的性质,分子间引力,温度：T表面张力,表面活性：能降低液体表面张力的性质。（如一些低级醇、醛、酸等）,表面活性剂(surfactant, surface active agent)：指那些具有很强表面活性、能使液体的表面张力显著下降的物质。,增溶、乳化和润湿在药剂学的多种剂型中广泛应用。,极性亲水基+非极性的亲油基,分处两端,两亲性质：亲水、亲油,亲油基团：烃链（8个碳原子以上）；含有杂环或芳香族基团的碳链,极性基团：解离的离子；不解离的亲水基团,二、表面活性剂分子的结构特征,三、表面活性剂的吸附性,1. 表面活性剂分子在溶液中的正吸附,2. 表面活性剂在固体表面的吸附,三、表面活性剂的吸附性,1.表面活性剂分子在溶液中的正吸附,浓度低：,正吸附：在界面定向排列，单分子层。表面活性剂在表面或界面层的浓度大于其在溶液内部的浓度，称为正吸附。,正吸附改变了溶液表面的性质，最外层呈现出碳氢链性质，从而表现出较低的表面张力，随之产生较好的润湿性、乳化性、起泡性等,正吸附,正吸附：表面活性剂在浓度较低时，基本集中在表面形成单分子层，其在表面层的浓度大大高于溶液内的浓度，并使溶液的表面张力降低到水的表面张力以下。这种表面活性剂在溶液表面层聚集的现象称为正吸附。,2.表面活性剂在固体表面的吸附,极性固体物质：对离子表面活性剂的吸附在低浓度下其吸附曲线为形，形成单分子层，表面活性剂分子的疏水链伸向空气。在表面活性剂溶液浓度达临界胶束浓度时，吸附达到饱和，此时的吸附为双层吸附，,非极性固体：一般只发生单分子层吸附，,固体表面对非离子表面活性剂的吸附与前相似，但其吸附量随温度升高而增大，且可以从单分子层吸附向多分子层吸附转变。,2 表面活性剂的分类,天然、合成表面活性剂,离子型表面活性剂；非离子型表面活性剂,水溶性和油溶性表面活性剂,高分子表面活性剂,水溶性高分子,保护胶体,离子表面活性剂,非离子表面活性剂,阳离子,阴离子,高级脂肪酸盐,硫酸化物,磺酸化物,1.,碱金属皂,2.,碱土金属皂,3.,有机胺皂,两性离子：卵磷脂、氨基酸型和甜菜碱型,脂肪酸甘油酯,多元醇型,聚氧乙烯型,聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物,1.,蔗糖脂肪酸酯,2.,脂肪酸山梨坦（司盘）,3.,聚山梨酯（吐温）,1.,聚氧乙烯脂肪酸酯,2.,聚氧乙烯脂肪醇醚,阴离子：高级脂肪酸盐、硫酸化物、磺酸化物、胆盐,阳离子：季铵类化合物,两性离子型：卵磷脂、氨基酸型和甜菜碱型,一、离子型表面活性,（一）阴离子表面活性剂,1. 高级脂肪酸盐,通式：(RCOO)nMn,e.g.：硬脂酸钠、钙、镁等,分类：,一价金属皂（钾、钠皂）；,二价或多价皂（铅、钙、铝皂）；,有机胺皂（三乙醇胺皂）,性质：具有良好的乳化能力，易被酸破坏。,应用：具有一定的刺激性，多供外用。,一价金属皂（钾、钠皂）,性质：易溶于水，在PH9以上稳定，在PH9以下则析出脂肪酸而失去表面活性；多价金属离子可与其结合成不溶性肥皂；电解质使之盐析；乳化能力（OW）很强，刺激性较大。,应用：一般只作外用。,钾皂potassium soap ：制备液状皂，外用醑剂,二价或多价皂（铅、钙、铝皂）,性质：不溶于水、乙醇、乙醚，在水中不解离、不水解，抗酸性能较碱金属皂略强。,应用：W/O乳剂的辅助乳化剂。,单硬脂酸铝：可用于混悬药物于油性注射液中。,硬脂酸钙:可作片剂的润滑剂、并可用于软膏基质中。,有机胺皂：脂肪酸有机胺,性质：碱性及亲水性较相应碱肥皂弱，无刺激性，在PH7.58稳定；遇酸或多价阳离子不稳定,三乙醇胺皂：可作O/W乳化剂，PH8.0；酸与高浓度电解质可破坏；其制剂在贮存中颜色易变深，不与金属接触及在暗处存放可减轻变色。,（一）阴离子表面活性剂,2. 硫酸化物,通式：ROSO3M,e.g.：十二烷基硫酸钠、十六醇硫酸钠等,应用：可作增溶剂、润湿剂、起泡剂或去污剂；有一定刺激性，用于外用软膏的乳化剂O/W。片剂等固体制剂的润湿剂或增溶剂,3. 磺酸化物,烷基磺酸盐通式：RSO3M /RC6H5SO3M,e.g.：二己基琥珀酸磺酸钠，十二烷基苯磺酸钠,有较好的保护胶体的性质，黏度低、去污力强、起泡性和油脂分散能力强，为优良的洗涤剂。,4. 胆盐,e.g.：甘胆酸钠、牛磺胆酸钠等,用途：胃肠道脂肪的乳化剂和单硬脂酸甘油酯的增溶剂,（二）阳离子表面活性剂,季铵盐型,通式：R1R2N+R3R4X-,特点：水溶性大，对酸碱稳定，良好的表面活性作用，具有很强的杀菌作用。,应用：杀菌、防腐、皮肤、粘膜手术器械的消毒。,e.g.：洁尔灭、新洁尔灭、度米芬等,(三)两性离子型表面活性剂,分子上同时具有正负电荷的表面活性剂,随介质的pH可成阳或阴离子型。,分类及常用品种:,天然活性剂：阳离子部分：季胺盐类；,阴离子部分：磷酸型；,合成活性剂：阳离子部分：胺盐、季胺盐；,阴离子部分：羧基、硫酸酯基、,磺酸基、磷酸酯基。,优点：适用于任何pH溶液，在等电点时也无沉,淀。,性质：,碱性水溶液中呈阴离子性质，起泡性良好、去污力亦强；,酸性水溶液中呈阳离子性质，杀菌力很强、毒性小。,4. 常用品种,（1）卵磷脂lecithin：,是天然的两性离子表面活性剂，有很强乳化作用OW，其主要来源是大豆和蛋黄。,对热不敏感，生物毒性低易氧化，60以上数天内即变为不透明褐色，在酸性和碱性条件以及酯酶作用下容易水解。不溶于水，溶于氯仿、乙醚、石油醚等有机溶剂，是制备注射用乳剂及脂质微粒制剂的主要辅料。,卵磷脂化学分子式,（2）氨基酸型和甜菜碱型,为合成化合物，阴离子部分主要是羧酸盐，其阳离子部分为季铵盐或胺盐，由胺盐构成者即为氨基酸型；由季铵盐构成者即为甜菜碱型。,氨基酸型在等电点(一般为微酸性)时亲水性减弱，并可能产生沉淀，而甜菜碱型则无论在酸性、中性及碱性溶液中均溶，在等电点时也无沉淀。,二、非离子型表面活性剂,其分子溶于水后，不发生电离的一类表面活性剂，显示表面活性的部分不是离子。,亲油基：常是碳原子数为 818的烃链（可以是脂肪族或芳香族）,亲水基：常是在水中不电离的羟基或聚氧乙烯基。亲水基的亲水性较弱，须有足够数量的亲水基才能使整个分子具有水溶性，否则就属于油溶性，在水中呈乳化或分散状态。,结合：酯键和醚键,非离子表面活性剂溶于水或有机溶剂中，呈中性的分子或胶束状态。,二、非离子型表面活性剂,1. 脂肪酸甘油酯,脂肪酸单甘油酯，脂肪酸二甘油酯。不溶于水,例如：单硬脂酸甘油酯,主要用做W/O型辅助乳化剂。,2. 多元醇型,吐温 (Tween)、司盘 (Span),3. 聚氧乙烯型,聚氧乙烯脂肪酸酯 (Myrij)、聚氧乙烯脂肪醇醚 (Brij),4. 聚氧乙烯聚氧丙烯型,泊洛沙姆 (Poloxamer) or 普郎尼克(Pluronic),1. 多元醇型,(1) 脱水山梨醇脂肪酸酯类 (脂肪酸山梨坦, 司盘, Span),通式：,e.g.：,span 20 (脱水山梨醇单月桂酸酯),span 40 (脱水山梨醇单棕榈酸酯),span 60 (脱水山梨醇单硬脂酸酯),span 65 (脱水山梨醇三硬脂酸酯),span 80 (脱水山梨醇单油酸酯),span 85 (脱水山梨醇三油酸酯),(1)脂肪酸山梨坦类,司盘是粘稠状、白色至黄色的油状液体或蜡状固体。不溶于水，易溶于乙醇，在酸、碱和酶的作用下容易水解，其HLB值从1.83.8，是常用的W/O乳化剂，但在O/W型乳剂中，司盘20和司盘40常与吐温配伍用作混合乳化剂；而司盘60，司盘65等则适合在W/O型乳剂中与吐温配合使用。用于搽剂，软膏，亦可作为乳剂的辅助乳化剂,(2) 聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类 (聚山梨酯, polysorbate; 吐温, Tween),通式：,e.g.：,Tween 20 (聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯),Tween 40 (聚氧乙烯脱水山梨醇单棕榈酸酯),Tween 60 (聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯),Tween 65 (脱水山梨醇三硬脂酸酯),Tween 80 (聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯),Tween 85 (聚氧乙烯脱水山梨醇三油酸酯),常用的增溶剂、O/W型乳化剂、分散剂和润湿剂。,(3) 蔗糖脂肪酸酯 (sucrose esters, SE),由蔗糖分子中一个或数个羟基与脂肪酸（硬脂酸、软脂酸、棕榈酸等）酯化而成。不溶于水，不溶于油。,SE是单酯、双酯及三酯的混合物，改变其比例，其亲水性就发生变化，同时HLB值也可在116内范围变化。,用做O/W型乳化剂、分散剂。一些高脂肪酸含量的蔗糖酯也用做阻滞剂。,2. 聚氧乙烯型,(1)聚氧乙烯脂肪酸酯（酯型）,通式：RCOOCH2(CH2OCH2)nCH2OH,e.g.：卖泽, Myrij；聚氧乙烯40硬脂酸酯(polyoxyl 40 stearate)， O/W型乳化剂,(2)聚氧乙烯脂肪醇醚（醚型）,通式：RO(CH2CH2O)nH,e.g.：苄泽, Brij；Brij 30与Brij 35是不同分子量聚乙二醇与月桂醇的缩合物,西土马哥、平平加0、埃莫尔弗,这一类表面活性剂通常被用作O/W型乳化剂,3. 聚氧乙烯聚氧丙烯型,在美国NF中，名为泊洛沙姆 (Poloxamer)，国外商品名为普朗尼克 (pluronic)。,聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物,通式：HO-(C2H4O)a-(CHCH2(CH3)O)b-(C2H4O)aH,其中b至少为15，聚氧乙烯链为化合物总量的1080。,e.g.：Poloxamer 188/Pluronic F68，O/W型乳化剂，可用于静脉乳剂,3 表面活性剂的基本性质,表面活性剂基本性质的几个概念:,临界胶束浓度,亲水亲油平衡值 (HLB值),Krafft 点和昙点,一、物理化学性质,（一）表面活性,溶液内部的分子对表面的分子施加一个向液体内部的净作用力，这种力使表面有收缩的趋势，即表面张力。,（二）表面活性剂胶束,1.临界胶束浓度(Critical micell concentration, CMC),胶束(micelles)：当表面活性剂的正吸附达饱和后，表面活性剂分子自身依赖范德华力相互聚集，形成亲油基团向内，亲水基团向外，在水中稳定分散，大小在胶体粒子范围的缔合体，称为胶束。,反向胶束,（二）表面活性剂胶束,1.定义：表面活性剂分子缔合形成胶束的最低浓度，即临界胶束浓度。,亲油基团 CMC ,溶液在CMC时表面张力达到最低。,CMC与表面活性剂的组成和结构有关，不同表面活性剂的CMC不同；也随外部条件而改变，如受温度、溶液pH值及电解质等的影响。,2. 胶束的结构,3. CMC的测定,表面张力法、电导法、光散射,临界胶团浓度的测定,当表面活性剂浓度达到临界胶团浓度，除表面张力外，溶液的物理性质发生急剧变化：黏度、渗透压、密度、光散射。,物理性质发生急剧变化的浓度是表面活性剂浓度达到CMC,表面张力法测定CMC,电导法测定CMC,临界胶团浓度的测定,（三）亲水亲油平衡值(hydrophile-lipophile balance, HLB),定义：表面活性分子中亲水和亲油基团对水或油的综合亲和力称亲水亲油平衡值。,HLB亲水性,范围：040；非离子表面活性剂020,亲水亲油平衡值(HLB):表面活性剂分子中的亲水基和亲油基对油或水的综合亲和能力。,0,石蜡：完全由疏水的碳氢基团组成,聚氧乙烯：完全由亲水的聚氧乙烯基组成,20,3,7,8,9,13,18,HLB刻度,亲水,亲油,HLB 3-8：W/O型乳化剂,HLB 8-16:O/W型乳化剂,HLB 13-18：增溶剂,HLB 7-9： 润湿剂,根据经验：HLB范围：0 40,非 离 子：HLB范围：0 20,非 离 子：HLB具有加和性,亲水亲油平衡值,非离子表面活性剂的HLB值具有加和性。,HLB值的理论计算法：,（四）表面活性剂的增溶作用,1、胶束增溶,表面活性剂在水中达到CMC后，一些水不溶性或微溶性物质在胶束溶液中的溶解度可显著增加，形成透明胶体溶液，这种作用称为增溶。,最大增溶浓度（MAC）:当表面活性剂用量为1g时增溶药物达到饱和的浓度,2、温度对增溶的影响,（1）Krafft点（克氏点）,离子型表面活性剂的溶解度随着温度升高而变化，当温度升高到某一温度时，其溶解度急剧增加，该温度就是Krafft 点。,Krafft点离子表面活性剂的特征值，也是表面活性剂应用的温度下限。,e.g.：SDS-Na (28) &十二烷基磺酸钠(70),真溶液,胶束溶液,5,（2）起昙和昙点,昙点(cloud point)：对于聚氧乙烯型非离子表面活性剂溶液，升高温度至一定程度时，表面活性剂溶解度急剧下降和析出，溶液出现混浊的现象就称为起昙(clouding formation) ，此时的温度就称为。,在昙点温度时，聚氧乙烯型非离子表面活性剂增溶空间 ，增溶能力 。,某些聚氧乙烯型表面活性剂在常压下观察不到昙点（泊洛沙姆108、188） 。,温度降低后恢复原状，但有些难以恢复。含此类物质的制剂灭菌时应该注意,聚氧乙烯链强烈脱水和收缩,WHY?,二、表面活性剂的生物学性质,1. 对药物吸收的影响,被增溶的药物通过胶束和胃肠粘膜发生融合，增加吸收,表面活性剂溶解生物膜脂质而增加上皮细胞的通透性，增加吸收,浓度的影响,2. 与蛋白质相互作用,电性中和,破坏维持蛋白质三维结构的盐键，氢键和疏水键，使蛋白质变性,3. 毒性,阳离子阴离子非离子(口服一般无毒),静脉口服,溶血：阴/阳离子较大；非离子轻微，以吐温类最小。,聚氧乙烯烷基醚聚氧乙烯芳基醚聚氧乙烯脂肪酸酯吐温类；吐温20吐温60吐温40吐温80。吐温类目前只用于肌内注射液中。,静注：卵磷脂、Poloxamer 188,4. 刺激性,外用时，长期或高浓度外用可引起皮肤和粘膜的损害。,吐温类很小，季铵盐类最强,4 表面活性剂的应用,增溶剂,乳化剂,润湿和助悬作用,起泡剂和消泡剂,去污剂,消毒和杀菌剂,与细菌生物膜蛋白作用使之变性或破坏(苯扎溴铵、甲酚皂等)。,一、增溶剂,（一）增溶的机理,增溶(solubilization)：表面活性剂在水溶液中达到CMC后，一些水不溶性或微溶性物质在胶束溶液中的溶解度可显著增加，形成透明胶体溶液，这种作用称为。,胶束增溶体系是热力学稳定体系也是热力学平衡体系。,最大增溶浓度(maximum additive concentration, MAC)：当表面活性剂用量为1 g时增溶药物达到饱和的浓度即为。,1. 增溶体系：溶剂、增溶剂和增溶质(三元相图) 。,2. 增溶机理：胶束,3. 影响增溶作用的因素：,增溶剂的性质: 同系物中碳链 增溶量,增溶质的性质：如分子量、结构、组成,加入顺序：增溶剂+增溶质增溶剂+水,增溶剂的用量：三元相图,2.增溶质的性质,（1）极性的影响：对强极性和非极性药物而言，非离子型表面活性剂HLB值越大，增溶效果越好；对极性低的药物则正好相反。,（2）结构的影响：增溶质同系物随着烃链的增加，其增溶能力降低；不饱和化合物比它们对应的饱和物更易溶解；增溶质的碳氢链支链对溶解度影响很小，但环状化合物的支链增加，使增溶量增加。,（3）解离度的影响,不解离的极性药物和非极性药物易为表面活性剂增溶，效果明显,解离药物：,a. +相反电荷的表面活性剂增溶、可溶性复合物、不溶性复合物(烃链长者)等。,b. +非离子表面活性剂很少形成不溶性复合物，但受pH影响(弱酸偏酸性；弱碱偏碱性；两性药物等电点时增溶较多)。,WHY?,（4）多组分增溶质的增溶：对主药的增溶效果取决于各组分与表面活性剂的相互作用。,a. 是否与主药竞争同一位置;,b. 对表面活性剂的吸附与结合;,c. 扩增胶束体积。,（5）其他因素：抑菌剂或其他抗菌药物：增溶活性，用量以达抑菌剂的浓度(尼泊金甲酯，乙酯，丙酯，丁酯等)。,3温度的影响,离子表面活性剂温度升高，分子热运动增加，使胶束产生增溶的空间加大，因而增溶量增大；,对聚氧乙烯醚型非离子表面活性剂，温度升高，聚氧乙烯水化作用减弱，CMC减小，胶束聚集数增加，使非极性有机化合物增溶量增加，而极性有机物在昙点以前增溶量增大，若继续升高温度，造成聚氧乙烯基脱水而卷缩，减少了极性有机物增溶空间，致使增溶量减少。,（二）表面活性剂溶液的化学稳定性,药物增溶后的稳定性可能与胶束表面的性质、结构和胶束缔合体的反应性、药物本身的降解途径、环境pH值、离子强度等多种因素有关。,酯类药物在碱性溶液中的水解反应，水解中间产物为带负电荷的阴离子，阳离子表面活性剂的正电荷加速反应，阴离子表面活性剂抑制反应。,（二）表面活性剂溶液的化学稳定性,胶束表面的性质、结构和胶束缔合体的反应性,药物本身的降解途径,环境pH值,离子强度,e.g.：青霉素的酸降解，阳离子/非离子抑制，而被阴离子表面活性剂催化。,（三）表面活性剂的复配,表面活性剂相互间或与其他化合物的配合使用称为复配。,在表面活性剂的增溶应用中，如果能选择适宜的配伍，可增溶能力，表面活性剂的用量。,1. 增加烃类增溶质的增溶量。,2. 降低极性物质增溶量。,3. 离子表面活性剂盐析（salt out），对非离子表面活性剂影响较小。,4. 由于吸附使浓度下降；或与荷相反电荷的某些固体物质形成不溶性复合物。,1.与中性无机盐的配伍,长链脂肪醇(C12)或某些多元醇参与形成混合胶束，短链脂肪醇(C1C6)破坏胶束。,脂肪醇+表活剂混合胶束烃核V对碳氢化合物增容量,极性有机物如尿素，乙二醇会提高其CMC。,2.有机添加剂,明胶，PVP，PEG，PVA会吸附表面活性剂，升高CMC。,离子型表面活性剂与荷相反电荷的高分子物质形成不溶性复凝聚物。,3.水溶性高分子,同系物混合体系：介于各自活性间，趋于活性较高组分。,非离子型和离子型表面活性剂混合,阳离子型表面活性剂和阴离子型表面活性剂混合（严格的比例+适当的混合方法增效作用）,4.表面活性剂混合体系,二、乳化剂,优良乳化剂的性质：,较强的表面活性,迅速吸附在分散相液滴的周围，形成能阻止液滴合并的界面膜,能在液滴表面形成电屏障，保证液滴之间具有足够的静电引力,能增加乳剂的黏度，增加其稳定性,较低的浓度既能够发挥乳化作用,二、乳化剂,表面活性剂的应用,HLB值在816用作O/W型的乳化剂,HLB值在38用作W/O型的乳化剂,阳离子不做内服乳剂的乳化剂,阴离子一般外用制剂的乳化剂,两性离子可作内服乳剂的乳化剂,非离子可用于内服或外用，甚至静脉,复合乳化剂较单一乳化剂效果为好,三、润湿剂,促进液体在固体表面铺展或渗透的作用叫润湿作用,HLB值在79,直链脂肪族表面活性剂应在812个碳原子为宜；对于烷基硫酸盐以硫酸根处于碳氢链的中部为宜,常用的有聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯蓖麻油类，磷脂类。泊洛沙姆等。,四、起泡剂和消泡剂起泡剂：亲水性、HLB值高消泡剂：亲油性、HLB13五、去污剂HLB：1316代表：肥皂类、十二烷基硫酸钠、油酸钠、 磺酸钠机理：复杂，润湿、分散、乳化、增溶、起泡六、消毒剂和杀菌剂种类：阳离子表面活性剂、两性表面活性剂机理：表面活性剂与生物膜蛋白的强烈相互作 用、失活,THANK YOU !,