心脏内分泌

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,心脏的内分泌功能,讲授人: 许建平副教授,中南大学基础医学院生理学系,2004年4月,研究简史,1956年 Disch,电镜观察豚鼠心房肌细胞含特殊的颗粒,1979年 De Bold,实验证明: 心房细胞提取物具有强大的利Na,+,、利尿作用,1981年,提纯数十个氨基酸组成的多肽， 命名为心房利尿多肽,（atrial natriuretic polypeptide, ANP),1964年 Palade,发现心房肌细胞含类似激素分泌颗粒,1976年 Marie,发现其与钠水负荷有关,1984年,克隆,ANP,的cDNA,19871989年,克隆其,受体,cDNA，表达受体，分离出ANP家族其他成员,后来发现,：,心肌细胞还能合成分泌RAS,心内膜内皮细胞：,内皮素、血管加压素、5HT、 ATP,新近发现：,ECRF（NO)、延长心肌收缩因 子（Endocardin）,1988年， Sudoh从猪脑组织中分离,脑利尿肽,（Brain Natriuretic Peptide，,BNP,）， 后来证实人类心肌组织中也存在BNP，主要存在心室， 心房只含有少量BNP。与ANP相似， 有低分子量BNP-32和高分子量pro-BNP（,-BNP）半衰期长,23,分钟,一、心房肽,（一）名称,心房肽 atriopeptin,心房利尿钠肽 atrial natriuretic peptide ANP,心房钠尿肽、 心房利钠肽,心钠素 cardionatrin,心房利钠多肽 atrial natriuretic polypeptide ANP,心房利钠因子 atrial natriuretic factor ANF,人的ANP生物学特征,-ANP,3KD,28AA,短（3分钟）,-ANP,5KD,56AA,中,-ANP,13KD,126AA,长,种类 分子量 氨基酸残基 半衰期,心房肌细胞主要含,-ANP,-ANP,-ANP,膜蛋白酶,无活性氨基端片段,-ANP,特定条件下,-Ser-Leu-Arg-Arg-Ser-Ser-Cys,-,S,S-,Cys-Asn-Ser-Phe-Arg-Tyr-,Gly,Gly,Gly,Gly,Gly,Phe,Arg,Arg,Met,Asp,Ile,Ala,Gln,Ser,Leu,N端,C端,（二）结构,（人,ANP）,17AA环,N末端越长，排Na,利尿效果越好,C末端Phe-Arg为血管松弛效应必须片段,ANP基因定位：1号染色体（1p36）,3个外显子,2个内含子,（三）,ANP含量与释放,1. ANP含量,心房肌细胞,：,含ANP分泌颗粒600细胞、直径0.3,m,右房,左房2.5倍,大鼠心房总量约为20,g,左房,：,5.7,0.5,g,右房,：,13.3,1.3,g,我国汤健等,：,心房,大鼠：0.32,0.05,pmol/mg蛋白质,人：0.2,0.8,pmol/mg蛋白质,血浆,大鼠：50,1200,pg/ml,人：10.0,3.1,pg/ml508,62,pg/ml,部位 ANP（nmol/g）,右心房 40.33.5,左心房 22.4 1.9,右心室 0.29 0.06,左心室 0.17 0.03,室间隔 0.12 0.02,心脏不同部位ANP的含量,部位 ANP（pmol/g),右上叶,1.20.3,右中叶 0.9 0.1,右下叶 0.9 0.1,左上叶 0.9 0.1,左下叶 0.6 0.1,肺不同部位ANP含量,不同体液中ANP含量,ANP(pg/ml) 种类,血液 50150,、,腹腔液 0.52.4,脑脊液 2.33.6,2.引起ANP释放的因素：,机械性因素：,扩张右心房或右心房， 灌流速度增加,体液因素：,ACh、NA、Vasopressin、高血K,、糖皮质激素、甲状腺素、Adr,3.ANP的合成：,前肽原,1,24,25,129,145,152,信号肽,活性肽,25,129,145,152,S,S,S,S,活性肽,152AA,128AA,2Arg,ANP 或,ANP,不同ANP前肽原的AA残基数不同,ANP： 116150,ANP： 120150,ANP： 120149,ANP：126150,ANP受体,A、B型受体（高亲和力）,：,A型,主要分布大血管，,B型,主要分布脑组织， cDNA为2895bp， 一个亚单位组成， Mr120kD， 通过鸟苷酸环化酶、cGMP发挥作用，,降低细胞内钙,排钠、利尿、舒张血管,C型受体（低亲和力）,：,主要分布于肾脏， cDNA为1500bp， 由496AA组成的受体蛋白， 二个亚单位组成， 每个亚单位Mr为65KD， 不能通过鸟苷酸环化酶、cGMP发挥作用；,介导ANP的清除,（四）ANP受体,ANPRA、B,ANPRC,作用形式,与GC偶联,不与GC偶联,结构,单体 二聚体,分子量,120KD 65KD,2,结合,ANP,ANP降解片段,cGMP产率,高,低,分布,肾上腺肾小球,血小板 肾小球,内皮血管平滑肌,内皮 血管平滑肌,功能,利钠舒血管,调节ANP,抑制醛固酮,ANP的清除机制,与清除受体ANPR-C结合 内在化溶酶体水解ANPR-C再循环。,酶降解失活：肾组织中性肽链内切酶（或脑腓肽酶）对ANP降解。 降解速度：肾肝肺血浆,通过尿、胆汁排泄,（五）ANP生物学作用,1.对心血管系统的作用,ANP,舒张血管,降低心输出量,抑制RAAS,对抗NE,刺激迷走神经、激活心化学感受器,促激肽释放酶释放、活化激肽释放酶激肽系统,BP,ANP,鸟苷酸环化酶,GTP,cGMP,PLC,磷脂,IP3,VSM内质网钙释放,胞浆钙,Ca,2+,ATPase,Ca,2+,泵出,移入内质网,胞浆钙,cGMP依赖式蛋白激酶激活,肌球蛋白轻链脱磷酸化,血管舒张,ANP,心肺感受器,迷走N,心血管中枢,HR,SV,ANP,原发性或继发性出球A收缩,入球A舒张,肾小球Cap压,肾小球滤过系数,破坏球管平衡,GFR,冲蚀内髓,内髓渗透压,舒张血管,RPF,RAAS,集合管Na重吸收,排钠利尿,2.对肾脏的作用,3.ANP对其它容量调节激素的作用,抑制醛固酮合成,：,抑制肾上腺细胞的基础醛固酮的合成,，,拮抗激动剂（ANG、高钾、ACTH、双丁酰cAMP、forsklin、PGE,2,）刺激肾上腺球带分泌醛固酮。,抑制肾素分泌,：,ANP入球A扩张牵张刺激 近球细胞抑制肾素分泌减少,;,ANP GFR增加小管液Na,+,增高致密斑感受器抑制肾素分泌减少;,此外,ANP可直接抑制近球细胞,抑制垂体后叶血管升压素释放,4.ANP在体液和电解质调节中的作用,ANP,V回流CVP 细胞外液,心房牵张,心房牵张感受器兴奋,ANP释放,心肺感受器,迷走N传入,VP释放减少,水排泄,交感N传出,血管舒张,RAAS活动,肾排Na,+,容量感受器感受刺激,5. ANP对神经系统的作用,抑制下丘脑DA及其代谢产物的生成,抑制脑脊液生成,（六）ANP与临床,1.纠 碱,ANP,GFR,HCO,3,-,滤过,纠正慢性代谢性碱中毒,2.调节电解质代谢,ANP,慢性肾衰,钠水潴留,临床上强利尿剂失钾, ANP利尿利钠不失钾,ANP+抗菌素+化学制剂,合用,减轻肾毒性,3. ANP对高血压的影响,原发性高血压合并心功能不全者ANP受体数受体亲和力， 对ANP反应性降低， 血浆ANP升高,大剂量ANP,利Na,、利尿、舒张血管,降低心脏前、后负荷,改善心功能,二、心肌细胞内RAS,肾素： 20世纪70年代发现狗心肌细胞含肾素， 肾素mRNA， 右心房最高、心室其次、左房最低,Angiotensinogen： 心肌细胞含Angiotensinogen，比肾素含量多， 其mRNA与肝脏相同（大多数动物心肌中可检测出ANG和ANG）,血管紧张素转换酶（ACE）： 离体心脏能将ANGI转换成ANGII,ANGIIR： 有高亲和力和低亲和力两种,交感N+,肾血流,血Na,+,球旁细胞,肾素,肝,Angiotensinogen,Angiotensin,ACE,Angiotensin,微A收缩,微V收缩,BP,血量,血管紧张素酶A,Angiotensin ,肾上腺皮质球状带,保Na,+,水排K,aldosterone,心肌细胞内RAS作用：,1. 正性肌力作用,心肌ANGII,自分泌,心肌收缩力,旁分泌,促交感N末梢NE释放,2. 诱发心肌肥厚,动物慢性给ANGII,心肌肥大,心肌RNA和蛋白质合成,ACEI能逆转压力性和部分非压力性心肌肥厚,3. 心肌缺血,心内ANGII,诱发加重心肌缺血,再灌损伤,缺血性心律失常,心肌细胞内RAS的调控,肾素活性及其mRNA,1,Na,+,摄入量,三、心内膜内皮分泌物质,舒血管物质：ECRF（NO）,Endocardin（延长心肌收缩因子）,内皮素、血管加压素、5HT、ATP,再见,