GMP认证检查中关键设备及工艺的验证

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,GMP,认证检查中关键设备及工艺的验证,国家药品监督管理局药品认证管理中心,梁 之 江 主任药师,2002,年,9,月,验证的定义,证明任何程序、生产过程、设备、物,料、活动或系统确实能达到预期结果的有,文件证明的一系列活动，它涉及到,GMP,的,各个要素。,通过验证要证明在药品生产和质量管,理中与其有关的机构与人员、厂房与设施、,设备、物料、卫生、文件、生产工艺、质,量控制方法等是否达到了预期的目的。,验证的目的,保证药品的生产过程和质量管理以,正确的方式进行，并证明这一生产过程,是准确和可靠的，且具有重现性，能保,证最终得到符合质量标准的药品。,药品生产过程验证,指在完成厂房、设施、设备的鉴定和,质控、计量部门的验证后，对生产线所在,生产环境、工艺装备的局部或整体功能、,质量控制方法及工艺条件的验证，确证该,生产过程是有效的，且有重现性。,验证内容,1,、空气净化系统；,2,、工艺用水系统；,3,、生产工艺及其变更；,4,、设备清洗；,5,、主要原辅材料变更。,无菌药品生产过程验证内容增加：,1,、灭菌设备；,2,、药液滤过及灌封（分装）系统。,设备的验证,1,、制药设备的作用,药品生产工艺是以制药设备为支撑,的，制药设备是制药企业实施,GMP,的硬,件的重要部分，直接影响,GMP,的贯彻实,施。,设备的验证,2,、设备验证的作用,验证是用文字证明一台设备或一项,工艺，能高度可靠并始终如一地生产出,具有某种预定质量的产品。,制药设备的验证，提供了工艺能高,度可靠地生产出符合质量标准的药品的,保证。,设备的验证,3、制药设备（又称制药装备），包括：,* 原料药机械及设备；,* 制药机械及设备（片剂、硬胶囊剂、颗粒剂、,大输液剂、水针剂、粉针剂、软胶囊剂、液,剂、霜剂、栓剂、滴眼剂、中药制丸机等）；,* 制药工艺用水系统设备；,* 药品检验设备；,* 药用包装机械设备；,* 与制药设备连用的计算机系统； 等等。,设备的验证,4,、什么是关键设备,?,在制药生产工艺中，与药物直接接触,的设备，应视为关键设备；,制药工艺用水设备是制药工艺的重要,组成部分及必要的技术支撑，也应视为关,键设备。,设备的验证,5,、新设备在投产前须进行：,设备安装确认、运行确认、性能确认。,对于所有已经确定的操作参数，能,明确和准确地由在线检查和成品化验加,以鉴定，保证设备能在正常运转范围内,达到规定的要求。,设备的验证,6,、设备验证应注意的几个问题：,（,1,）设备验证应纳入制药企业整个验证计划中；,（,2,）对不同设备应详细地制定不同阶段的验,证方案；,（,3,）根据设备的特性，制定再验证周期；,（,4,）设备大修后，对影响产品质量的关键部,位进行再验证。,（,5,）,验证文件及记录作为验证档案，归档保存。,示例,设备清洗验证,1,、根据,规范,要求，更换品种时，要认,真按清洁规程对设备、容器等进行清洁,和消毒。生产设备清洁是从设备表面,（尤其是直接接触药品的内表面及各部,件）去除可见和不可见物质（活性成,分、辅料、清洁剂、润滑剂、微生物及,环境污染物等）的过程。为评价设备清,洁规程的效果，要进行清洁验证。,示例,设备清洗验证,2,、验证目的：,采用化学分析和微生物检测方法检查,按清洁规程清洁后，设备上残留的污染物,量是否符合规定的限度标准，避免更换品,种时，因设备清洗不彻底残留物对下一个,生产药品造成污染，从而有效地保证药品,质量。,示例,设备清洗验证,3,、设备清洁规程（见,SOP,相关内容）。,4,、验证指标：,（,1,）化学指标：前一品种残留量少于其日,剂量的,0.001,。一般污染不超过,110,-5,（即,10 ppm,）可见的残留量痕迹。,（,2,）微生物指标：菌落数,50,个,/,棉签,（,300,，,000,级洁净区）。,示例,设备清洗验证,5,、取样部位：,接触物料最多的部位及最不易清洁的,部位（如高速混合制粒机：内侧壁、顶盖,内壁、搅拌桨、制粒刀等）。,示例,设备清洗验证,6,、取样及样品处理,用棉签擦拭法取样。,用含有乙醇（水、生理盐水）的脱脂棉签,擦拭,25cm,2,区域 面积，做微生物检查应先,将镊子、棉签消毒灭菌，用镊子取 棉签沾,无菌生理盐水，用,4,个棉签共擦拭取样,100cm,2,；做化学检查在每个部位取,3,个样，,计算平均值。,示例,设备清洗验证,6,、取样及样品处理,微生物检测：将取样的,4,个棉签放于,20ml,无菌生理盐水中，用超声波洗涤,2,分钟，取洗涤水进行微生物限度检查。,化学检测：将棉签用乙醇（水）稀释溶,解、过滤，配制定量浓度后用紫外分光光,度计测定吸收度，但同时要做空白试验校,正。,示例,设备清洗验证,7、对不同产品制定不同的分析方法,（1）寻找该产品的最大紫外吸收波长；,（2）作直线，进行回归分析：配置一系,列不同浓度溶液，分别测定吸收度（以浓,度为横坐标，以吸收度为纵坐标）。（相,关系数,0.99）。,（3）重复操作检验方法回归率试验。,示例,设备清洗验证,8、验证实施,产品生产结束后，按该设备清洁规程,清洗后，按取样部位及方法的要求取样,检测。,9、验证结果,微生物项目50CFU/棉签；,化学项目100,g/25cm,2,。,示例,设备清洗验证,10,、结论,符合限度指标。,该设备清洁后，可避免前一产品对后,一产品的污染，可保证药品质量，予以确,认。,验证小组成员签字。,示例,旋转式压片机验证,1,、,验证项目名称：,旋转式压片机设备验证。,2,、验证目的：,通过对旋转式压片机设备的安装、,性能的确认，作出该设备能适应工艺,的评估。,示例,旋转式压片机验证,3,、设备验证,（,1,）予确认：对照设备说明书，考查,该设备的主要性能参数是否适合生产工,艺、维修及清洗等要求。,予确认的主要考虑因素：,设备性能如速度、装量范围等； 符合,GMP,要求的材,质；便于清洗的结构； 设备零件、计量仪表的通用性和,标准化程度； 合格的供应商。,示例,旋转式压片机验证,（,1,）予确认：设备验证的确认内容：,装配质量、整机装配情况、产品包装、,包装箱及箱内物品。,（,2,）安装确认：包括计量和性能参数的确,认，确定该设备在规定的限度和承受能力,下能正常持续运行。,示例,旋转式压片机验证,安装确认的主要考虑因素：,设备的规程是否符合设计要求； 设计上计量仪表的准,确性和精确度； 设备安装的地点； 设备与提供的工程服,务系统是否匹配。,安装确认的内容：,机器安装情况；环境情况；空气洁净度；辅助设施配,套情况；机器调试情况；物料流量、压力、充填、片厚、,速度调节装置；机器空运转试验；空运转状况；仪器仪表工作状况。,示例,旋转式压片机验证,(3),运行确认,:,在完成设备安装确认后,根据草拟的标准操作规程对设备的每一部,分及整体进行足够的空载试验,来确保该设,备能在要求范围内准确运行并达到规定的,技术指标。,运行确认的主要考虑因素：,标准操作规程草案的适用性；设备运行参数的波动性；,仪表的可靠性（确认前后各进行一次校验）；设备运行的,稳定性。,示例,旋转式压片机验证,运行确认的主要内容：,性能指标；最大工作压片力；最大压片直径、产量；最大片剂厚度；最高转速不低于额定转速的,95%,；轴承,在传动中的升温；空载噪音；液压系统；片剂成品指标、,外观、厚度、硬度；片重差异；电器安全指标；电器系统,绝缘电阻、耐压试验、接地电阻；调节装置的性能；物料,流量调节装置；压力、充填、片厚、速度调节装置；安全,保护装置性能；压力、电流过载保护装置；故障报警装,置；压片工作室状况；技术、工艺文件；技术图纸等。,示例,旋转式压片机验证,（,4,）性能确认：在运行试验稳定的情况,下，对资料汇总、分析后，报请有关领导审,批同意，进行性能确认。用空白颗粒模拟实,际生产情况进行试车。,性能确认的主要考虑因素：,进一步确认运行确认过程中考虑的因素；,对产品物理外观质量的影响，如片面、重量差异、颜色均匀度等；,对产品内在质量的影响，如溶出度（或释放速率）、含量、含量均匀,度等。,示例,旋转式压片机验证,性能确认的主要内容：,片剂质量、外观、厚度、硬度；片重差异；,运行质量；吸粉质量；充填质量；运转质量；,操作质量；维护保养情况；清洗情况；装拆情,况；保养情况。,示例,小容量注射剂的设备验证,注射剂是注解注入人体的一种制剂，对,质量有特殊要求，除应具有制剂的一般要,求外，还必须符合如下要求：,1,、无菌；,2,、无热原；,3,、澄明度；,4,、安全性；,5,、渗透性；,6,、,pH,值；,7,、稳定性。,示例,小容量注射剂的设备验证,小容量注射剂设备验证：,对于新设备要从订购到正式使用与其,他剂型的设备一样分为予确认、安装确认、,运行确认和性能确认四个阶段。,对于原有设备的再验证或经过检修更,换部件后的仅需运行确认和性能确认，其,重点是性能确认。,示例,小容量注射剂的设备验证,小容量注射剂 常用的主要设备有：,洗瓶机、过滤器、灌封机和灭菌设备。,在进行生产工艺验证前，必须首先进,行设备验证，以保证生产正常进行，从,而保证产品的质量。,示例,小容量注射剂的设备验证,1,、洗瓶系统验证的主要内容：,（,1,）洗瓶水的澄明度（微粒检查）是否符合注射,用水的澄明度的要求；,（,2,）压缩空气的尘埃微粒及润滑油是否符合,100,级洁净级别的要求；,（,3,）干燥箱或隧道式烘箱空载、负载热分布及热,穿透试验是否达到生产要求；,（,4,）安瓿玻璃瓶灌封注射用水振摇后得到的水,样，检查澄明度及无菌情况是否符合要求,。,示例,小容量注射剂的设备验证,2,、过滤器验证的主要内容：,（,1,）滤棒孔径大小及滤速；,（,2,）垂熔玻璃滤器孔径大小；,（,3,）微孔薄膜滤器的发泡点（压力保持,试验）及微生物挑战试验（生物指,示剂试验）。,示例,小容量注射剂的设备验证,3,、灌封机系统验证的主要内容：,（,1,）灌封机药液灌装量差异是否符合要,求？灌装速度应符合生产要求，且,无溅壁现象；,（,2,）惰性气体纯度在,99.9%,以上；,（,3,）安瓿空间充惰性气体后，残氧量应,达到设计要求。,示例,小容量注射剂的设备验证,4,、灭菌设备验证的主要内容：,（,1,）予确认：装量多少、灭菌过程中腔,室不同位置的升温情况、温度记录,系统的灵敏度和可靠性。,示例,小容量注射剂的设备验证,4,、灭菌设备验证的主要内容：,（,2,）安装确认：安装条件是否符合生产厂商的,要求；环境是否符合,GMP,的要求；电源、真,空系统、压缩空气检漏系统是否与设备匹,配；各种附件和备品的规格型号是否核对,登记并符合使用要求；计量仪表是否经过,校验（测温元件及记录仪必须校验）；非,关键仪表是否有适当说明；使用说明和维,修说明书是否按规定归档。,示例,小容量注射剂的设备验证,4,、灭菌设备验证的主要内容：,（,3,）运行确认：按操作规程操作时运行,正常；真空系统、压缩空气系统是,否存在跑冒滴漏现象；饱和蒸汽通,道管路、排气管应畅通去阻；灭菌,柜运行所需的各种操作规程已制定,或已有草案。,示例,小容量注射剂的设备验证,4,、灭菌设备验证的主要内容：,（,4,）性能确认：热分布试验；,热穿透试验。,5,、验证报告：上述各项工作结束后，,将得到的数据和记录进行整理，对,确认的内容进行评价，得出验证结,论。,工艺验证,1,、 工艺验证的定义：,工艺验证又称过程验证，是指与药品,生产有关的工艺过程的验证。,药品生产质量管理规范,（,1998,年,修订）附录一中强调了“生产工艺及其变更”,是药品生产过程验证的必须包括的内容。,工艺验证,2,、常见的验证方式：,根据产品工艺的要求以及原辅料变更、,设备工艺变更等均需经过验证的规定，可,以分为四种类型：,（,1,）前验证：正式投产前的质量活动，,是指在该工艺正式投入使用前必须完成并,达到设定要求的验证；,工艺验证,2,、常见的验证方式,（,2,）同步验证：生产中在某项工艺运行,的同时进行的验证。从工艺实际运行过程,中获得的数据来确立文件的依据，以证明,某项工艺达到了预定要求的活动；,（,3,）回顾性验证：用历史数据的统计分,析为基础，证实正式生产工艺条件使用性,的验证。,工艺验证,2,、常见的验证方式,（,4,）再验证：一项工艺、一个过程、一,个系统、一个设备或一种材料经过验证并,在使用一个阶段以后进行的验证，证实已,验证的状态没有发生飘移。,关键工序需要定期进行再验证。,工艺验证,3,、影响药品质量的因素：,符合,规范,要求的生产条件（包括厂,房和设备；,合理的工艺处方；,严格的质量标准和准确的检验方法；,而生产过程的工艺验证却是保证工艺重,现性与稳定性的有效手段。,工艺验证,4,、工艺验证项目的确定：,根据具体产品的剂型及工艺要求来确定，采用,科学、切合实际的验证方法，制定合理的验证标,准。,如：对无菌药品类，产品的灭菌、除菌过滤、,设备的在线清洗和灭菌、内包装材料清洗和灭,菌、无菌灌封等的可靠性和与有效性是工艺验证,的必选项目；而非无菌药品类（特别是固体制,剂），设备的清洗工艺验证是防止更换品种时发,生交叉污染，保证产品质量的主要验证内容。,工艺验证,5,、工艺验证研究中考虑的因素：,分析化验规程、仪器校准、重要的,支持系统、操作人员的资格（素质）、,原辅料和包装材料、设备、设施、生产,场所（环境）及产品实际等。,工艺验证,6,、工艺验证的侧重点：,在无菌药品的各个剂型的工艺验证中，灭菌,工艺的验证是重要的工作部分，而灭菌工艺又依,托于灭菌设备，因此，灭菌设备的验证又是灭菌,工艺验证的另一个重要的工作内容。,对非无菌药品，设备清洗的工艺验证，是保,证更换品种时不发生交叉污染，保证产品质量的,重要工作部分。,工艺验证,7,、小结工艺验证的内容：,在药品生产过程中，以下各方面需要进行工艺验证，并在档案中有记录：,（,1,）一些主要的生产与步骤，即对中间体产,品或成品的质量要求及特性能造成差异的生产,工序、设备、分析方法等。要用数据控制生产,工序，使其处于正常状态，使产品符合设计要,求。,工艺验证,7,、小结工艺验证的内容：,（,2,）对一切新的工艺处方和方法或者改,动老工艺时，应连续进行监测、检查，,证明该工艺符合原要求，进行再验证。,（,3,）验证工作要按照已确定的方法进行,并有详细记录。对所有剂型的产品都要,收集足够的数据，保证验证工作的准确,性。,工艺验证,7,、小结工艺验证的内容：,（,4,）对新引进的设备及仪器启用前，,要验证其是否达到原设计的技术参数。,（,5,）在同时使用数台设备生产同一,批号的同一产品时，要验证几台设备,是否具有同一性能。,工艺验证,7,、小结工艺验证的内容：,（,6,）要经常检查各级人员是否能遵守规定的,生产和质量检验规程，对操作人员要验证其操作,的正确性。,（,7,）主要原材料供应渠道发生变化时，要重点,验证是否符合原制定的质量标准。,（,8,）称量、测量、化验和记录设备应按照规定,的方法定时校正，并保持校正记录。,示例,片剂工艺验证,1,、粉碎工序：,（,1,）验证项目：速度、型号、筛目、条件,（,2,）评估项目：松密度、时间,2,、予混合工序：,（,1,）验证项目：转速、混合时间,（,2,）评估项目：水分、含量,工艺验证,3,、制粒工序：,（,1,）验证项目：搅拌条件及时间、干燥温,度及时间、粘合剂浓度及,用量,（,2,）评估项目：水分、筛目分析、松密度,工艺验证,4,、总混合工序：,（,1,）验证项目：时间及不同取样点,（,2,）评估项目：含量均匀度、水分、粒度分布、松密,度、色泽均匀度,5,、压片工序：,（,1,）验证项目：转速、压力、压片时间、每,15,分钟取,样一次共,5,小时,（,2,）评估项目：外观、片重差异、厚度、硬度、溶出,度、含量、脆碎度,工艺验证,6,、包衣工序：,（,1,）验证项目：锅速、温度、喷射速率、包衣,液浓度及用量、手工加料量加料间隔,（,2,）评估项目：片面、片重差异、溶出度,7,、包装工序：,（,1,）验证项目：装瓶、转速、时间、温度、湿,度,（,2,）评估项目：外观、装量差异、含量、溶出,度（或释放速率）,示例,注射剂工艺验证,1,、洗瓶工序：,（,1,）验证项目：洗瓶水澄明度,;,压缩空气（微,粒、润滑油）,;,干燥箱或隧道式,干燥器,;,安瓿或玻瓶,（,2,）评估项目：微粒检查符合注射用水要求,;,100,级洁净级别要求,;,按设备验,证要求,;,澄明度、微粒、无菌检,查（染菌率,0.1%,）,示例,注射剂工艺验证,2,、配液及过滤工序：,（,1,）验证项目：药液,;,过滤器,;,灭菌过滤前药液,（不能灭菌查品）,;,灭菌前药液,;,管道清洗液,（,2,）评估项目：澄明度、,pH,值、含量浸出性,（无异物浸出）、起泡点试验,（孔径、完整性）,;,微生物挑,战性试验（用于不能灭菌产品）,;,带菌量（根据产品自定限度）、,细菌内毒素,0.25-1EU/ml;,澄明度,示例,注射剂工艺验证,3,、灌装工序：,（,1,）验证项目：灌封机；灌装半成品；,惰性气体；无菌灌装,（不能灭菌产品）,（,2,）评估项目：装置、速度、封口质,量；澄明度、装置、,封口质量、残氧量；,纯度,99.9%,以上、澄明度；,污染度,0.1%,示例,注射剂工艺验证,4,、灭菌工序：,（,1,）验证项目：蒸汽灭菌柜；蒸汽灭菌热穿透,试验；挑战性试验；灭菌物冷,却水质量,（,2,）评估项目：热分布试验最冷点与平均温度,差,2.5;,无菌保证值大于,6 ;,生物指示剂试验,;,大肠杆菌,1CFU/500ml,国健医药人才网,祝大家在,GMP 认证工作中取得优异的成绩,