第三章_亲核取代反应

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,离子型反应机理,离子型反应机理是有机化学中最早研究的一类，近年来研究的主要特点是对象与范围的扩大以及对离子型与自由基反应或协同反应竞争机理的研究。例如近来受到重视的一个新反应亲卤反应，亲核试剂可能从正面进攻卤原子（亲卤反应）。国内研究的亲卤反应，受体主要是全卤型氟卤烷及多卤代烷烃，包括尚未见文献报道的,CCl,的亲氯反应；氧亲核试剂对,CBr、CCl,键以及中性与负离子型氮亲核试剂对,CBr,的亲卤反应、磷叶立德和羰基叶立德的亲卤反应等。,内容提要,3-1,亲核取代反应的类型,3-2,亲核取代反应的机理,3-3,亲核取代反应的影响因素,一、,底物的结构,二、亲核试剂,三、离去基团,四、溶剂,3-4,邻基参与效应,3-5,亲核取代反应实例,第三章 亲核取代反应(,Nucleophilic,Substitution Reaction,),第三章 亲核取代反应,(,Nucleophilic,Substitution Reaction,),3-1,亲核取代反应的类型,1.中性底物与带孤电子对的中性亲核试剂,3.带正电荷底物与带孤电子对的亲核试剂,2.,中性底物与带,负电荷亲核试剂,4.带正电荷底物与带负电荷的亲核试剂,3-2,亲核取代反应的机理,基本内容,一级反应和二级反应,构型保持和构型翻转,反应机理：,S,N,2，S,N,1，,离子对,溶剂解反应,一、一级反应和二级反应,反应速率只取决于一种反应物浓度的反应，在动力学上称为,一级反应,。,v,=,k,A,反应速率取决于两种反应物浓度的反应，在动力学上称为,二级反应,。,v,=,k,AB,二、构型保持和构型翻转,(,R,)-2-,溴辛烷,D,=-34.6,o,(,S,)-2-,辛醇,D,=+9.9,o,构型保持,构型翻转,HO,-,(,R,)-,2-,辛醇,D,=-9.9,o,三、双分子亲核取代反应,S,N,2,+,-,慢,-,-,过渡态,快,sp,3,sp,2,S,N,2,的特点,之一 动力学,之二 过渡态结构,之三,产物构型,用碘原子直接与手性碳原子相连的,2-碘辛烷,为底物，在溶液中加入,128,I,-,，,进行同位素交换反应，发现溶液的旋光度逐渐降低外消旋化。根据溶液旋光度随时间的变化，测定出外消旋化的速率常数,k,2,。,用同位素示踪仪测定碘代烷的放射性，根据放射性随时间的变化测定出同位素交换反应的速率常数,k,2,。,同位素标记法对,S,N,2,机理的研究,其结果为：,k,2,=2,k,2,。,由此证实在,S,N,2,反应中，只有亲核试剂从离去基团的背面进攻,碳原子，才能引起具有手性的碳原子的构型发生改变。一个反应的反应物构型与生成物的构型完全相反，这个过程称为,“,构型翻转,”,Walden,转化,。,(,S,)-,2-,碘辛烷,(,R,)-2-,碘(,128,I,),辛烷,四、单分子亲核取代反应,S,N,1,-,Br,-,:,Nu,反应物,过渡态1,慢,产物,中间体,-,Br,-,过渡态2-1,Nu,-,快,过渡态2-2,S,N,1,的特点,之一 动力学；,之二 中间体结构,之三 产物构型,外消旋产物；,反之，构型翻转产物,碳正离子稳定性,离去基团离去倾向,亲核试剂亲核能力,亲核试剂浓度,溶剂极性,例,1,例,2,五,重排和消除产物,当化学键的断裂和形成发生在同一分子中时，引起组成分子的原子的连接方式发生改变，从而形成组成相同，结构不同的新分子，这种反应称为,重排反应,。,(1),反应机理,伯碳正离子,重排,在碳正离子中氢原子、烷基或芳基基团的迁移称为,Wagner-,Meerwein,重排,叔碳正离子,重排产物,消除产物,(2),特点,Wagner-,Meerwein,重排为同面、迁移基团构型保持的,1,2-,迁移。例如：,98%,构型保持,六、溶剂解反应,溶剂作为试剂与底物发生反应,溶剂解反应,。,-,+,+,+,(CH,3,),3,COC,2,H,5,+,HBr,(CH,3,),3,CBr + C,2,H,5,OH,溶剂解反应的特点,溶剂解反应速度慢，主要用于研究反应机理；在低亲核性溶剂中碳正离子发生重排的趋势增加，光学活性作用物外消旋化程度增加,.,3-3,亲核取代反应的影响因素,影响亲核取代反应的主要因素包括： 底物的结构、亲核试剂,、离去基团和溶剂,。,一、底物的结构,1.电子效应,电子效应主要影响,S,N,1,反应,2.空间效应,空间效应主要影响,S,N,2,反应,二、亲核试剂,试剂的亲核能力主要影响,S,N,2,反应,1.试剂的亲核性,(1)试剂的亲核性,在有机反应中，试剂的亲核性和碱性两个概念有一定的联系，,亲核性侧重于速率即动力学现象，而碱性则侧重于平衡即热力学现象。,亲核性,碱性,代表与质子的结合能力或提供电子对的能力,代表热力学平衡状况,很少受空间因素影响,代表试剂在形成过渡态时对碳原子的亲合能力，包括：给电子能力和可极化性,代表动力学过渡态状况,易受空间因素影响,(2)影响试剂亲核性的主要因素,试剂进攻原子的电负性,进攻原子的电负性与其电子结合程度 给电子能力,亲核活性,试剂进攻原子的可极化度,进攻原子的可极化度亲核活性,试剂与碳原子2,p,轨道结合的键强度,键强度过渡态稳定性反应活性,Lewis,碱的溶剂化能量,溶剂化能量 基态能量,v,试剂,有效体积的大小,有效体积亲核活性,2.试剂亲核性的判断,(1),在偶极溶剂中亲核性的变化规律,H,3,C,-,H,2,N,-,HO,-,F,-,Cl,-,Br,-,I,-,2.5 3.1 3.5 4.1,2.8,2.7,2.2,可极化性减弱,碱性逐渐减弱,亲核性逐渐减弱,溶剂对可极化性很高、但碱性弱的试剂的亲核性影响不大（例如,I,-,）。,(2),在质子溶剂中亲核性的变化规律,H,3,C,-,H,2,N,-,HO,-,F,-,Cl,-,Br,-,I,-,2.5 3.1 3.5 4.1,2.8,2.7,2.2,可极化性减弱,亲核性逐渐减弱,碱性逐渐减弱,溶剂对可极化性小，但碱性强的试剂的亲核性影响大（例如,F,-,、,Cl,-,、Br,-,）,(3)质子溶剂中常用亲核试剂的排列顺序,与溶剂形成氢键的能力亲核性,RS,-,ArS,-, CN,-, I,-, NH,3,(RNH,2,),RO,-, HO,-, Br,-,PhO,-,Cl,-, H,2,O F,-,中心原子相同：碱性亲核性,RO,-, HO,-,PhO,-, RCOO,-, ROH H,2,O,空间效应：体积,亲核性,CH,3,O,-,CH,3,CH,2,O,-,(CH,3,),2,CHO,-,(CH,3,),3,CO,-,三、离去基团,离去基团的离去能力,有利于,S,N,1,和,S,N,2,反应，且离去能力在这两类反应中顺序相同，但对,S,N,1,反应的影响比,S,N,2,反应更明显。,键能,离去倾向；,离去基团碱性,形成的负离子稳定性离去倾向。,例如：,基团 键能(,CX) 1-,苯基-1-卤乙烷溶剂解相对速率,F 485.3 9,10,-6,Cl,339.0 1.0,Br 284.5 14,I 217.0 91,碱性：,F,-,Cl,-, Br,-, I,-,离去倾向：,I,-,Br,-,Cl,-,F,-,水溶液中进行亲核取代反应时，离去基团的离去能力顺序：, HO,-,CH,3,O,-,NH,2,-, CH,3,-,CF,3,CO,2,-,H,2,PO,4,-,NO,3,-,F,-,RCO,2,-,CN,-,NH,3,PhO,-, R,3,N,RNH,2,RS,-,N,2,RSO,3,-,ROSO,3,-,I,-,Br,-,H,2,OMe,2,S,Cl,-,最好的,好的,中等的,次等的,差的,最差的,磺酸酯具有高度的反应活性，在亲核取代反应中是极为有用的反应物，。最常用的有对甲苯磺酸酯（,ROTs,），,对溴苯磺酸酯（,ROBs,），,对硝基苯磺酸酯（,RONs,）,和甲磺酸酯(,ROMs)。,其磺酸根氧原子上的负电荷能通过硫离域到整个酸根上，因而是比卤离子更好的离去基团。,醇羟基是较差的离去基团，亲核取代反应较为困难，在有机合成上常采用以下方法：,方法一,Lewis,酸催化，促使,OH,离去。,-,+,方法二,得到的磺酸酯可以,保持醇,R,原有的结构完整和立体化学特征,，同时可以醇为原料，利用离去能力强的磺酸根制备其它化合物。,四、溶剂,溶剂效应主要是通过影响过渡态的稳定性从而影响反应活化能，最终影响反应速率。,S,N,1,RXRX R,+,+ X,-,-,+,S,N,2,Nu,-,+ RX ,Nu, RX,NuR,+ X,-,-,-,质子溶剂对,S,N,1,反应有利，对,S,N,2,的影响要作具体分析 ；,偶极溶剂对,S,N,2,反应有利(相对于,S,N,1、,质子溶剂而言)，,可能使,S,N,1,机理,S,N,2,机理,；,极性溶剂对,S,N,1,反应有利，对,S,N,2,反应多数情况不利 (因为,S,N,1,反应过渡态极性增大，,S,N,2,反应过渡态极性减小) ，可能使,S,N,2,机理,S,N,1,机理；,非极性溶剂对,S,N,1、 S,N,2,反应都不利(,RX,不溶于非极性溶剂）。,3-4,邻基参与效应,一、邻基参与效应,邻基参与效应,（,neighboring assistance）,指在分子中的亲核取代基参与了同一分子中另一部位上的取代反应，使反应的动力学和立体化学受到强烈的影响。,二、邻基参与效应的条件,取代基在分子中位于适当的位置，能够与反应中心部分地或完全地成键形成过渡态或中间体。,三、邻基参与效应的特点,(1)反应速率明显加快,邻基参与的反应中由于取代基处于有利位置使反应熵变很小，从而明显降低活化能。但只有发生在反应决速步骤的邻基参与作用，才能使反应加速，此现象称为,邻基促进,或,邻基协助,，否则只有邻基参与而无邻基促进。,例,1,，,-氯代二乙基硫醚的溶剂解反应比相应的氧醚快10,4,倍以上。,硫鎓离子,例,2,，芥子气 ：,ClCH,2,CH,2,SCH,2,CH,2,Cl,鎓离子,稳定性,开链正离子和相应的氧鎓离子,v,(2)反应中心的立体化学得到保留,例,1,光学活性,-溴代丙酸在浓,NaOH,溶液中主要得到构型转化水解产物，但在稀,NaOH,溶液/,Ag2O,中得到构型完全保持的水解产物。,S,-,R,-,S,-,*,*,*,例,(3)生成分子重排产物,四、邻基参与效应的种类,能发生邻基参与效应的基团包括：,具有未共享电子对的原子或基团；含有,CC,双键等不饱和基团、具有,键的芳基以及,CC,和,CH,键，分别称为,n,-,参与、,-,电子参与和,-,参与,。,(1),n,-,参与,化合物分子中具有孤电子对的基团位于离去基团的,位或更远时，此化合物在取代反应过程中得到构型保持产物。这些基团包括：,COO,-,、OCOR、COOR、COAr、OR、OH、O,-,、NH,2,、NHR、NR,2,、NHCOR、SH、SR、S,-,、Br、I,及,Cl,。,HBr,+,邻基,Z,由于所处的位置有利，比,Nu,-,更易进攻中心碳原子；邻基参与作用的熵变更为有利,实例,：,卤素作为邻基参与的能力大小次序一般为,I Br ,Cl,，,这与原子的亲核性和可极化性大小顺序是一致的。,F,电负性太强，不易给出电子，亲核性和可极化性太小，一般不发生邻基参与作用。,Cl,的亲核性较弱，其邻基参与只有在溶剂不发生干扰时才显示出来。,若邻基参与作用形成的中间体是稳定的或由于其它方式而稳定，亲核试剂,Nu,亲核进攻能力不足，只能形成环状产物。这是简单的分子内,S,N,2,反应。,例,1,对溴苯磺酸-4-甲氧基戊酯和对溴苯磺酸-5-甲氧基-2-戊酯的乙酸解，给出同样比率产物的混合物,例,2,-,卤代醇在,NaOH,溶液中的,分子内,S,N,2,反应,(2),参与,C=C,键、,C=O ,键邻基参与作用,例1,反-7-原冰片烯基对甲苯磺酸酯,的乙酸解,反-7-原冰片烯基对甲苯磺酸酯在乙酸中的溶剂解速率比相应的饱和化合物大 10,11,倍，得到反式乙酸酯，比顺式异构体（得到反式乙酸酯）速度快10,7,倍。其原因是双键的,电子向7位碳原子的空2,p,轨道作用(,轴向重叠，部分,性质，部分,性质,)形成同烯丙基非经典碳正离子。,+,同烯丙基非经典碳正离子轨道示意图,例2,外向和内向-原冰片烯基卤化物在水醇溶液中进行溶剂解得到同样产物(,III,)。,外向化合物(,I,),比内向化合物(,II,),的溶剂解速度大约快10倍。研究表明在化合物(,I,),的离解作用中能发生背后的邻基参与作用，经过渡态生成中间体(,) ；而在化合物(,II,),中则不能发生这种邻基参与作用，先生成碳正离子，再重排得中间体(,) 。,(,a),外向-5-降冰片烯基卤代物的溶剂解的过渡态的轨道,(,b),内向-5-降冰片烯基卤代物的溶剂解的过渡态的轨道,芳基参与作用,位的芳基能发生邻基参与作用。,例1：,对甲苯磺酸-3-苯基-2-丁酯的乙酸解反应,如果用(2,R,3S)-,或(2,S,3R)-,苏型异构体为反应物，生成外消旋混合物；如果用(2,S,3S)-,或(2,R,3R)-,赤型异构体进行反应，则生成构型保持产物。这说明反应物的两个手性中心之间的,单键相对旋转在反应过程中受到限制，因而产生各自的立体化学产物。,其原因是：带着,电子的苯基按照,S,N,2,反应机理参与反应，促进对甲苯磺酸根离去，同时生成,苯,鎓,离子（,phenonium,ion）,中间体,。其中苏式异构体与苯,鎓,离子直接相连的两个碳原子完全相同，整个中间体有一个对称面，没有手性，亲核试剂乙酸可以机会均等地进攻两个碳原子，得到一对对映体；而赤式异构体形成的苯,鎓,离子有手性，因此生成构型保持的一种产物。,苏式：,(2,R,3S),外消旋体,构型保持产物：,(2,S,3S),赤式：,(2,S,3S),苯,鎓,离子特别是苯环上有斥电子基的苯,鎓,离子在超强酸溶液中一般是稳定的。,NMR,谱证实其结构与苯环亲电取代反应中间体相似。有些苯,鎓,离子也可以成盐而分离出来。例如：,乙酸解反应速率,例2,对甲苯磺酸-9-蒽酯,的水解,(3),参与,C(1)C(6) ,键参与作用,实例,环丙基参与作用,环丙烷环的某些性质与双键类似，因此处于适当位置时也可能发生邻基参与作用。,例,1,乙酸解反应相对速率,endo,-trans,enxo-cis,endo-cis,v,相对,10,12,10,4,10,enxo,-trans,v,相对,1,10,9,例,2,同位素标记的乙酸解反应,34% 66%,例,3,对甲基苯磺酸环丙甲基酯水解反应,水解反应速率比对甲基苯磺酸乙酯快500倍,3-2,3-5,亲核取代反应实例,例1,2000年中科院考研试题,例2,2000年中科院考研试题,例3,2003年中科院考研试题,