PEG-rhG-CSF临床应用专家共识及争议性问题探讨课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,新瑞相伴，拥抱更好明天,预防中性粒细胞减少的简单之选,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,骨髓抑制临床应用,PEG-rhG-CSF,专家,共识,及争议性问题探讨,浙江大学医学院附属二院,黄建瑾,概述,恶性肿瘤已经成为常见病和多发病，我国恶性肿瘤的发病率持续上升；,我国恶性肿瘤中晚期病人相对较多，丧失手术治疗机会，常需采用以化疗为主的综合治疗；,化疗最常见的不良反应为骨髓抑制，严重粒细胞缺乏会造成发热、感染甚至危害生命；,处理,好化疗引起的粒细胞缺乏症是保证化疗足剂量、足疗程完成的关键；,美国感染病学会（,IDSA）指南要求，一旦诊断粒缺伴发热，须2h 内进行治疗，因为在粒细胞缺乏患者中感染可能进展非常快。,2010MD Anderson Cancer Center,Chin Pharm J,2013March,Vol.48No.5,FN,是肿瘤急症第一位,粒细胞刺激因子作用机制,促进骨髓造血、刺激贮存池粒细胞释放,选择性地作用于骨髓中性粒细胞系的造血祖细胞，促进其分化和增殖,加速成熟中性粒细胞的生成,促进成熟中性粒细胞从骨髓向外周血释放,增强成熟中性粒细胞的功能、游走能力和吞噬杀菌能力,增加外周血中性粒细胞数量，增强其生理功能，提高机体抵抗力，减少感染机会,G-CSF,PEG,PEG-G-CSF,治疗粒缺的主要药物,(,长效,),在短效药物,N,末端共价结合,PEG,链，,在血液中清除收,ANC,的介导，自我调节作用机制，达到长效；,血浆半衰期达到,47-72,小时，每个化疗周期使用一次即可；,长期以来，因为安全性问题、价格问题、患者依从性问题、医保问题等影响了,G-CSF,在中国的规范化使用,张菁，于世英，临床肿瘤学医生对,G-CSF,使用的认识及化疗和放疗患者使用,G-CSF,的现状调查，,TUMOR,，,2013 :439-444,在评估初次化疗患者发生,FN,的风险方面，,71.4%,的医师知道如何进行,FN,风险评估,分别有,50.0%,、,63.0%,和,2.9%,的医师明确一级预防性使用、二级预防性使用和治疗性使用,G-CSF,的时机,临床肿瘤学医师对规范使用,G-CSF,的认识不足,FN,的规范化管理,重视,FN,预防,评估,FN,风险,合理应用,G-CSF,乳腺癌常见化疗方案的,FN,发生风险,乳腺癌常见化疗方案的,FN,发生风险,肺癌常见化疗方案的,FN,发生风险,淋巴瘤常见化疗方案的,FN,发生风险,FN,的患者风险因素,中国,首个,PEG-rhG-CSF,专家共识,一级预防,对于接受高,FN,风险化疗方案的患者,（,FN20%,）,，无论治疗目的是治愈、延长生存期还是改善疾病相关症状，均建议其预防性使用,PEG-rhG-CSF,。,对于接受,FN,风险化疗方案,（,20%FN10%,）的患者,，,评估患者危险因素，考虑预防性使用,PEG-rhG-CSF,当剂量密集或剂量增强方案化疗可以改善患者预后，而减量化疗或延迟化疗却可导致预后不良时则应该考虑预防性使用,PEG-rhG-CSF,。,用药时间：化疗后,24-48,使用,共识推荐,FN,高风险患者有必要进行一级预防吗？,？,粒细胞刺激因子一级预防疗效评价的系统综述,14. Li Wang et al. Support Care Cancer (2015) 23:31313140,.,评价粒细胞刺激因子用于接受骨髓抑制性化疗患者的,FN,的一级预防疗效。,N= 5986,乳腺癌,肺癌 结直肠癌 淋巴瘤,30 RCTs,直接、间接和混合治疗对比（,mixed-treatment comparison,，,MTC,）,评估第一化疗周期和所有化疗周期的,FN,发生,OR,值。,Peg-rhG-CSF,：,Pegfilgrastim,Lipegfilgrastim,；,rhG-CSF,Filgrastim, Lenograstim:,；,rhG-CSF,PEG-rhG-CSF,PEG-rhG-CSF,有效降低第一周期和所有周期,FN,发生风险（,OR=0.27,，,P= 0.001,）,Pegfilgrastim: PEG-rhG-CSF,14. Li Wang et al. Support Care Cancer (2015) 23:31313140,.,PEG-rhG-CSF vs no rhG-CSF,有利于,no rhG-CSF,有利于,PEG-rhG-CSF,Test for overall effect,P,= 0.001,OR=0.27,PEG-rhG-CSF,降低,FN,的疗效优于,rhG-CSF,（,OR=0.60,，,P= 0.03,）,Pegfilgrastim: Peg-rhG-CSF,Filgrastim: rhG-CSF,Li Wang et al. Support Care Cancer (2015) 23:31313140,.,PEG-rhG-CSF vs rhG-CSF,（包括乳腺癌患者）,有利于,PEG-rhG-CSF,有利于,rhG-CSF,OR=0.60,P,=0.03,16.LODOVICO BALDUCCI,et al. The Oncologist 2007;12:14161424.,随机对照、开放标签、多中心,IV,期乳腺癌、肺癌、卵巢癌,对比,PEG-rhG-CSF,一级预防和医生决策的,FN,发生率,PEG-rhG-CSF,一级预防对比医生决策的研究,肿瘤类型,PEG-rhG-CSF,一级预防,医生决策,实体瘤,肺癌,193,（,56%,）,190,（,55%,）,乳腺癌,92,（,27%,）,93,（,27%,）,卵巢癌,58,（,17%,）,60,（,18%,）,使用方法,所有周期预防性应用,每个化疗周期结束由医生决定化疗减量、化疗推迟或使用,PEG-rhG-CSF,图：实体瘤第一周期和所有周期粒缺伴发热的发生率,PEG-rhG-CSF,一级预防较医生决策用药显著降低所有周期,FN,发生率（,P,=0.001,）,LODOVICO BALDUCCI,et al. The Oncologist 2007;12:14161424.,PEG-rhG-CSF,一级预防较医生决策用药有降低各类化疗方案,FN,发生的趋势,LODOVICO BALDUCCI,et al. The Oncologist 2007;12:14161424.,不同化疗方案,FN,发生率,PEG-rhG-CSF,一级预防对比当前粒缺管理的粒缺伴发热及其相关并发症的整合分析研究,G. von Minckwitz et al. Eurp J Cancer 45(2009)608-617.,纳入,11,项 研究,2210,例 乳腺癌患者,以多西他赛为主的化疗方案,方案的,FN,风险,15%,采用概括线性混合分析模型,PEG-rhG-CSF,一级预防组,：（,n=1303,），,6mg,，所有周期,评价指标：所有周期,FN,发生率、第一周期,FN,发生率、剂量降低,15%,发生率、剂量延迟,3,天、,FN,相关住院率,当前粒缺管理实践组：,（,n=979,），,不用,rhG-CSF,或在任何一个周期使用,rhG-CSF,或,PEG-rhG-CSF,PEG-rhG-CSF,一级预防显著降低：,FN,发生率、第一周期,FN,发生率、剂量减少、因,FN,住院率、,III/IV,级粒缺、,III/IV,级白细胞缺乏,17. G. von Minckwitz et al. Eurp J Cancer 45(2009)608-617.,P,0.0001,P,0.0001,P,0.0001,P,=0.0027,P,0.0001,P,0.0001,二级预防,如果在前一化疗周期中患者发生,FN,或剂量限制性中性粒细胞减少症，则下一化疗周期可以考虑预防性使用,PEG-rhG-CSF,若患者存在正在接受治愈性化疗或术后辅助化疗，而且,FN,可能导致死亡等不良预后因素时，可以考虑预防性使用,PEG-rhG-CSF,。,共识推荐,前一化疗周期中发生,FN,或,3/4,度中性粒细胞减少，下一化疗周期是进行化疗减量还是使用,rhG-CSF,进行支持治疗？,？,rhG-CSF,用于实体瘤化疗导致的粒细胞减少的二级预防的显著效果：一项前瞻性研究结果,前瞻性、多中心、观察性研究，共入组,548,名各个实体瘤种化疗患者,描述实体瘤患者中性粒细胞减少事件（,NE,）的再次发生的预防策略（周期延迟、剂量降低、应用,G-CSF,）的疗效，以及鉴别,E,再次发生的潜在预测因素。,研究对象：各个瘤种岁以上患者，在第周期（,Cycle A,）发生且没有应用，进入后续个化疗周期（,Cycle B,E,）。是指影响后续化疗周期（周期延迟、剂量降低、应用,G-CSF,）的,1-4,级粒细胞减少事件,GILLES FREYER et al. ANTICANCER RESEARCH,33,: 301-308 (2013),二级预防应用,rhG-CSF,显著降低,Figure 1.,Incidence of neutropenic events in the subsequent cycles according to the prophylactic strategy with or without G-CSF by the Kaplan-Meier curve for the time to recurrence of neutropenic event (N=548; all cycles),。,二级预防应用,rhG-CSF,有效预防,NE,Figure 2.,Incidence of neutropenic events in the subsequent cycles according to the type of G-CSF by the Kaplan-Meier curve for the time-torecurrence of neutropenic events (N=548; all cycles).,二级预防应用,PEG-rhG-CSF,较,rhG-CSF,更有效预防,NE,小结,rhG,CSF,支持与,NE,再发生的低风险相关（,HR,：,0.32,P,0.001,）。,PEG-rhG-CSF,提供最有效的保护效应（,HR=0.23,，,P,0.001,）,因此，二级预防应用,G-CSF,对于减少,NE,的发生有显著的效果，因而是合理的选择。,如果二级预防后仍出现,FN,或,3/4,度粒细胞减少，需要进行化疗减量或者调整化疗方案,治疗性应用,对于接受预防性使用,PEG-rhG-CSF,的患者出现粒细胞减少后，可继续使用,PEG-rhG-CSF,进行治疗。,对于未接受预防性使用,PEG-rhG-CSF,的患者，如果存在不良因素应考虑使用,PEG-rhG-CSF,治疗。,不良因素包括：个别,-,败血症,侵袭性真菌感染或其他临床感染,治疗期间或既往治疗过程中发生过严重中性粒细胞减少症,共识推荐,新瑞白,期临床试验不同剂量组中性粒细胞的动态变化结果,Neulasta,（,A,）,期临床试验不同剂量组中性粒细胞的动态变化结果,国内外,期临床试验结果提示：粒细胞低值出现后第三天即可达到正常值，如果仍未有恢复，建议进行,G-CSF,的补充,ANC,动态变化规律与原研药物相一致，呈,M,峰改变。,给药后第,2d,，,ANC,出现第,1,峰，在给药后第,10-12d,，出现,ANC,第,2,峰。,受试者在化疗第,7-9,天,ANC,数量达到最低点。,在化疗的,9-12,天ANC恢复至正常水平，随着给药剂量的增加恢复时间缩短。,在单次给药后，PEG-G,-,CSF对ANC的,作用持续在整个化疗周期,？,使用刺激因子是否影响肿瘤预后,2013,年,G. H. Lyman对,G-CSF,对肿瘤的化疗剂量和肿瘤患者生存率影响的系统综述和,Meta,分析,入选条件,:,在,1990.1-2009.8,期间接受化疗的成人肿瘤患者使用,G-CSF,的,RCTs,的相关研究,排除标准：,非G-CSF与对照研究的临床试验,使用,GM-CSF的临床试验,研究,G-CSF与干细胞与骨髓抑制的临床试验,诊断白血病的患者,终点,观察事件,:,随访两年化疗的剂量强度和死亡率,Lyman GH,. Ann Oncol. 2013;24(10):2475-84.,1,A:,相同的化疗计划和化疗方案的,RCTs,B:,剂量密集型化疗,RCTs,C:,剂量降低型化疗,RCTs,D:,比较了强化或是化疗方案替代组与对照组,RCTs,G-CSF,对肿瘤病人的预后是有积极作用的,每一个圆圈代表一个研究，圆圈的大小代表差异的比例，随着随访时间的延长，死亡率的相对风险显著降低,G-CSF,对肿瘤病人的预后是有积极作用的,总结,分子学研究提示,G-CSF,可能有肿瘤增殖的风险,根据患者的治疗目标和具体情况，在充分的循证医学证据支持下，规范、合理使用,G-CSF,多个高质量研究以及长期临床实践证明，,G-CSF,可以减少肿瘤化疗病人感染相关的死亡率，对肿瘤病人的预后是有积极作用的。,？,预防,FN,使用长效刺激因子好还是短效刺激因子好,1,便利性长效绝对优势,长效,rhG-CSF,：将,rhG-CSF,进行化学修饰，单次给药即可缓解中性粒细胞缺乏，通常每一化疗周期只需一次给药。,短效,rhG-CSF,：经肾脏清除，作用时间较短；化疗后需多次用药，直至中性粒细胞水平恢复,。,2,医院管理规划,有效性长效小胜一筹,去年，在,Support Care Cancer,上刊登了,A. M. Pfeil et al.,对长效,G-CSF,的有效性所进行的系统评价研究。,该文献纳入了截至,2013,年，,MEDLINE,、,EMBASE,等数据库以及,ASCO,、,ESMO,等会议摘要中与长效,G-CSF,应用相关的共计,41,项研究。,基于一项系统性回顾研究的结论,Pfeil, Alena M., et al. Efficacy, effectiveness and safety of long-acting granulocyte colony-stimulating factors for prophylaxis of chemotherapy-induced neutropenia in patients with cancer: a systematic review.,Supportive Care in Cancer Official Journal of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer,23.2(2015):525-45.,长效,G-CSF,化疗相关中性粒细胞减少（,CIN,）发生率较低（,3/6,项研究）或无差异（,3/6,项研究）。,长效,G-CSF,中性粒细胞减少性发热（,FN,）发生率较低（,5/9,项研究）或无差异（,3/9,项研究） 。,长效,G-CSF,因,FN,、,CIN,导致的住院治疗率较低（,6/9,项研究）或无差异。,长效,G-CSF,抗生素使用率较低（,2/4,项研究）或无差异。,基于一项系统性回顾研究的结论,2,有效性长效小胜一筹,基于一项系统性回顾研究的结论,1,项,RCT,：在骨痛发生率方面未见差异；在严重骨痛发生率方面，长效,G-CSF,具有优势。,2,项回顾性研究：在,G-CSF,相关不良事件方面未见显著性差异；在骨痛发生率方面，长效,G-CSF,具有优势。,Pfeil, Alena M., et al. Efficacy, effectiveness and safety of long-acting granulocyte colony-stimulating factors for prophylaxis of chemotherapy-induced neutropenia in patients with cancer: a systematic review.,Supportive Care in Cancer Official Journal of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer,23.2(2015):525-45.,3,安全性两者不相上下,基于一项美国的成本,-,效果研究的结论,长效,G-CSF,与连用,6,天的短效,G-CSF,方案相比成本更高。,每避免,1,例,FN,的增量成本效果比（,ICER,）为,$12,904,。,考虑长效,G-CSF,因降低,FN,死亡率从而提高了生存获益，每增加,1,个质量调整生命年（,QALY,）的,ICER,为,$31,511,。,考虑长效,G-CSF,可以使患者按时进行最适剂量的化疗从而提高了生存获益，每增加,1,个,QALY,的,ICER,为,$14,415,。,经济性长效再占上风,4,经济性长效再占上风,长效,G-CSF,减少注射次数，应用简便。,回顾既往研究，长效,G-CSF,的,FN,、,CIN,发生率、,CIN,相关住院率、抗生素使用率等疗效指标大多优于短效,G-CSF,或无显著差异。,长效,G-CSF,与短效,G-CSF,在安全性上无显著差异。,长效,G-CSF,单价虽高，但注射次数少，节约成本；即便与,6,天连续注射短效,G-CSF,相比，仍然具有成本,-,效果优势。,经济性长效再占上风,小结,总结,一级预防和二级预防能有效减少,FN,的发生率，减少剂量降低，保证治疗的有效性；,PEG-rhG-CSF,对于高风险患者一级预防非常有必要,使用,G-CSF,可增加,AML/MDS,绝对风险,0.43%,，但降低降低死亡绝对风险,3.40%,，,且,AML/MDS,的发生率于化疗方案具有相关性,G-CSF,可以减少肿瘤化疗病人感染相关的死亡率，对肿瘤病人的预后是有积极作用的。,长效,G-CSF,单价虽高，但多方面比较，更具优势。,谢 谢,！,