第15章治疗癫痫病药物

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,抗癫痫药,癫痫,癫痫,是大脑局部病灶神经元兴奋性过高, 产生阵发性,高频异常放电, 并向周围扩布而引起的大脑功能失调综合征。,病因,原发性：特发性或隐源性癫痫。病因不明。,继发性：,脑内疾病：脑先天性疾病、脑外伤、颅内感染、脑血管病、脑内肿瘤、脑出血等。,脑外疾病：脑缺氧、代谢疾病、中毒、心血管疾病、过敏或变态反应、系统性疾病等。,癫痫,类型,1,部分性发作:,大脑局部异常放电，只表现大脑局部功能紊乱症状。,(1),简单部分性发作:,局灶性癫痫(或局限性发作), 只表现为局部肢体运动或感觉障碍, 发作不超过1分钟, 意识多不受影响;,(2),复杂部分性发作:,精神运动性发作, 相当于颞叶癫痫, 主要表现为阵发性精神失常,伴有意识障碍, 发作持续时间长短不一。,2,全身性发作:,异常放电累及全脑, 意识丧失。,(1),强直阵挛性发作:,又称,大发作,。 病人在叫一声，突然意识丧失, 摔到在地, 口吐白沫，牙关紧闭, 四肢抽搐, 出现全身肌肉强直性痉挛, 约20秒后转入阵挛, 持续数分钟。如发作频繁, 间歇期短, 患者持续昏迷, 则称为,癫痫持续状态,。,(2),失神性发作:,即,小发作, 以突然神志丧失为主要表现, 持续520秒钟,不出现抽搐, 清醒后对发作无记忆。,(3),肌阵挛性发作:,突然、短暂、快速的肌肉收缩, 可遍及全身, 也可局限于面部、躯干或四肢。,附录：国际癫痫发作分类法,1.,癫痫持续状态,(1),全身强直,-,阵挛性发作持续状态；,(2),失祌发作持续状态；,(3),复杂部分性发作持续状态；,(4),部分性癫痫持续状态。,2.,在某些选定情况下发生的发作,(1),反射性发作；,(2),各种诱发因素引起的发作,(,如饮酒疲劳、情绪等,),(3),周期性发作,(,如月经、觉醒睡眠周期,),抗癫痫药,(,antiepileptics,),作用机制,抑制病灶神经元过度放电；,作用于病灶周围正常神经组织，以遏制异常放电的扩散。,苯妥英钠,(,phenytoin,sodium),药动学 大仑丁,(,Dilantin,),吸收：,慢而且,不规则, 不同制剂的生物利用度显著不同, 且有明显的个体差异；,分布：,脂溶性高, 易透过血脑屏障, 脑中浓度高。可在脂肪、肌肉、肝等组织中储存。血浆蛋白结合率 90%,代谢：,主要经肝药酶羟化代谢,(95%),。,常用剂量时,个体差异较大, 并注意药物相互作用，应进行血药浓度监测。,苯妥英钠,(,phenytoin,sodium),作用机制,苯妥英钠可抑制,Na,+,、Ca,2,内流, 从而,稳定膜电位, 阻止癫痫病灶异常放电的扩散而达到治疗。,大剂量抑制,K,外流, 延长动作电位时程和不应期,抑制神经末梢对,GABA(,-,氨基丁酸,),的摄取, 诱导,GABA,受体增生, 间接,增强,GABA,的作用, 使,Cl,-,内流而致超极化,抑制高频放电,。,苯妥英钠,(,phenytoin,sodium),作用和用途,1,抗癫痫: 强直阵挛性发作,为首选药；部分性发作有效；失神性无效, 有时甚至使病情恶化。,2,抗外周神经痛:,对三叉神经、舌咽神经及坐骨神经痛。,3,抗心律失常:,强心甙过量中毒所致心律失常的首选药。,苯妥英的治疗窗为,1020,g/ml,(4080,mol,/L),药物相互作用,强的肝药酶诱导剂,使在肝脏代谢的药物作用减弱：卡马西平、口服抗凝剂等；,抑制肝药酶的药物可增加苯妥英的浓度：磺胺药、异烟肼、双香豆素、氯丙嗪等；,能降低苯妥英浓度的药：叶酸、乙醇、卡马西平、苯巴比妥等,苯妥英钠,(,phenytoin,sodium),禁忌证,妊娠期慎用；肝、肾功能不全时慎用。,不良反应,1,局部刺激:,强碱性, 局部刺激大, 口服引起食欲减退、恶心、呕吐、腹痛等, 饭后服可减轻; 静脉注射可致静脉炎。,2,牙龈增生:,多见于青少年和儿童, 长期服用者发生率20%, 干扰胶原代谢引起结缔组织增生。,3,神经系统反应:,血药浓度大于20,g,/ml,出现眼球震颤, 复视等。严重者共济失调、精神错乱。,苯妥英血药浓度与毒副作用的关系,眼,震颤,共济,失调,精神改变,苯妥英钠,(,phenytoin,sodium),4,血液及造血系统:,长期服用可致叶酸缺乏, 发生巨幼红细胞性贫血, 也可引起粒细胞和血小板减少以及再生障碍性贫血, 应定期检查血象。,5.,其他：,低血钙：诱导,VD,代谢加速，骨软化症,女性多毛，男性乳房增大,致畸作用,房室传导阻滞：静脉注射过快,苯巴比妥,(,phenobarbital,),药理作用,抑制病灶内细胞的兴奋性和异常高频放电；,提高病灶周围正常组织兴奋阈值，阻止病灶异常放电向周围组织的扩散,增加实验动物脑内,GABA,含量。,临床应用,强制阵挛发作,及,癫痫持续状态,，首选。,复杂部分性发作有效,小发作无效。,药物相互作用,可诱导肝微粒体酶。,卡马西平,(,carbamazepine,酰胺咪嗪 ),药理作用,膜稳定作用, 能降低神经细胞摸对,Na,和,K,的通透性, 从而降低细胞的兴奋性, 延长不应期。,临床应用,1,复杂部分性发作,首选,强直阵挛性发作,和,单纯部分性发作,也有效。,2 治疗,外周神经痛：,疗效优于苯妥英钠。,3,抗躁狂：,有一定疗效, 可用于治疗锂盐无效者, 或与锂盐合用治疗燥狂症。,丙戊酸钠,(sodium,valproate,),药理作用,抑制,Na,通道,增加,GABA,含量,增强脑内谷氨酸脱羧酶活性, 抑制,GABA,转氨酶, 从而使,GABA,合成增加, 降解减少，增强,GABA,的突触后抑制作用, 阻止异常放电的扩散。,临床应用,为,广谱,抗癫痫药。,失神性发作, 优于乙琥胺, 为首选药之一。,强直阵挛性发作,和,难治性癫痫,也有一定疗效。,其他,乙琥胺,仅对,失神发作,有效, 为首选药。作用与阻断,Ca,2+,通道有关。,地西泮,(安定),地西泮静脉注射用于,癫痫持续状态, 为首选药,治疗原则,(,一,),一般治疗原则,1.,生活应有规律，避免过劳、睡眠不足、情绪激动；避免辛辣、刺激性食物，戒烟戒酒。,2.,避免从事在发作时可能受到伤害的职业和运动。,3.,除发作过于频繁或有明显精神障碍外，应让患者继续学习或工作。,4.,确定是否用药：由于人一生中偶发一至数次癫痫发作（包括状态关联性发作）的机会高达,5,，并不需要,AEDs,治疗。,(,二,),药物治疗原则,1.,病因治疗：脑内占位性病变等进行手术；低血糖等代谢紊乱予以纠正；,Vit,B6,缺乏予以补充。,2.,药物治疗,(1),早期治疗：治疗越早越好。,以下情况可暂缓给药：,首次发作，有明显环境因素，脑电图正常；,每次发作间隔大于,12,个月以上者。,(2),药物的选择：根据发作类型来选择疗效高、毒性小、价格低廉的药物。,癫痫的主要类型与可供选择的药物,癫痫类型,可供选择的药物,各种单纯性和复杂性部分发作,卡马西平，苯妥英钠，苯巴比妥，丙戊酸钠，苯二氮卓类，拉莫三嗪，奥卡西平，加巴喷丁，托吡酯,强直阵挛性发作（大发作）,卡马西平，苯妥英钠，苯巴比妥，丙戊酸钠，苯二氮卓类，拉莫三嗪，托吡酯，奥卡西平，加巴喷丁,失神发作（小发作）,苯二氮卓类，乙琥胺，丙戊酸钠,肌阵挛发作，失张力发作,丙戊酸钠，苯二氮卓类,婴儿痉挛,促肾上腺皮质激素，糖皮质激素，苯二氮卓类，丙戊酸钠,癫痫持续状态,地西泮，异戊巴比妥钠，苯妥英钠，苯巴比妥，硫喷妥钠，水合氯醛，乙醚,(3),单一用药和联合用药：,单一用药为宜，疗效可行，便于观察药物的副作用，可减少慢性中毒。,联合用药：,单一用药治疗增量后效果不满意时；,确认为难治性癫痫、非典型小发作、婴儿痉挛以及混合性发作用。,合并用药一般限于两种，最好不超过,3,种药物；,避免使用两种化学结构类同、药理作用相同,(,如苯巴比妥和扑痫酮,),、毒副作用相似的药物,(,如氯硝地泮和苯巴比妥,),(4),药物剂量的调整及使用方法：,从低剂量开始，耐受后再缓慢加量，直至完全控制发作或产生毒性反应；药物达显效时间一般为,12,周；,由于个体对药物的代谢差异，故需,TDM,；当药量增加至有效浓度上限仍无效时，则应更换新药。,(5),换药原则：,当某种药物经过一定时间应用,(,不少于,12,个月,),确认无效；毒性反应明显时。,逐步替换：达到稳定血浓度所需的时间一般为半衰期的,57,倍，至少有,37,天作为过渡时间。切忌突然停药和更换药物，否则会使癫痫发作加频，甚至诱发癫痫持续状态。,(6),减量或停药原则：,原发性大发作和简单部分性发作，在完全控制,25,年后；失神小发作在完全控制,1,年后可考虑停药；复杂部分性发作多需长期或终身服药；,脑电图异常无改善或脑部病变处于活跃期不停药；,青春期应持续至青春后再考虑停药。,停药过程：全身强直,-,阵挛性发作不少于,1,年；失神发作不少于,6,个月。如有复发，则需恢复原药量。,停药前应缓慢减量，病程越长，剂量越大，用药越多，减量越要缓慢。,抗惊厥药,惊厥,是中枢神经过度兴奋所致, 表现为全身骨骼肌不自主的强烈收缩。,常用药：巴比妥类、水合氯醛、地西泮等。,硫酸镁(,magnesium sulfate),镁是细胞内重要的阳离子, 在神经冲动的传递和神经肌肉应激性的维持方面基本上是一,抑制性离子,。血浆中,Mg,2+,低于正常值时, 出现神经及肌肉组织的兴奋性升高, 而,Mg,2+,浓度升高时, 可致中枢抑制和肌肉松弛。,Mg,2+,的这种作用可被,Ca,2+,所对抗。,抗惊厥药,作用和用途,1 中枢神经系统 抑制中枢,2 抗惊厥作用: 阻断神经肌肉接头的传递，骨骼肌松弛。,3 心血管系统: 抑制心脏，舒张外周血管平滑肌，可使血压下降。,临床治疗：子痫、破伤风致的,惊厥,；,高血压危象,；,口服导泻,。,不良反应,过量引起呼吸抑制，血压剧降死亡。,预防措施：腱反射检查。,解救：,iv,钙剂。,