血脂异常与动脉粥样硬化斑块课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,血脂异常与动脉粥样硬化斑块,郭远林,国家心血管病中心,中国医学科学院 阜外心血管病医院,内容提纲,血脂异常与动脉粥样硬化斑块,干预血脂对动脉粥样硬化斑块的影响,干预血脂防治动脉粥样硬化的未来动向,动脉粥样硬化,的,血管,表现：,壁,腔,(,斑块,) (,狭窄,),冠心病,肾动脉狭窄,肾血管性高血压,脑卒中,心衰,肾衰,颈动脉,狭窄,下肢动脉,狭窄,累及全身,AS,的,临床,表现,动脉,粥样硬化,AS CVD,:,全球人类死亡的首要病因,正常动脉壁的结构,中型肌弹力动脉,血管腔,血管壁,动脉粥样硬化：涉及多因素多环节,AS,发生的本质：斑块形成,AS,发生的特点：机制复杂,动脉粥样硬化：动脉壁与血流,相互作用,1841,年 血栓形成学说,1856,年 炎症学说,1863,年 脂质浸润学说,1973,年 氧化应激学说,1974,年 单克隆学说,1975,年 同型半胱氨酸学说,1976,年 损伤反应学说,1986,年 剪切应力学说,2001,年 精氨酸学说,2004,年 内皮祖母细胞学说, ,Potential hypotheses,动脉粥样硬化的机制,?,历史回顾,炎症细胞浸润,: AS,的始动应答,(Response),炎症是“双刃”剑：适度则自愈，持续则进展,炎症,:,不稳定粥样斑块的病理特征,炎症,:,粥样斑块破裂的核心机制,.,Presence of Multiple,Coronary Plaques,Vascular,Inflammation,Persistent Hyper-reactive,Platelets,Clinical,Subclinical,Acute Plaque Rupture ACS (UA/NSTEMI/STEMI),Plaque inflammation,ACS candidates,炎症,:,斑块进展和,CVE,的“加速度”,Disease progression,Atherosclerotic events,Atherosclerosis Is an Inflammatory Disease,New York Times,21 January 2002,Ross R. Atherosclerosis:,an Inflammatory Disease,N,Engl,J Med,1999;340: 115-126.,炎症学说：,AS,病因学的深入和完善,Inflammation,1841,年 血栓形成学说,1856,年 炎症学说,1863,年,脂质浸润,学说,1973,年 氧化应激学说,1974,年 单克隆学说,1975,年 同型半胱氨酸学说,1976,年 损伤反应学说,1986,年 剪切应力学说,2001,年 精氨酸学说,2004,年 内皮祖母细胞学说, ,Potential hypotheses,动脉粥样硬化的机制,?,历史回顾,脂质浸润学说,Supposed in 1863,Proved In,1913,Dr.,Anitschkow,Pathologist,St.Petersburg,Military Medical Academy,Rabbit AS Model,：,purified cholesterol diet induced vascular lesions in rabbits closely resembling those of human atherosclerosis,脂蛋白颗粒沉积诱发,AS,瀑布反应,AS,始动因素：,脂蛋白,颗粒沉积于,内皮,哪一种脂蛋白颗粒？,脂蛋白颗粒的数量？,暴露（作用）时间？,内皮屏障的完整性？,内皮下基质的特性？,80-1000nm,8-13nm,20-25nm,30-80nm,脂蛋白颗粒,-,血脂的存在形式,脂蛋白颗粒大小与内皮下沉积,脂蛋白颗粒大小（,类型,）与内皮下沉积,脂蛋白以,穿胞运输,的形式进入内皮下,脂蛋白颗粒多少（,浓度,）与穿胞运输,无,AS,人群：平均,LDL-C,水平,35-70mg/dl,20-29,岁,40-80mg/dL,灵长类动物,健康新生儿,30-70mg/dL,50-75mg/dL,30mg/dL,狩猎采集民,杂合子低,脂蛋白血症患者,111mg/dL,30-39,岁,40-49,岁,60-69,岁,121mg/dL,50-59,岁,126mg/dL,133mg/dL,130mg/dL,美国成人平均,LDL-C,Forrester JS. J Am,Coll,Cardiol,2010;56:6306.,脂蛋白暴露时间与穿胞运输,影响脂蛋白内皮下沉积的因素,脂蛋白颗粒,直径, 75 nm,LDL,！,（直径,20-30nm,）,脂蛋白颗粒,数量,足够多,LDL-C,水平！,暴露或作用,时间,足够长,年龄！,应长期干预,内皮,屏障的完整性受损,危险因素！,内皮下,基质的致炎特性,抗炎！,重要,1841,年 血栓形成学说,1856,年,炎症,学说,1863,年,脂质浸润,学说,1973,年 氧化应激学说,1974,年 单克隆学说,1975,年 同型半胱氨酸学说,1976,年 损伤反应学说,1986,年 剪切应力学说,2001,年 精氨酸学说,2004,年 内皮祖母细胞学说, ,Potential hypotheses,动脉粥样硬化的机制,?,历史回顾,内容提纲,血脂异常与动脉粥样硬化斑块,干预血脂对动脉粥样硬化斑块的影响,干预血脂防治动脉粥样硬化的未来动向,GAIN,研究：,LDL-C100mg/dL,有效稳定冠脉斑块,斑块高回声指数增加（,(%,）,阿托伐他汀组,常规治疗组,0,10,20,30,40,50,42%,10%,P=0.021,n=46,n=50,Schartle,M, et al. Circulation 2001, 104:387-392,斑块内部高回声成分增加意味着斑块变稳定，减少破裂危险,随机对照多中心研究，入选,131,例,CHD,患者，给予阿托伐他汀,10-80 mg/d,（平均,32.5 mg/d,）使,LDL-C100mg/dL,或常规治疗（除外阿托伐他汀的调脂治疗，不设,LDL-C,达标值），随访,1,年。使用,IVUS,评估斑块进展和稳定性,ORION,研究：,LDL-C,降低,38%-60%,显著改善斑块成分,ORION,研究纳入了,33,例伴有颈动脉狭窄（,16-79%,）的空腹,LDL-C100mg/dL,且,250mg/dL,患者，受试者接受瑞舒伐他汀,5mg/d,（低剂量组：,n=13,）或,40/80mg/d,（高剂量组：,n=20,）治疗,2,年，评估瑞舒伐他汀对斑块体积和成分的影响,Underhill HR, et al. Am Heart J.2008;155:e1-e8.,REVERSAL,研究：,LDL-C,降幅,47.3%,阻断斑块进展,（,IVUS,，冠脉）,进展,逆转,2.7%,-0.4%,#,Steven E.,Nissen,et,al.JAMA,. 2004;291:1071-1080,P=0.024,阿托伐他汀,80mg,普伐他汀,40mg,LDL-C,降幅,26.7%,，,与基线相比显著进展,P=0.001,LDL-C,降幅,47.3%,，与基线相比无变化,P=0.98,-0.4%,ESTABLISH,研究：,LDL-C,降低,41.7%,有效逆转冠脉斑块,P,0.0001,阿托伐他汀组,n=24,-13.1,与基线比显著逆转,P,0.0001,常规治疗组,n=24,与基线比显著进展,P=0.0276,8.7,10,5,0,-5,-10,-15,-20,逆转,斑块体积变化百分比（,%,）,进展,Okazaki S, et al. Circulation 2004, 110:1061-1068,入选,48,例,ACS-PCI,术后,患者，随机给予强化降脂（阿托伐他汀,20mg/d,）或常规治疗（饮食或,/,和胆固醇吸收抑制剂），用,IVUS,评估非,PCI,节段的斑块体积。,随访,6,个月：强化组,LDL-C,降低,41.7%,、斑块显著逆转，,常规组,LDL-C,升高,0.7%,、斑块显著进展。,ASAP,研究：,LDL-C,降幅达,51%,可逆转颈动脉,IMT,Smilde,TJ, et al. Lancet. 2001;357:577-581.,-0.031,0.036,-0.04,-0.03,-0.02,-0.01,0,0.01,0.02,0.03,0.04,IMT,的变化,(,mm),阿托伐他汀,80mg/d,辛伐他汀,40mg/d,LDL-C,降幅,51%,、与基线相比显著逆转,P=0.0001,LDL-C,降幅,41%,、与基线相比显著进展,P=0.0005,杂合子高胆固醇血症患者,n=325,ARBITER,研究,：,LDL-C,降幅,48.5%,可逆转颈动脉,IMT,Taylor AJ, et al.,Circulation.,2002 Oct 15;106(16):2055-60,-0.03,4,0.0,25,-0.04,-0.03,-0.02,-0.01,0,0.01,0.02,0.03,0.04,IMT,的变化,(,mm),阿托伐他汀,80mg/d,普伐他汀,40mg,/d,LDL-C,降幅,48.5%,、,有所逆转,LDL-C,降幅,27.2%,、,IMT,无逆转,高胆固醇血症患者两组相比，,P=0.03,ARTMAP,研究：,LDL-C,降幅,49%,显著减小,TAV,、,PAV,ARTMAP,研究是一项前瞻性、单中心、开放标签、随机、对照研究，入组了,355,例无他汀治疗的轻度冠状动脉粥样硬化斑块（管腔狭窄,20%50%,且病变长度,10mm,）患者，随机给予瑞舒伐他汀,10mg,或阿托伐他汀,20mg,治疗，随访,6,个月，主要终点斑块总体积（,TAV,）自基线的变化百分比。,Lee,CW,et,al. Am J,Cardiol,. 2012 Jun 15;109(12):1700-4.,COSMOS,研究：,LDL-C,降幅,38.6%,显著逆转冠脉斑块（日本人群）,自基线变化的百分比,(%),斑块体积,-5.1%,*,7.3%,*,0.8%,#,管腔体积,血管体积,*,P,0.0001,#,P,0.4673,-10,-8,-6,-4,-2,0,2,4,6,8,10,T,akayma,T,et al,.,Circ J. 2009;73(11):2110-7,.,一项在,日本,37,个中心,进行的开放标签的研究，入选了,214,例,2075,岁；等待行,CAG/PCI,；未接受他汀治疗但,LDL-C 3.6,mmol,/L,或,TC 5.7,mmol,/L,；或接受他汀治疗但,LDL-C 2.6,mmol,/L,或,TC 4.7,mmol,/L,的,CHD,患者,，受试者接受瑞舒伐他汀,2.5mg/d,治疗，每,4,周可提高剂量直至,20mg/d,，其中,126,例完成,IVUS,分析，随访,76,周,，平均,LDL-C,降幅,38.6%,1,Nissen,SE, et al.,N Engl J Med. 2006;354(12):1253-63 .,2,Tardif JC, et al.,Circulation. 2004;110(21):3372-7.,3,Nissen SE, et al. JAMA 2006;295(13):1556-65.,4,Nissen,SE, et al.,JAMA. 2004 ;292(18):2217-25.,5,Nissen,SE, et al.,JAMA. 2004;291(9):1071-80 .,ASTEROID,和,REVERSAL,研究了他汀类药物治疗的有效性；,A-PLUS,、,ACTIVATE,和,CAMELOT,研究了非他汀类药物的疗效，但这些研究中含安慰剂对照组，包括既往应用他汀类药物治疗的患者（分别为,62%,、,80%,和,84%,）,*ASTEROID,和,REVERSAL,中用,PAV,变化的均值表示。,A-PLUS,、,ACTIVATE,和,CAMELOT,研究用,PAV,变化的均值,表示,动脉粥样病变体积百分比*,的变化（）,病变进展,-1.0,-0.5,0,0.5,1.0,1.5,2.0,60,70,80,90,100,110,120,ASTEROID,3,瑞舒伐他汀,A-Plus,2,安慰剂,ACTIVATE,1,安慰剂,CAMELOT,4,安慰剂,REVERSAL,5,普伐他汀,REVERSAL,5,阿托伐他汀,平均,LDL-,C(mg/dL,),病变消退,50,降低,LDL-C,：稳定甚至逆转,AS,斑块,降低,LDL-C,：,有效降低心血管事件,Rosenson,RS. Expert,Opin,Emerg,Drugs. 2004;9:269279;,CARE=,胆固醇与复发事件研究；,HPS=,心脏保护研究；,LIPID=,普伐他汀对缺血性疾病长期干预研究；,PROVE-IT=,普伐他汀或阿托伐他汀的评估和感染治疗心肌梗死溶栓治疗；,4S=,北欧辛伐他汀生存研究,CTT,荟萃分析：,降低,LDL-C,，降低心脑血管风险,一项纳入,26,项他汀临床研究，包含超过,169,000,名患者的荟萃分析显示,8,：,N=155,613,主要血管事件,LDL-C,进一步降低,0.51,mmol,/L,主要血管事件,P0.0001,22%,16%,P0.0001,LDL-C,每降低,1,mmol,/L,任意卒中,缺血性卒中,21%,P0.0001,P0.0001,15%,8. Cholesterol Treatment,Trialists, (CTT) Collaboration. Lancet 2010; 376: 167081.,内容提纲,血脂异常与动脉粥样硬化斑块,干预血脂对动脉粥样硬化斑块的影响,干预血脂防治动脉粥样硬化的未来动向,降,LDL-C,新进展：,PCSK9,抗体,PCSK9,促进肝脏,LDLR,降解,、调控,LDLR,水平,该调控机制高于细胞水平对胆固醇摄取的调控,PCSK9,抗体,减少肝脏,LDLR,降解、升高,LDLR,水平,增加,LDL,清除,降低,LDL-C,水平,FH,杂合子，已接受他汀或他汀,+,依折麦布治疗，,LDL-C2.6mmol/L,REGN727 150 mg/4w,、,200 mg/4w,、,300 mg/4w,、,150 mg/2w,或安慰剂,在他汀治疗的基础上，,REGN727,可进一步显著降低,LDL-C,达,67.9%,安全性：总体耐受良好,II,期临床：,PCSK9,抗体,(REGN727/SAR236553),PCSK9,抗体：下一个“他汀”？,升高,HDL-C &,降低,TG,？,-,仍在探索中,Grover SA, et al. Arch Intern Med. 2009;169(19):1775-1780.,Briel,M, et al. BMJ 2009;338:b92,升高,HDL-C,流行病学研究,HDL-C,每升高,5mg/dL,心血管病风险降低,21%,临床研究,升高,HDL-C,水平可降低,CVD,风险的作用尚不明确,降低,TG,是否为动脉粥样硬化的 危险因素尚未确认,贝特类降低,TG,水平的同时 未能减少临床事件,2011,年,ESC/EAS,血脂异常管理指南,：,预防心血管疾病，,HDL-C,不做,为靶标,Eur,Heart J. 2011 Jul;32(14):1769-818.,LDL-C,：治疗靶标,TC,：当不能检测,LDL-C,时作为治疗靶标,HDL-C,：不作为靶标,改善,HDL,功能？,-,Apo-AI,类似肽,静脉重组,apo,-AI Milano,（,ETC-216,）,123,例已发生急性冠脉事件者，随机予,ETC-216,或安慰剂每周,5,次静脉注射,6,周，用血管内超声定量分析斑块，结果发现斑块体积减少,4.2%,47,例已发生急性冠脉事件患者，予,ETC-216,或安慰剂静脉注射，用血管内超声定量分析，结果发现内弹力板厚度减少,4.6%,静脉重建野生型,HDL,20,例因跛行行股动脉内膜剥脱术患者，予重建的野生型,HDL,静脉注射，结果显示血管细胞粘附分子,-1,表达减少、脂质含量减少,183,例冠脉造影术患者，用血管内超声观察，结果显示斑块体积减小,3.4%,口服,D4F,：,动物实验显示该药物的疗效取决于动脉粥样硬化的时期，在斑块形成的早期给药似乎更好,临床试验与动物实验结果相似,干预炎症,1,：,脂蛋白相关磷脂酶,A2,抑制剂,III,期,干预炎症,2,：白介素,-1,抗体的,III,期临床研究,脂蛋白相关磷脂酶,A2,Take Home Message,没有血脂就没有动脉粥样硬化,干预血脂能有效防治动脉粥样硬化,目前最有证据的脂质干预靶点,LDL-C,目前最有证据的降,LDL-C,药物,他汀,未来最有潜力的降,LDL-C,新药,PCSK9,抗体,未来可能的新的脂质干预靶点,HDL,功能？,干预血脂的核心目的是减少心脑血管事件,炎症贯穿动脉粥样硬化发生发展,干预炎症尚无突破，药物试验正在进行,“上医治未病之病”,AS,现在与未来最可靠靶点：脂质与炎症,At present, the two main conceptual approaches to therapy for atherosclerosis are manipulation of plasma lipoprotein metabolism or cellular cholesterol metabolism, and manipulation of inflammatory processes.,迄今为止，,干预脂质代谢,和,干预炎症反应,是干预动脉粥样硬化的最可靠的两大治疗手段,Darviel,J, et al Nature 2008;451:904-913.,血脂与动脉粥样硬化：广阔而神秘,谢 谢,