白血病含融合基因染色体慢粒预处理

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,(leukemia)总论、概述、研究、治疗,冯献启老师,1,9,1,概述,(,overview),一、定义（definition）,一类造血干细胞恶性克隆性疾病,白血病细胞,自我更新,增强、,增殖,失控、,分化,障碍、,凋,亡,受阻，停滞于细胞发育不同阶段并在骨髓和其他造,血组织中大量增生累积,正常造血受抑制并浸润其他器官和组织,贫血、出血、感染和浸润等表现,2,分类（,classification）,特点：早、快、短,AL,分类：ALL、ANLL,白血病,特点：晚、慢、长,CL,分类: CML、CLL,概述,overview,3,二、流行病学（epidemiology）,发病率：,我国 2.76/10万 (低于欧美),AL,CL,(5.5:1),ANLL,最多,（1.62/10万）,ALL(0.69/10),CML(0.36/10万),CLL少见(0.05/10万)（欧美多发）,男性略高于女性（1.81:1）,成人,ANLL,多见，儿童,ALL,多见,概述,overview,4,二、流行病学（epidemiology）,死亡率:,恶性肿瘤致死率中,白血病居第,6位（男性）,和,第8 位（女性）,儿童及35岁以下成人中居第1位,概述,overview,5,三、病因和发病机制（etiopathogenisis）,病毒：,HTLV-I ATL（成人T细胞白血病/淋巴瘤,）,EBV、HIV与淋巴系统恶性肿瘤相关,电离射线：,包括x射线、r射线、电离辐射等,与工作、居住、治疗或意外等有关,多为AL和CML,概述,overview,6,三、病因和发病机制（etiopathogenisis）,化学因素:,苯及含苯有机溶剂（如,制鞋工人,）,氯霉素、保泰松、,乙双吗啉,等药物,抗肿瘤药物（,尤其烷化剂,）,以ANLL为多,遗传因素：,家族性白血病（占7/1000）,某些遗传病白血病发病率明显增高,如：Downs综合症（21+，20倍）,其他：,MDS、MPD、lymphoma、MM等,白血病,概述,overview,7,92,急性白血病,( acute leukemia, AL),定义,（definition）,异常的原始细胞、幼稚细胞（白血病细胞）,大量增殖、广泛浸润,抑制正常造血,贫血、出血、感染和浸润等征象,8,分类classification,一、FAB分类：,1976年,FAB协作组制订,ALL: L1、L2、L3,AL,AML: M0M7,ALL：,L1 :原、幼淋以小细胞为主（12um）,L3 : 原、幼淋细胞以大细胞为主，大小较一致，,胞浆空泡明显，浆嗜碱， 染色深,9,一、FAB分类：,1976年,FAB协作组制订,AML,：,M0（,急性髓细胞白血病,微分化型,）,原始细胞 30%,髓过氧化酶（,MPO)、苏丹黑,（+）90% (,NEC) ，其中MPO（+） 3%,M2（,急性粒细胞白血病,部分分化型,）,原粒3089% (,NEC),单核细胞10%,分类,Classification,10,一、FAB分类：,1976年,FAB协作组制订,AML：,M3 (急性早幼粒细胞白血病，APL),特点:,颗粒增多的早幼粒细胞30%（NEC）,分类,Classification,11,一、FAB分类：,1976年,FAB协作组制订,AML：,M4 (急性粒-单核细胞白血病，AMML),原始细胞 30% ,粒细胞30%-80% , 单核20%（NEC）,M4Eo,: 嗜酸粒细胞 5%（NEC）,M5 (急性单核细胞白血病，AMoL),原单、幼单、单核80% （NEC）,M5a,: 原单,80%；,M5b,: 原单30%。,M3：,M3a（粗颗粒型）和M3b（细颗粒型）,分类,Classification,13,二、我国修订FAB分类：,1986年,ANLL（AML）：,M4：,M4a,：原始粒及早幼粒为主，,原、幼、单,20%,（NEC）,M4b,：原单+幼单为主，,原始、早幼粒,20%,（NEC）,M4c,：原始细胞既有粒细胞特点又有单核细胞特,点，此类细胞,30%,M4Eo,：除有上述M4,各型特点外,嗜酸细胞,5%30%,分类,Classification,14,三、MIC协作组,MICM,分类：,1985年,细胞形态学 Morphology,免疫学 Immunology,细胞遗传学 Cytogenesis,分子生物学 Molecular biology,四、 WHO髓系和淋系肿瘤分类法:,2001,年,综合了,FAB分类、欧美淋巴瘤分型修订案（和,REAL分型）的优点， 如,强调了染色体核型和,分子学特点、MDS,病史、化疗相关与否,等。,分类,Classification,15,临床表现,Clinical manifestation,一、正常骨髓造血功能受抑制表现,1、贫血,：常呈进行性，50%就诊时即重度贫血。,2、感染/发热,：低热/高热，感染可见各个部位，病原 体以G,-,菌最常见、 G,+,菌呈上升趋势，真菌、病毒亦常见（尤其长期应用抗生素、伴免疫缺陷者）。,3、出血,：早期约占40%，以皮肤瘀点、瘀斑、鼻出血、牙龈出血、月经过多为多见，眼底出血/颅内出血，约62%AL死于出血，其中87%为颅内出血，主要原因为AL细胞血管内淤滞及浸润、血小板减少和凝血异常以及感染。,16,二、白血病细胞增值浸润的表现,1 淋巴结和肝、脾肿大,淋巴结肿大以,ALL,多见，其次为,单核,纵隔淋巴结肿大常见于,T-ALL,AL者肝、脾常轻至中度肿大,2 骨骼和关节,常有胸骨下段压痛，,关节、骨骼疼痛，尤以,儿童,多见,骨髓坏死可引起骨骼剧痛,3 眼部,粒细胞肉瘤或绿色瘤,，常累及骨膜，以,眼眶部位,最常见，引起眼球突出、复视或失明,临床表现,Clinical manifestation,17,二、白血病细胞增值浸润的表现,4 口腔和皮肤,牙龈增生、肿胀，尤其是,M4、M5,皮肤蓝灰色斑丘疹、紫蓝色结节,5 CNSL,常发生于治疗后缓解期,ALL最常见,，儿童尤甚，其次为,M4、M5、M2,轻者头晕、头痛，重者呕吐、颈项强直、昏迷等,6 睾丸,无痛性肿大，多为一侧性,多见于,ALL,化疗缓解后的,幼儿和儿童,是仅次于CNSL的白血病,髓外复发,的根源,临床表现,Clinical manifestation,18,实验室检查,Lab. Examination,一、血象,白细胞,：,高100 109/L-白细胞增多性,白血病； 正常低30%（NEC），红、巨核减少,白血病细胞形态异常，胞体大、核浆比例失调、 核形异常、染色质粗等。ANLL细胞中可见,Auer小体,，独立诊断意义,中间细胞缺如,：裂孔现象,少数,骨髓增生低下，原始细胞30%，为,低增生性急性白血病,20,实验室检查,Lab. examination,二、骨髓象（图片）,21,实验室检查,Lab. examination,二、骨髓象（,裂孔现象,）,22,实验室检查,Lab. examination,二、骨髓象,23,三、细胞化学,常见急性白血病细胞化学鉴别,实验室检查,Lab. examination,24,四、免疫学检查：,确定细胞系来源和分化,白血病细胞免疫学积分系统（EGIL，1988）,实验室检查,Lab. examination,分值,B系,T系,髓系,2,1,0.5,CD79a,CyCD22CyIgM,CD19 CD20,CD10,CD24,CD3,TCR-, - ,CD2 CD5,CD8 CD10,CD7 CD1a,MPO,CD117 CD13 CD33 CD65,CD14 CD15,CD64,25,四、免疫学检查,白血病免疫分型,欧洲组,（EGIL）将AL分为4型：,实验室检查,Lab. examination,1,急性未分化型白血病（,AUL）,积分均 2,3,伴有髓系抗原表达的,ALL,淋系,积分 2,髓系,积分 2,4,单表型,AML,表达淋系者 髓系,积分 0,表达髓系者 淋系,积分 0,26,四、免疫学检查,急性淋巴细胞白血病的亚型和分布,实验室检查,Lab. examination,27,五、染色体和基因改变,实验室检查,Lab. examination,白血病常伴有特异的染色体和基因改变。,如,90%,AML-M3,有,t（15；17）（q22；q21）,即15号,染色体的,PML,与17号染色体,RARa,形成,PML/,RARa,融,合基因,N-,ras,癌基因点突变、活化。,P53、Rb,等抑癌基因失活,28,五、染色体和基因改变,白血病常见的染色体异常和受累基因,实验室检查,Lab. examination,染色体异常,受累基因,常见白血病类型,t(8;21)(q22;q22),t(15;17)(q22;q21),t(11;17)(23;21),inv(16)(p13;q22),t(16;16)(p13;q22),t(variable;11q23),t(8;14)(q24;q43),t(9;22)(q34;q11),AML1-ETO,PML-RAR,PLZF-RAR,CBF,-,MYH11,CBF,-,MYH11,MLL,M2,M3,M3,M4EO,M4EO,M4/M5or其他,L3,CML,ALL,AML,29,五、染色体和基因改变,实验室检查,Lab. examination,30,六、血液生化改变：,实验室检查,Lab. examination,血尿酸高，尤其,化疗,期间；,DIC,时凝血机制障,碍；,M4、M5,血清和尿溶菌酶活性增高，其他,类型,AL,不高,。,CNSL,时，脑脊液压力高、白细胞高，蛋白质,高，糖低，找到白血病细胞。,31,诊断和鉴别诊断,Diagnosis and differential diagnosis,依据临床表现、血象、骨髓象诊断。,应确定白血病类型。,初诊时做,MICM,检查分析。,一、,MDS,RAEB,和,RAEB- t,:,病态造血，外周血中有原始幼稚细,胞，全血细胞减少、染色体异常。但骨髓原始细胞200,10,9,/L,呼吸困难、低氧血症,白细胞淤积症,(leukostasis),反应迟钝、言语不清,颅内出血、阴茎勃起,早期死亡率、髓外发病率和复发率增加,34,一、一般治疗,（一）紧急处理高白细胞血症,WBC 100,10,9,/L,1,外周血白细胞单采术 ALL:地塞米松,10mg/m,2,紧急处理,2,化疗药物（预处理） AML: 羟基脲,3,水化 1.52.5g/6h,36h,4,预防：高尿酸血症、酸中毒、电解质,紊乱、凝血异常等并发症,治疗,Treatment,35,一、一般治疗,（二）防治感染,AL常伴粒细胞减少或缺乏(尤其是放化疗后),宜住层流病房或消毒隔离病房,G-CSF/GM-CSF：ALL、老年/强化疗/伴感染AML,如发热，应做病原体培养并经验性抗生素治疗,（三）成分输血,贫血：吸氧、输注,RBC悬液（Hb,80g/L,）,出血：输注PLT 悬液 (PLT,10 ,10,9,或发热感染时,20 ,10,9,),治疗,Treatment,36,一、一般治疗,（四）防治尿酸性肾病,鼓励多饮水或24,h补液（尿液,150ml/m,2,.h),并碱化尿液,别嘌呤醇：100mg，Tid,（五）营养支持,补充营养，维持水、电解质平衡，高蛋白、,高热量、易消化,治疗,Treatment,37,二、抗白血病治疗,(一)治疗策略,1、诱导缓解治疗,CR,白血病症状、体征消失,外周血：N1.5,10,9,，PLT,100,10,9,，,无白血病细胞,骨髓：原粒+早幼粒（原幼单或原幼淋）,5%,，（M3还应无Auer,小体），红系和,巨系正常、无髓外白血病。,2、缓解后治疗 长期,DFS和痊愈,治疗,Treatment,CR,标准,38,二、抗白血病治疗,（二）ALL化疗,成人CR率达80%90%。,1、,诱导缓解治疗:,VP方案,（长春新硷+泼尼松），,VDP、VDLP,。注意防治副作用。,2、,缓解后治疗 : 巩固、强化（HD-MTX、HD-AraC）、维持（6-MP）治疗以及HSCT。,3、,CNSL预防性治疗。,（三） AML化疗,1、,诱导缓解治疗:,DA方案,（柔红霉素+阿糖胞苷）CR达80。HA（高三尖酯硷+阿糖胞苷）。,M3,用维甲酸诱导分化，CR达85%。,2、,缓解后治疗: 巩固、强化、维持治疗。强化治疗MD-Ara-C，加 VP16、Mt等,。,治疗,Treatment,39,二、抗白血病治疗,（三） AML化疗,3、,复发和难治性AML治疗,HD-Arac联合化疗;,新药联合化疗如,氟达拉滨,等;,预激化疗如CAG方案,HSCT,及免疫治疗。,M3用,砷剂,治疗10mg静滴34h，4周;,（四）老年白血病的治疗,60岁AL、MDS-ANLL、继发性的、重要器官,功能不全、不良核型者等应强调,个体化治疗,治疗,Treatment,40,CML,是一种早期,多能造血干细胞,恶性骨髓增殖性疾病。,93,慢性粒细胞白血病,（,Chronic myelocytic leukemia）,41,临床表现和病程演变,Clinical manifestation,起病慢，中年以上发病多见，男女。,慢性期,（CP）,乏力、低热、多汗、体重减轻，脾大是显著,症状，白细胞高可发生白细胞淤滞症。14年；,加速期,（AP）,发热、虚弱，脾肿大迅速，贫血，出血，原,药物无效，数月数年；,急变期,（BP/BC）,终末期，与AL类似。急粒变或急淋、单核、巨核、,红变等。预后极差。数月内死亡。,42,实验室检查,Lab. examination,一、慢性期,（一）血象:,白细胞高,中性粒细胞为主，可见各阶段粒细胞,中、晚幼、杆状核居多。原始粒细胞10%。嗜酸嗜碱粒细胞易见。早期血小板和红细胞正常或增高,晚期可减少。,（二）,中性粒细胞碱性磷酸酶,（,NAP,）:减低或阴性。,（三）,骨髓:,增生极度活跃, 粒细胞为主，中、晚、杆状核多见，原粒20%；,3、,不明原因,血小板,进行性减少或增加；,4、ph以外,出现其他染色体异常；,5、,粒-单祖细胞培养,集簇,增加、,集落,减少；,6、,骨髓活检,胶原纤维,显著增生。,45,实验室检查,Lab.examination,三、急变期,1,、,骨髓,中原粒细胞或原淋+幼淋巴细胞或原幼单核,细胞,20%,2,、,外周血,中原粒+早幼粒细胞,30%,3,、,骨髓,中原粒+早幼粒细胞,50%,4,、出现,髓外,原始细胞浸润,46,诊断和鉴别诊断,Diagnosis and differential diagnosis,根据,脾肿大、血液学、Ph染色体,等特点，,即可诊断.,一、,其它原因引起,脾肿大,: 肝硬化、脾亢,二、类白血病反应,: 严重感染症状，嗜酸碱细胞,不高，Ph阴性， NAP强阳性,三、骨髓纤维化,: 细胞数少, 外周血持续幼红,有泪滴状红细胞, Ph 阴性。,47,治疗,Treatment,一、,白细胞淤滞症的紧急处理 :,细胞单采、羟基脲。,二、,化学治疗,（一）首选羟基脲3g/d，定期查血象。,（二）白消安48mgd23，36月周查血象。,三、,a干扰素（IFN-a）:,300万u/d，qod。,四、,伊马替尼（格列卫）: 400600mg/d，顿服。,五、,异基因造血干细胞移植。,六、,CML的晚期治疗,加速期（Allo-hsct、IM 、化疗）,急变期 (化疗、IM、 Allo-hsct),48,