抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,胆碱受体激动药分类,胆碱受体,激动药,M胆碱受体激动药:,临床药物较多，具有较好,的临床实用价值。,N胆碱受体激药:,主要有尼古丁，对 N1、N2,体均有激动作用，无实价值，,仅具有毒理学上的意义。,分类：,直接激动胆碱受体药(p75),M-R,激动药,胆碱酯类：,乙酰胆碱,生物碱类：,毛果芸香碱,N-R,激动药：,烟碱,间接激动胆碱受体药：胆碱酯酶抑制药(p82),1、易逆性：,新斯的明、毒扁豆碱,2、难逆性：,有机磷酸酯类,M受体激动药,一、胆碱酯类,乙酰胆碱(,acetylcholine, ACh,),来源,1.内源性：ACh为胆碱能神经递质。,2.人工合成：药用的ACh为人工合成品。ACh脂溶性差，口服不吸收，也难通过血脑屏障。,【,药理作用,】,1 M样作用,：,血管：,乙酰胆碱(acetylcholine, ACh),A：血管内皮完整,血压下降,B：血管内皮受损,血压上升,内皮细胞释放NO,1 M样作用,：,减慢心率,减慢房室结和浦肯野纤维传导,减弱心肌收缩力：心房,缩短心房不应期,1 M样作用,：,胃肠道作用：,收缩和频率、分泌,恶心，呕吐，嗳气，腹痛，排便,泌尿道：,逼尿肌收缩、括约肌舒张，,膀胱排空,眼：,瞳孔缩小、调节痉挛（近视）,腺体：,分泌增加,2N 样作用：,1) 兴奋N1胆碱受体,2)兴奋N2胆碱受体,:,表现肌肉收缩，甚,至颤动,交感N节后纤维兴奋,副交感N节后纤维兴奋,二、,生物碱类,毛果芸香碱（,pilocarpine,，匹鲁卡品）,药理作用 选择性激动,M-R,1.眼 2.腺体,1.眼睛,缩瞳、降低眼内压、调节痉挛,(1)缩瞳 兴奋瞳孔括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。,(2)降低眼内压,房水产生及回流,(3,)调节痉挛：视近物清楚,睫状肌,悬韧带,晶状体,临床应用,1.青光眼 闭角型青光眼 开角型青光眼,2.虹膜炎:交替使用,3.阿托品中毒作用的抢救,不良反应,吸收作用：M-R兴奋症状,防止吸收：,滴眼时应压迫眼内眦,M-R阻断药对症处理,毒蕈碱 (muscarine),经典M胆碱受体激动药,丝盖伞菌属和杯伞菌属含较高毒蕈碱成分,毒蕈碱中毒症状,表现：流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障,碍、腹部绞痛、腹泻、支气管痉挛、心动,过缓、血压下降和休克等,治疗：每隔30 min，肌内注射12 mg阿托品,试问：若误食了有毒的野蘑菇中毒后， 可能出现哪些症状，怎样处理？,N胆碱受体激动药,烟碱（,nicotine,，尼古丁）,烟草提取。,癌症、冠心病、消化性溃疡、呼吸系统疾患,与之有关。,吸烟毒理研究 新用途,抗胆碱酯酶药,易逆性抗胆碱酯酶药： 新斯的明,难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类,胆碱酯酶,：,真性胆碱酯酶,假性胆碱酯酶,乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程,乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程,根据抗胆碱酯酶药与AChE结合后水解速度的快慢，可将其分为两类：, 可逆性抗胆碱酯酶药，如新斯的明和毒扁豆碱；, 难逆性抗胆碱酯酶药，如有机磷酸酯类。,抗胆碱酯酶药,新斯的明,neostigmine,根据毒扁豆碱的结构母核人工合成,体内过程,口服吸收少而不规则；,不易透过血脑屏障；,不易透过角膜。,1、骨骼肌：收缩、强。, 抑制,N-M,接头处的,AChE,；, 直接激动骨骼肌运动终板上的,N,2,受体；, 促进运动神经末梢释放,Ach。,药理作用及临床用途,重症肌无力,（,po 、sc、 im,），剂量个体化。,自身免疫性疾病，产生,N-R,的抗体，损伤该受体，末梢释放的,ACh,无效，表现进行性肌无力。眼睑下垂、肢体无力、咀嚼和吞咽困难、呼吸困难等。,2、,胃肠道和膀胱平滑肌：收缩较强。,胃、,肠,平滑肌,收缩及蠕动,、,膀胱张力,排气、排便、排尿。,腹气胀、尿潴留。,3、心率,新斯的明,AChE ACh堆积 副交感兴奋 窦房结兴奋性,阵发性室上性心动过速。,4、解毒,抢救竞争性神经肌肉阻滞药，筒箭毒碱、阿曲库铵等中毒。见教材,81,页。,临床应用,1、重症肌无力,2、术后腹气胀和尿潴留,3、阵发性室上性心动过速,4、肌松药过量中毒的解救,【,不良反应,】,恶心、呕吐、腹痛、腹泻,肌颤,心动过缓,【禁忌症】,机械性肠梗阻、尿道梗阻。,其他易逆性抗胆碱酯酶药,吡斯的明：重症肌无力,毒扁豆碱：治疗青光眼,依酚氯铵：鉴别诊断,短（515分钟）,安贝氯铵：重症肌无力,地美溴铵；重症肌无力,他克林：,治疗阿尔茨海默病,二、难逆性抗胆碱酯酶药（专题）,（有机磷酸酯类 organophophate）,1.杀虫剂,敌敌畏（ DDVP ）、敌百虫（ dipterex ）,2.战争毒剂,沙林（sarin） 、塔崩（tabun） 、梭曼（soman） ,中毒时间过久，酶发生了结构的改变称为酶的,“ 老化”,【有机磷酸酯类中毒机制】,有机磷酸酯类的磷原子具有亲电子性，与AChE酯解部位丝氨酸羟基上具有亲核性的氧原子以共价键结合，形成磷酰化AChE，该磷酰化酶不能自行水解，从而使AChE丧失活性，造成ACh在体内大量积聚，引起一系列中毒症状。,急性中毒：,轻度中毒以M样作用为主,中度中毒可以同时出现M样和N样作用,严重中毒除M样和N样作用以外，还有,严重的中枢神经系统症状,【中毒表现】,(+)骨骼肌运动终板（N,M,-R): 肌束颤动、,呼吸肌麻痹,(+)交感和副交感神经节（N,N,-R）：,M样症状,中枢症状,脑内ACh,兴奋、不安、谵语及全身肌肉抽搐、,昏迷、BP,，呼吸停止,样症状,慢性毒性长期接触引起,血中AChE,，神经衰弱征候群较突出。,腹胀、多汗、偶有肌束颤动及瞳孔缩小,中毒的诊断及防治,1、诊断：急性中毒，毒物接触史、临床体征；测定RBC及AChE 的活性。,2、预防：加强管理、安全教育、加强保护措施,3、急性中毒的治疗,（1）清除毒物： 清洗皮肤、洗胃(2碳酸氢钠或1盐水。敌百虫中毒勿用碱性液）、眼部染毒用2碳酸氢钠或0.9盐水冲洗。硫酸镁导泻。,（2）解毒药：,阿托品、胆碱酯酶复活药,原则：早用、足量、反复给药，必要时两类药物合用。,（3）对症治疗,附：,阿托品对抗积聚的Ach的作用，缓解症状,应早期、大剂量用药，达到“阿托品”化,（“ 大、红、快、干、清”）,解磷定对抗N样症状，应早期使用。,若AChE“老化” 则 不能解救,胆碱酯酶复活药,（cholinesterase reactivators）,使受抑制的,ACh E,活性恢复,ACh,对因治疗 越早应用越好,碘解磷定（派姆，,PAM,）,解毒机制,（ 2 ）,PAM + 游离的有机磷酸酯类,磷酰化解磷定,（ 1 ）,恢复酶的活性,（ 2 ）,PAM + 游离的有机磷酸酯类,磷酰化解磷定,（ 1 ）,恢复酶的活性,PAM,肟基： NO,少量水解,磷酰化ChE,酶复活,N,2. 解毒疗效,对酶复活效果与 （1）有机磷酸酯的种类有关 内吸磷，马拉硫磷、对硫磷中毒疗效好； 敌百虫、敌敌畏效差；乐果无效。,（ 2 ）酶的部位有关 对骨骼肌（肌震颤）效好。 改善昏迷。,氯解磷定（,PAM-Cl,）,氯解磷定是胆碱酯酶复活药物中的首选,药，其特点是水溶液稳定，使用方便，,作用极快。,及早、足量、反复使用,