心血管疾病合并糖代谢异常的药物治疗

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,心血管疾病合并糖代谢异常的药物治疗,目 录,各类降糖药物的特点及适应证,心血管疾病合并糖代谢异常患者降糖药物的联合应用,3,血糖控制目标,组织,糖化血红蛋白,(%),空腹血糖,(mmol/L),餐后血糖,(mmol/L),ADA,7,6.7,/,IDF,欧洲,6.5,6.0,7.5,AACE,6.5,6.0,7.8,IDF,餐后管理指南,6.5,5.5,7.8,中国*,6.5-7.0,7.0,10.0,*良好水平,降糖药分类,降血糖药：,磺脲类,苯甲酸衍生物：瑞格列奈,D-,苯丙氨酸衍生物：那格列奈,胰岛素,抗高血糖药物：,双胍类：二甲双胍,噻唑烷二酮：罗格列酮、吡格列酮,糖苷酶抑制剂：阿卡波糖（拜唐苹,）,新型降糖药,GLP-1,类似物,DPP-IV,抑制剂,胰淀粉样多肽类似物,电压依赖的,Ca,2+,通道开放,促泌剂作用机制诱导的胰岛素分泌,促泌剂直接阻断,K,ATP,通道,胰岛素释放,胰腺,B,细胞,Ca,2+,-40 mV,只要是促泌剂，就要通过刺激,细胞起作用；,只要是促泌剂，就会引起低血糖。,促泌剂不良反应：低血糖,促泌剂,胰岛,细胞,分泌,胰岛素,促进,肾脏或肝脏功能不全,年纪较大,低血糖,营养不良,身体状态有改变患者,肾上腺功能不全,垂体机能减退患者,不按时用餐,血糖下降,慎用促泌剂,促泌剂,胰岛,细胞,分泌,胰岛素,促进,糖得到充分的利用,脂肪和蛋白质的合成量增加,促泌剂不良反应：体重增加,体重增加,UKPDS,研究,结果显示，磺脲类药物使患者平均体重增加约,1.7 kg,ADOPT,研究,6,年结果显示，格列本脲组患者平均体重增加约,3.3%,潘长玉主编,Joslin,糖尿病学,14,版，北京：人民卫生出版社；,2007,促泌剂应用需注意,低血糖是严重不良反应,体重增加常见,肝功能不全患者禁用,肾功能不全患者禁用,胰 岛 素 分 泌 减 少,减少肝糖输出,控制血糖,增加肌肉葡萄糖摄取,肌 肉,胰 腺,肝脏,American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2),Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994,双胍类：作用机制和适应证,适应证： 首选肥胖的,2,型糖尿病,主要降低空腹高血糖为主,可降低,VLDL,胆固醇和甘油三脂，轻度降低低密度脂蛋白,-,胆固醇及升高高密度脂蛋白,-,胆固醇,不增加体重，可伴有体重轻度降低，可能与其轻度降低食欲有关,不引起低血糖,二甲双胍：作用效果,双胍类：禁忌（或慎用）,糖尿病并发急性并发症,肝肾功能损害者（老年病人）,慢性胃肠疾病、消瘦、黄疸者,心力衰竭、,心肌梗死或缺血者,双胍类过敏者,严重消化道症状,者,血管内造影前后,48小时暂停服用,双,糖,酶,葡萄糖淀粉酶,多糖,单糖,寡糖或双糖,拜唐苹,-,-,-,伏格列波糖,-,-,-,糖苷酶抑制剂：,作用机,制,碳水化合物吸收,十二指肠,空肠,回肠,没有阿卡波糖,有阿卡波糖,空肠,回肠,空肠,回肠,没有阿卡波糖,有阿卡波糖,碳水化合物吸收,碳水化合物,阿卡波糖降糖机制：延缓碳水化合物的吸收,阿卡波糖：作用特点,抑制,糖苷酶具有可逆性,不影响葡萄糖总体吸收,不影响能量供给和营养物质吸收,对,-,半乳糖苷酶不起抑制作用，不影响乳糖水解生成半乳糖和葡萄糖,良好的安全性、耐受性，禁忌证少,无低血糖发生,胃肠道不适随治疗的持续而消失,可以单独使用，也可联合其他药物应用,不增加体重,阿卡波糖：适应证,配合饮食控制，用于,2,型糖尿病,IGT,人群,国家食品药品监督管理局于,2002,年正式批准增加,IGT,适应证,是全球唯一经政府批准用于干预,IGT,的降糖药物,内分泌学,2004,人民卫生出版社,阿卡波糖：注意事项,在与其他降糖药联合应用时，若出现急性的低血糖，不宜使用蔗糖，而应该使用葡萄糖纠正低血糖反应,原因,：阿卡波糖抑制蔗糖分解为果糖和葡萄糖,噻唑烷二酮类（,TZD,）：作用机制,TZD,：作用特点,TZD是核反转录因子-过氧化酶增殖体激活受体PPAR的选择性激动剂,它增加脂肪组织葡萄糖的吸收和转运、抑制血浆FFA释放,抑制肝糖释放、加强骨骼肌合成葡萄糖,减轻胰岛素抵抗，通过改善外周组织对胰岛素的敏感性而提高血糖的利用,通过对胰岛素抵抗的中间环节发挥作用，起效比较慢（,2-8周）,对,空腹和餐后血糖都有影响,不易引起低血糖,TZD,应用需注意,肝毒性是严重不良反应,常见不良反应是水钠潴留，心力衰竭患者禁用,可能增加心血管事件风险,肝功能不全患者禁用,肾功能不全患者慎用,严重心脏疾病患者慎用,胰岛素：作用机制,降糖,增加肌肉的葡萄糖摄取和代谢,增加脂肪的合成和葡萄糖的代谢,增加肝糖原的生成,胰岛素常见不良反应,常见、严重不良反应是低血糖,体重增加常见,可出现水肿,眼屈光不正,皮下脂肪萎缩或肥大,过敏,胰岛素耐药,22,各类降糖药物安全性比较,不良反应及注意事项,心功能不全,心血管疾病慎用,肝功能不全慎用,肾功能不全慎用,老年患者慎用,单独应用可导致低血糖,乳酸酸中毒,水肿,体重增加,胃肠道反应,不能与造影剂合用,TZD,Y,Y,Y,Y,Y,Y,Y,双呱类,Y,Y,Y,Y,Y,Y,Y,Y,磺脲类,Y,Y,Y,Y,Y,格列奈类,Y,Y,Y,Y,胰岛素,Y,Y,Y,糖苷酶抑制剂,Y,23,糖尿病前期,2,型糖尿病,0,出现症状,诊断,距发病时间,发病年龄,65,胰岛素,二甲双胍,磺脲类,-,糖苷酶抑制剂,40,45,50,55,60,5,-10,-5,10,15,生活方式改变,在糖尿病病程各阶段应用的降糖药,目 录,各类降糖药物的特点及适应证,心血管疾病合并糖代谢异常患者降糖药物的联合应用,联合用药,糖尿病随病程进展，单一药物无法完全达到血糖控制目标,糖尿病多数需要来联合,2,种以上的药物来控制血糖,不同机制的降糖药物联合可以有效降糖，一定程度减少副作用,但是联合用药仍存在安全隐患,合理配伍,在安全与疗效间寻找支点,不同作用机制降糖药物联合,个体化联合,规避已知药物联合的风险,疗 效,最大化,副作用,最小化,2007,年,AACE,指南：,不同作用机制,的降糖药物联合更有利,2008,年,中国指南：,由于,不同种类口服降糖药物作用的环节不同,，在临床上常常需要口服药联合治疗,2008,年,ADA/EASD,共识：,不同作用机制,的降糖药物联合可达到最大的协同作用,提倡不同作用机制降糖药物联合,药物根据作用机制分类及可能的联合,磺脲,格列柰,促进受损胰腺分泌胰岛素,延缓胃肠道碳水化合物的吸收,改善外周组织的胰岛素抵抗,阿卡波糖,噻唑烷二酮,二甲双胍,胰岛素,注：根据作用机制不同，常用的降糖药分为胰岛素、胰岛素促泌剂、胰岛素增敏剂和糖苷酶抑制剂四大类,Joslin,糖尿病学（,14,版）,补充胰岛素,目前已知联合用药中的风险,双胍,磺脲,格列奈,胰岛素,-糖苷酶抑制剂,TZDs,低血糖的风险增加,潜在的心血管危害,均增加体液潴留，从而增加心脏负荷,联合强化降糖,更要关注降糖的安全性,磺脲类与二甲双胍联用观察研究荟萃分析,：磺脲类与二甲双胍联用,可能增加心血管疾病入院或死亡的复合终点的相对危险,ACCORD,研究：不合理的药物联合强化降糖,可能增加全因死亡率,磺脲类与二甲双胍联用观察研究,荟萃分析,目的：评估磺脲类与二甲双胍联用对,2,型糖尿病患者心血管疾病和全因死亡危险的影响,研究方法：,MEDLINE,搜索,1966.12007.7,期间有关二甲双胍和磺脲类联合使用对,2,型糖尿病患者心血管疾病和全因死亡危险的影响的观察研究，从,299,个相关的研究报告中选择,9,项研究进行荟萃分析。,入选条件：,1),比较磺脲类和二甲双胍联合应用与其他药物治疗方案对比的观察性研究；,2),研究结果中报告了心血管死亡与全因死亡的死亡率以及相对危险比,(RR),或危害比（,HR,）和比值比（,OR); 3),研究人群符合,2,型糖尿病的诊断标准。,Diabetes Care, 2008,，,31:16721678,磺脲类与二甲双胍联用显著增加心血管疾病入院和死亡的复合终点的相对危险,Diabetes Care, 2008,，,31:16721678,相对危险比,（,95%CI,）,事件数,/,总数,联合治疗,对照组,1.04(0.62,1.75),Not specified,Not specified,1.86(1.33,2.61),Not specified,Not specified,0.96(0.82,1.12),264/1081,541/2138,1.38(1.13,1.69,）,Not specified,Not specified,2.24,（,1.26,3.99,）,133/1252,229/2286,1.86,（,1.03,3.35,）,92/985,229/2286,1.52 (0.84,2.76),12/113,229/2286,1.43(1.10,1.85),P=0.001,Bruno(1999),Oisson(2000),Johnson(2005),Koro(2005),Evans(2006),（,A,）,Evans(2006),（,B,）,Evans(2006),（,C,）,所有,0.25 1.0 4.0,ACCORD,研究：强化组低血糖发生率高,P10 kg,的患者的比例高于常规组,N Engl J Med 2008;358:2630-33.,（,1399/5036,）,（,713/5042,）,增重,10 kg,的患者的比例,%,强化组使用增加体重的药物的比例远高于常规组,药物种类名称,强化治疗,(N = 5128),标准治疗,(N = 5123),单独用药,病例数（,%,）,患者年,病例数（,%,）,患者年,二甲双胍,4856 (94.7),14,444,4452 (86.9),12,693,促分泌剂,4443 (86.6),12,021,3779 (73.8),10,059,格列美脲,4010 (78.2),9,142,3465 (67.6),8,955,瑞格列奈,2574 (50.2),4,447,908 (17.7),1,293,噻唑啉二酮类,4702 (91.7),12,844,2986 (58.3),6,719,罗格列酮,4677 (91.2),12,639,2946 (57.5),6,563,-葡萄糖苷酶抑制剂,1191 (23.2),941,263 (5.1),200,肠促胰岛素,911 (17.8),566,251 (4.9),175,依泽那太,622 (12.1),415,204 (4.0),155,任意胰岛素,3965 (77.3,),11,902,2837 (55.4),7,842,任意快速注射胰岛素,2834 (55.3,）,6,806,1794 (35.0),4,336,N Engl J Med 2008;358:2630-33.,联合降糖,降糖安全的重要部分,药物联合降糖是安全降糖的重要部分,注意合理的联合使用降糖药,不适当的强化降糖可能带来安全隐患,小 结,控制血糖药物按是否引起低血糖分为降糖药和抗糖药,心血管疾病患者降糖药选择应注重心血管安全性,需要联合用药的患者选择不同作用机制的药物,关注降糖药引起的低血糖、体重增加、水钠潴留,谢 谢,!,