脂质代谢课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Company Logo,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Company Logo,*,第七章 脂质代谢,晁耐霞,广西医科大学生物化学与分子生物学教研室,女性身体脂肪含量低易不孕,通常来说女性身体应该含有,22%-25%,的脂肪。当这个指标降至,19%,以下，女性制造卵子的功能就可能会出现问题。大多数情况下，由于身体脂肪含量过少而不孕的女性只是需要增重，她们通常都能顺利地怀上孩子。但是如果你过于肥胖，会导致不排卵，也会引起不孕。,本章主要内容,1.,脂质的构成、功能及分析,2.,脂质的消化和吸收,3.,甘油三酯代谢,4.,磷脂代谢,5.,胆固醇代谢,6.,血浆脂蛋白代谢,第一节脂质的构成、功能及分析,The composition, function and analysis of lipids,脂肪和类脂总称为脂类；,是一类低溶于水而高溶于有机溶剂、并能为机体利用的有机化合物。,化学本质是脂肪酸和醇等所组成的酯类及其衍生物,一、脂类概念,二、脂类分类,脂肪（甘油三酯）,脂类,类脂,甘油磷酯,鞘磷脂,脑苷脂,神经节苷脂,磷脂,糖脂,固醇及其酯,三、甘油三酯是甘油的脂酸酯,甘油三酯,（,triacylglycerol,，,TG,）,FA,FA,FA,甘油,脂肪酸,(fatty acids,，,FA),甘油,FA,甘油三酯,(triacylglycerol,TG),是非极性、不溶于水的甘油脂酸三酯。,+,脂酸组成的,种类,决定甘油三酯的,熔点,，随饱和脂酸的,链长和数目,的增加而升高。,四、脂肪酸是脂肪烃的羧酸,1.,脂肪酸（,fatty acids,）的结构通式为,:,CH,3,（,CH,2,）,n,COOH,高等动植物脂肪酸碳链长度一般在,14,20,之间,2.,分类,（,1,）饱和脂酸的碳链不含双键,饱和脂酸以乙酸,(CH,3,-COOH),为基本结构，不同的饱和脂酸的差别在于这两基团间亚甲基,(-CH,2,-),的数目不同。,（,2,）不饱和脂酸的碳链含有一个或一个以上双键,多不饱和脂酸,(polyunsaturated fatty acid),单不饱和脂酸,(monounsaturated fatty acid),常见的饱和脂酸,惯名,系统名,碳原子数和双键数,分子式,月桂酸,(lauric acid),n-,十二烷酸,12:0,CH,3,(CH,2,),10,COOH,豆寇酸,(myristic acid),n-,十四烷酸,14:0,CH,3,(CH,2,),12,COOH,软脂酸,(palmitic acid),n-,十六烷酸,16:0,CH,3,(CH,2,),14,COOH,硬脂酸,(stearic acid),n-,十八烷酸,18:0,CH,3,(CH,2,),16,COOH,花生酸,(arachidic acid),n-,二十烷酸,20:0,CH,3,(CH,2,),18,COOH,不饱和脂肪酸,惯名,系统名,碳原子数和双键数,簇,分子式,棕榈,(,软,),油酸,(palmitoleic acid),9-,十六碳一烯酸,16:1,w-7,CH,3,(CH,2,),5,CHCH(CH,2,),7,COOH,油酸,(oleic acid),9-,十八碳一烯酸,18:1,w-9,CH,3,(CH,2,),7,CHCH(CH,2,),7,COOH,异油酸,(Vaccenic acid),反式,11-,十八碳一烯酸,18:1,w-7,CH,3,(CH,2,),5,CHCH(CH,2,),9,COOH,亚油酸,(linoleic acid),9,12-,十八碳二烯酸,18:2,w-6,CH,3,(CH,2,),4,(CHCHCH,2,),2,(CH,2,),6,COOH,a-,亚麻酸,(a-linolenic acid),9,12,15-,十八碳三烯酸,18:3,w-3,CH,3,CH,2,(CHCHCH,2,),3,(CH,2,),6,COOH,g-,亚麻酸,(g-linolenic acid),6,9,12-,十八碳三烯酸,18:3,w-6,CH,3,(CH,2,),4,(CHCHCH,2,),3,(CH,2,),3,COOH,花生四烯酸,(arachidonic acid),5,8,11,14-,二十碳四烯酸,20:4,w-6,CH,3,(CH,2,),4,(CHCHCH,2,),4,(CH,2,),2,COOH,timnodonic acid,(EPA),5,8,11,14,17-,二十碳五烯酸,20:5,w-3,CH,3,CH,2,(CHCHCH,2,),5,(CH,2,),2,COOH,clupanodonic acid (DPA),7,10,13,16,19-,二十二碳五烯酸,22:5,w-3,CH,3,CH,2,(CHCHCH,2,),5,(CH,2,),4,COOH,cervonic acid,(DHA),4, 7,10,13,16,19-,二十二碳六烯酸,22:6,w-3,CH,3,CH,2,(CHCHCH,2,),6,CH,2,COOH,不饱和脂肪酸,簇,母体不饱和脂肪酸,结构,-7,软油酸,9-16:1,-9,油酸,9-18:1,-6,亚油酸,9,12-18:2,-3,亚麻酸,9,12,15-18:3,同簇的不饱和脂酸可由其母体代谢产生，如,花生四烯酸,可由,-6,簇母体亚油酸,产生。但,-3,、,-6,和,-9,簇多不饱和脂酸在体内彼此不能相互转化。动物只能合成,-9,及,-7,系的多不饱和脂酸，不能合成,-6,及,-3,系多不饱和脂酸。,Company Logo,机体自身不能合成，必须由食物提供多不饱和脂酸，是动物不可缺少的营养素，故称为,营养必需脂酸,，包括亚油酸、亚麻酸和花生四烯酸。,营养必需脂酸,(essential fatty acid),18,按结构分类分为顺式脂肪酸和反式脂肪酸,2024/9/18,19,2024/9/18,此处添加公司信息,20,2024/9/18,此处添加公司信息,21,（三）磷脂可分为甘油磷脂和鞘磷脂两类,磷脂（,phospholipids,）,由甘油或鞘氨醇、脂肪酸、磷酸和含氮化合物组成。,分类：,X,指与磷酸羟基相连的取代基，包括胆碱、水、乙醇胺、丝氨酸、甘油、肌醇、磷脂酰甘油等。,FA,FA,Pi,X,甘油,FA,Pi,X,鞘氨醇,甘油磷脂,鞘磷脂,1.,由甘油构成的磷脂称为甘油磷脂,组成：,甘油、脂酸、磷脂、含氮化合物,结构：,功能：,含一个极性头、两条疏水尾，构成生物膜的磷脂双分子层。,X,=,胆碱、水、乙醇胺、 丝氨酸、甘油、肌醇、磷脂酰甘油等,机体内几类重要的甘油磷脂,(cephalin),(lecithin),磷脂酰肌醇,(phosphatidyl inositol),磷脂酰丝氨酸,(phosphatidyl serine),心磷脂,(c,ardiolipin),2.,由鞘氨醇或二氢鞘氨醇构成的磷脂称为鞘磷酯,鞘氨醇的氨基通过酰胺键与,1,分子长链脂酸相连形成,神经酰胺,(ceramide),，为鞘脂的母体结构。,鞘脂,(sphingolipids),含鞘氨醇,(sphingosine),或二氢鞘氨醇的脂类。,X,磷脂胆碱 、,磷脂乙醇胺、单糖或寡糖,按取代基,X,的不同，鞘脂分为：鞘糖酯、鞘磷脂,胆固醇,(cholesterol),结构：,固醇共同结构：,环戊烷多氢菲,（四）胆固醇以环戊烷多氢菲为基本结构,动物胆固醇,(27,碳,),植物,(29,碳,),酵母,(28,碳,),二、脂质具有多种复杂的生物学功能,（一）甘油三酯是机体重要的能源物质,1g TG = 38KJ,1g,蛋白质,= 17KJ,1g,葡萄糖,= 17KJ,首先，甘油三酯氧化分解,产能多,。,第二，甘油三酯疏水，储存时不带水分子，占,体积小,。,第三，机体有,专门的储存组织,脂肪组织。,甘油三酯是,脂肪酸的重要储存库,。,甘油二酯还是重要的,细胞信号分子,。,（二）脂肪酸具有多种重要生理功能,1.,提供必需脂肪酸,人体自身不能合成，必须由食物提供的脂肪酸，称为营养必需脂酸,(essential fatty acid),，包括：,亚油酸,（,18:2,，,9,12,）,亚麻酸,（,18:3,，,9,12,15,）,花生四烯酸,（,20:4,，,5,8,11,14,）,2.,合成不饱和脂肪酸衍生物,前列腺素（,prostaglandin, PG,） 、血栓烷,(thromboxane, TX),、白三烯,(leukotrienes, LT),是廿碳多不饱和脂肪衍生物。,前列腺素以前列腺酸（,prostanoic acid,）为基本骨架，有一个五碳环和两条侧链（,R,1,及,R,2,）。,花生四烯酸,（,20:4,5,，,8,，,11,，,14,）,前列腺酸,PG,根据五碳环上取代基和双键位置不同，分,9,型：,根据,R1,及,R2,两条侧链中双键数目的多少，,PG,又分为,1,、,2,、,3,类，在字母的右下角提示。,有,前列腺酸样骨架,，但五碳环为含氧的,噁烷,代替。,血栓噁烷（,thromboxane A,2, TX A,2,）,分子中不含前列腺酸骨架有四个双键，三个共轭双键。,(LTB,4,),白三烯（,leukotrienes,，,LT,）,PGE,2,诱发炎症，促局部血管扩张。,PGE,2,、,PGA,2,使动脉平滑肌舒张而降血压。,PGE,2,、,PGI,2,抑制胃酸分泌，促胃肠平滑肌蠕动。,PGF,2,使卵巢平滑肌收缩引起排卵，使子宫体收缩加强促分娩。,1. PG,PG,、,TX,和,LT,具有很强生物活性,2. TX,PGF,2,、,TXA,2,强烈促血小板聚集，并使血管收缩促血栓形成，,PGI,2,、,PGI,3,对抗它们的作用。,TXA,3,促血小板聚集，较,TXA,2,弱得多。,3. LT,LTC,4,、LTD,4,及,LTE,4,被证实是过敏反应的慢反应物质。,LTD,4,还使毛细血管通透性增加。,LTB,4,还可调节白细胞的游走及趋化等功能，促进炎症及过敏反应的发展。,（三）磷脂是重要的结构成分和信号分子,1.,磷脂是构成生物膜的重要成分,磷脂分子具有亲水端和疏水端，在水溶液中可聚集成脂质双层，是,生物膜的基础结构,。,细胞膜中能发现,几乎所有的磷脂,，甘油磷脂中以磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸含量最高，而鞘磷酯中以神经鞘磷酯为主。,各种磷脂在不同生物膜中所占比例不同。磷脂酰胆碱（也称,磷脂酰胆碱,）存在于细胞膜中，,心磷脂,是线粒体膜的主要脂质。,磷脂双分子层的形成,2.,磷脂酰肌醇是第二信使的前体,磷脂酰肌醇,4,、,5,位被磷酸化生成的磷脂酰肌醇,-4,5-,二磷酸（,phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate,，,PIP,2,）是细胞膜磷脂的重要组成，主要存在于细胞膜的内层。在激素等刺激下可分解为甘油二酯（,DAG,）和三磷酸肌醇（,inositol triphosphate,，,IP,3,），均能在胞内传递细胞信号。,各种磷脂在不同生物膜中所占比例不同。,（四）胆固醇是生物膜的重要成分和具有重要生物学功能固醇类物质的前体,胆固醇是,细胞膜的基本结构成分,胆固醇可转化为一些具有重要生物学功能的固醇化合物,可转变为,胆汁酸、类固醇激素及维生素,D,3,三、脂质组分的复杂性决定了脂质分析,技术的复杂性,（一）用有机溶剂提取脂质,（二）用层析分离脂质,（三）根据分析目的和脂质性质选择分析方法,（四）复杂的脂质分析还需特殊的处理,脂质的消化与吸收,Digestion and Absorption of Lipids,第二节,条件,乳化剂（胆汁酸盐、甘油一酯、甘油二酯等,）,的乳化作用；, 酶的催化作用,部位,主要在小肠上段,一、胆汁酸盐协助脂质消化酶消化脂质,胆盐在脂肪消化中的作用,乳化,消化酶,甘油三酯,食物中的脂类,2-,甘油一酯,+ 2 FFA,磷脂,溶血磷脂,+ FFA,磷脂酶,A,2,胆固醇酯,胆固醇酯酶,胆固醇,+ FFA,胰脂酶,辅脂酶,微团,(micelles),消化脂类的酶,辅脂酶（,M,r,，,10 kDa,）在胰腺泡以酶原形式存在，分泌入十二指肠腔后被胰蛋白酶从,N,端水解，移去五肽而激活。,辅脂酶本身不具脂酶活性，但可通过疏水键与甘油三酯结合（,K,d,，,1,10,-7,mol/L,）、通过氢键与胰脂酶结合（分子比为,1:1,；,K,d,值为,5,10,-7,mol/L,），将胰脂酶锚定在乳化微团的脂,-,水界面，使胰脂酶与脂肪充分接触，发挥水解脂肪的功能。,辅脂酶还可防止胰脂酶在脂,-,水界面上变性、失活。,辅脂酶是胰脂酶发挥脂肪消化作用必不可少的辅助因子。,辅脂酶,脂肪与类脂的消化产物，包括甘油一酯、脂酸、胆固醇及溶血磷脂等以及中链脂酸,(6C,10C),及短链脂酸,(2C,4C),构成的的甘油三酯与胆汁酸盐，形成,混合微团,(mixed micelles),，被肠粘膜细胞吸收。,消化的产物,十二指肠下段及空肠上段。,中链及短链脂酸构成的,TG,乳化,吸收,脂肪酶,甘油,+ FFA,门静脉,血循环,肠粘膜,细胞,二、吸收的脂质经再合成进入血循环,吸收部位,吸收方式,长链脂酸及,2-,甘油一酯,肠粘膜细胞,（酯化成,TG,）,胆固醇及游离脂酸,肠粘膜细胞,（酯化成,CE,）,淋巴管,血循环,乳糜微粒,(,chylomicron, CM),TG,、,CE,、,PL,+,载脂蛋白,(apo) B48,、,C,、,A,、,A,溶血磷脂及游离脂酸,肠粘膜细胞,（酯化成,PL,）,CoA +,RCOOH,RCO,CoA,脂酰,CoA,合成酶,ATP,AMP PPi,酯酰,CoA,转移酶,CoA,R,2,CO,CoA,R,3,CO,CoA CoA,酯酰,CoA,转移酶,甘油一酯途径,甘油三酯的消化与吸收,三、脂质消化吸收在维持机体脂质平衡中,具有重要作用,体内脂质过多，尤其是,饱和脂肪酸、胆固醇过多,，在肥胖、高脂血症（,hyperlipidemia,）、动脉粥样硬化（,atherosclerosis,）、,2,型糖尿病（,type 2 diabetes mellitus, T2DM,）、高血压和癌症等发生中具有重要作用。,小肠被认为是介于机体内、外脂质间的,选择性屏障,。脂质通过该屏障过多会导致其在体内堆积，促进上述疾病发生。,Company Logo,小肠的脂质消化、吸收能力具有很大,可塑性,。脂质本身可刺激小肠、增强脂质消化吸收能力。这不仅能促进摄入增多时脂质的消化吸收，保障体内能量、必需脂肪酸、脂溶性维生素供应，也能增强机体对食物缺乏环境的适应能力。,小肠脂质消化吸收能力,调节的分子机制,可能涉及小肠特殊的分泌物质或特异的基因表达产物，可能是预防体脂过多、治疗相关疾病、开发新药物、采用膳食干预措施的新靶标。,甘油三酯的代谢,Metabolism of Triglyceride,第三节,甘油三酯的合成代谢,脂肪酸的合成代谢,甘油三酯的分解代谢,脂肪动员,甘油进入糖代谢,脂酸的,氧化,脂酸的其他氧化方式,酮体的生成和利用,本节主要内容,脂肪组织,：主要以葡萄糖为原料合成脂肪，也利用,CM,或,VLDL,中的,FA,合成脂肪。,一、不同来源脂肪酸在不同器官以不完,全相同的途径合成甘油三酯,肝脏,：肝内质网合成的,TG,，组成,VLDL,入血。,小肠粘膜,：利用脂肪消化产物再合成脂肪。,（一）合成主要场所,甘油和脂酸主要来自于葡萄糖代谢,CM,中的,FFA,（来自食物脂肪）,甘油一酯途径（小肠粘膜细胞）,甘油二酯途径（肝、脂肪细胞）,（二）合成原料,（三）合成基本过程,CoA +,RCOOH,RCO,CoA,脂酰,CoA,合成酶,ATP AMP PPi,酯酰,CoA,转移酶,CoA,R,2,CO,CoA,R,3,CO,CoA CoA,酯酰,CoA,转移酶,甘油一酯途径,3-,磷酸甘油,主要来自,糖代谢,。,肝、肾,等组织含有,甘油激酶,，可利用游离甘油。,甘油激酶（肝、肾）,ATP,ADP,甘油二酯途径,酯酰,CoA,转移酶,CoA,R,1,CO,CoA,酯酰,CoA,转移酶,CoA,R,2,CO,CoA,磷脂酸,磷酸酶,Pi,酯酰,CoA,转移酶,CoA,R,3,CO,CoA,二、内源性脂肪酸的合成需先合成软脂酸再加工延长,组 织：,肝（主要）,、肾、脑、肺、乳腺及脂肪等组织,亚细胞：,胞液,-,主要合成,16,碳的软脂酸（棕榈酸）,肝线粒体、内质网,-,碳链延长,1.,合成部位,（一）软脂酸的合成,NADPH,的来源,:,磷酸戊糖途径（主要来源,）,胞液中异柠檬酸脱氢酶及苹果酸酶催化的反应,乙酰,CoA,、,ATP,、,HCO,3,-,、,NADPH,、,Mn,2+,2.,合成原料,乙酰,CoA,的主要来源,:,乙酰,CoA,全部在线粒体内产生，通过,柠檬酸,-,丙酮酸循环,(citrate pyruvate cycle),出线粒体。,乙酰,CoA,氨基酸,Glc,（主要）,丙酮酸,草酰乙酸,柠檬酸,柠檬酸,草酰乙酸,苹果酸,丙酮酸,基质,胞液,乙酰,CoA,CoA,CO,2,H,2,O,ATP+CoA,ADP+Pi+,乙酰,CoA,NAD,NADH+H,+,CO,2,+NADPH+H,+,NADP,+,葡萄糖,线粒体内膜,柠檬酸合酶,柠檬酸裂解酶,苹果酸脱氢酶,苹果酸酶,丙酮酸羧化酶,柠檬酸,-,丙酮酸循环,（,1,）乙酰,CoA,羧化成丙二酰,CoA,（关键步骤）,丙二酰,CoA,+ ADP + Pi,乙酰,CoA,+ ATP + HCO,3,-,乙酰,CoA,羧化酶,关键酶,生物素,ATP + HCO,3,-,ADP + Pi,Enz-Biotin,Enz-Biotin-COO,-,H,3,C-C-S-CoA,O,-,OOC-CH,2,-C-S-CoA,O,3.,脂肪酸合酶及反应过程,Company Logo,乙酰,CoA,羧化酶,(acetyl CoA carboxylase),是脂肪酸合成的,关键酶,，其辅基是,生物素,，,Mn,2+,是其激活剂。其活性受别构调节和磷酸化、去磷酸化修饰调节 。,（,2,）脂酸合成,从乙酰,CoA,及丙二酸单酰,CoA,合成长链脂肪酸，是一个重复加成过程，每次延长,2,个碳原子。,各种生物合成脂肪酸的过程基本相似。,酰基载体蛋白（,ACP,）,乙酰基转移酶（,AT,）,-,酮脂酰合酶（,KS,）,丙二酸单酰转移酶 （,MT,）,-,酮脂酰还原酶（,KR,）,脱水酶（,HD,）,烯脂酰还原酶（,ER,）,大肠杆菌脂肪酸合酶复合体（,有,7,种酶蛋白,）,聚合在一起构成,多酶体系,其辅基是,4,-,磷酸泛酰氨基乙硫醇,是脂酰基载体。,酰基载体蛋白,(ACP),Company Logo,哺乳类动物,脂肪酸合酶（,7,种酶蛋白与脂酰基载体蛋白）,脂肪酸合成酶系,-,有,7,种酶蛋白：,乙酰基转移酶（,AT,）,丙二丙二酸单酰转移酶（,MT,）,-,酮脂肪酰合酶（,KS,）,-,酮脂肪酰还原酶（,KR,）,-,羟脂酰基脱水酶（,HD,）,脂烯酰还原酶（,ER,）,硫酯酶（,TE,）,7,种酶活性都在一条多肽链上，属多功能酶，由一个基因编码；有活性的酶为两相同亚基首尾相连组成的二聚体,三个结构域：,7,种酶活性都在一条多肽链上，属多功能酶，由一个基因编码；有活性的酶为两相同亚基首尾相连组成的二聚体。,哺乳类动物脂肪酸合酶,底物进入缩合单位,还原单位,软脂酰释放单位,KS,乙酰,CoA,丙二酸单酰,CoA,乙酰,CoA,羧化酶,HCO3,-,ATP,ADP,ACP,HSCoA,丙二酸单酰,CoA-ACP,转移酶,丙二酸单酰,ACP,ACP,HSCoA,乙酰,CoA-ACP,转移酶,乙酰,ACP,-,酮脂酰合成酶,ACP+ CO,2,-,酮丁酰,ACP,D-,羟丁酰,ACP,-,烯丁酰,ACP,丁酰,ACP,软脂酸,软脂酰,ACP,NADP,+,NADPH+H,+,-,酮脂酰,ACP,还原酶,H,2,O,-,羟脂酰,ACP,水化酶,NADP,+,NADPH+H,+,烯脂酰,ACP,还原酶,H,2,O,ACP,硫酯酶,再经,6,轮循环,软脂酸合成过程,软脂酸合成的总反应,:,CH,3,CO,SCoA,+,7,HOO,CH,2,CO,SCoA,+,14NADPH+H,+,CH,3,(CH,2,),14,COOH,+,7,CO,2,+,6H,2,O,+,8HSCoA,+,14NADP,+,以,丙二酸单酰,CoA,为二碳单位供体，由,NADPH+H,+,供氢经缩合、加氢、脱水、再加氢等一轮反应增加,2,个碳原子，合成过程,类似软脂酸合成,，但脂酰基连在,CoASH,上进行反应，可延长至,24,碳，以,18,碳硬脂酸为最多。,1.,脂肪酸碳链在内质网中的延长,（二）软脂酸延长在内质网和线粒体内进行,以,乙酰,CoA,为二碳单位供体，由,NADPH+H,+,供氢，过程与,-,氧化的逆反应,基本相似，需,-,烯酰还原酶，一轮反应增加,2,个碳原子，可延长至,24,碳或,26,碳，以硬脂酸最多。,2.,脂肪酸碳链在线粒体中的延长,棕榈油酸（,16:1,9,）,油酸（,18:1,9,）,亚油酸（,18:2,9,、,12,）,-,亚麻酸（,18:3,9,、,12,、,15,）,花生四烯酸（,20:4,5,、,8,、,11,、,14,）,自身合成,从食物摄取,人体含有的不饱和脂酸主要有：,动物：,有,4,、,5,、,8,、,9,去饱和酶，镶嵌在内质网上，脱氢过程有线粒体外电子传递系统参与。,植物：,有,9,、,12,、,15,去饱和酶,（三）不饱和脂酸的合成需多种去饱和酶催化,H,+,+NADH,NAD,+,Fe,2+,Fe,3+,Fe,2+,Fe,3+,油酰,CoA+2H,2,O,硬脂酰,CoA+O,2,NADH-cytb,5,还原酶,去饱和酶,Cytb,5,e,-,e,-,内质网,9,去饱和酶及电子传递系统示意图,亚油酸的合成,1.,代谢物改变原料供应量和乙酰,CoA,羧化酶活性调节脂肪酸合成,乙酰,CoA,羧化酶的别构调节物,抑制剂：软脂酰,CoA,及其他长链脂酰,CoA,激活剂：柠檬酸、异柠檬酸,（四）脂肪酸合成受代谢物和激素调节,进食糖类而糖代谢加强，,NADPH,及乙酰,CoA,供应增多，异柠檬酸及柠檬酸堆积，有利于脂酸的合成。,大量进食糖类也能增强各种合成脂肪有关的酶活性从而使脂肪合成增加。,2.,胰岛素是调节脂肪酸合成的主要激素,胰高血糖素,肾上腺素,生长素,脂肪酸合成,TG,合成,+,脂肪酸合成,胰岛素,乙酰,CoA,羧化酶、脂肪酸合酶、,ATP-,柠檬酸裂解酶、脂蛋白脂酶,+,TG,合成,Company Logo,胰高血糖素：,激活,AMPK,，使之,磷酸化而失活,胰岛素：,通过磷蛋白磷酸酶，使之,去磷酸化而复活,乙酰,CoA,羧化酶的共价调节：,3.,脂肪酸合酶可作为药物治疗的靶点,脂肪酸合酶（复合体组分）在很多肿瘤高表达。动物研究证明，脂肪酸合酶抑制剂可明显减缓肿瘤生长，减轻体重，是极有潜力的抗肿瘤和抗肥胖的候选药物。,甘油三酯合成代谢概况,葡萄糖,糖异生途径,乙酰,CoA,NADPH,ATP,CO,2,有氧氧化,磷酸戊糖途径,3-,磷酸甘油,糖酵解途径,软脂酸,甘油二酯途径,甘油三酯,3-,磷酸甘油,磷酸二羟丙酮,甘油三酯分解代谢概况,甘油三酯,脂肪动员,FFA,甘油,活化，,-,氧化,乙酰,CoA,氧化供能,TCA,氧化磷酸化,3-,磷酸甘油,甘油激酶,磷酸二羟丙酮,乳酸,+ATP,糖酵解,葡萄糖,糖异生途径,乙酰,CoA,NADPH,ATP,CO,2,有氧氧化,磷酸戊糖途径,3-,磷酸甘油,糖酵解途径,软脂酸,甘油二酯途径,酮体,三、甘油三酯氧化分解产生大量,ATP,供机体需要,甘油三酯,甘油,脂肪酸,脂肪酶,指储存在脂肪细胞中的脂肪，在肪脂酶作用下逐步水解释放,FFA,及,甘油,供其他组织氧化利用的过程。,（一）甘油三酯分解代谢从脂肪动员开始,甘油,MG,脂肪酶,DG,脂肪酶,TG,脂肪酶,FA,MG,FA,DG,FA,TG,1,2,3,关键酶是 甘油三酯脂肪酶,脂肪动员的限速酶是甘油三酯脂肪酶，其活性受到多种激素的调节，故称为,激素敏感脂肪酶,(hormone-sensitive triglyceride lipase , HSL),。,脂解激素,能促进脂肪动员的激素，如胰高血糖素、肾上腺素、促肾上腺皮质激素、 促甲状腺激素等。,抗脂解激素因子,抑制脂肪动员，如胰岛素、前列腺素,E,2,、烟酸等。,脂解激素 与 抗脂解激素因子,脂肪动员过程,脂解激素,-,受体,G,蛋白,AC,ATP,cAMP,PKA,+,+,+,HSLa(,无活性,),HSLb(,有活性,),TG,甘油二酯,（,DG,）,甘油一酯,甘 油,FFA,FFA,FFA,甘油二酯脂肪酶,甘油一酯脂肪酶,HSL-,激素敏感性甘油三酯脂肪酶,脂肪动员的结果是生成,三分子,的,自由脂肪酸,（,free fatty acid,FFA,）和,一分子,的,甘油,。,甘油可在血液循环中自由转运，而脂肪酸进入血液循环后须与,清蛋白,结合成为复合体再转运。,脂肪动员生成的甘油主要转运至,肝,再磷酸化为,3-,磷酸甘油后进行代谢。,(,二,),、甘油的氧化分解,甘油,-,磷酸甘油,甘油,激酶,ATP,ADP,注,肝、肾、小肠中富含甘油激酶，故可大量利用甘油；,而肌肉、脂肪组织中此酶活力甚低、故难以利用甘油。,磷酸二羟丙酮,FAD,FADH,2,乳酸,氧化供能,H,2,O,、,CO,2,、,ATP,糖异生,G,、,Gn,合成,TG,再利用,磷酸甘油脱氢酶（线粒体）,(,三,),、脂肪酸的氧化分解,饱和偶数碳原子脂肪酸的氧化分解,（,氧化）,脂肪酸的,氧化,脂肪酸的,氧化,不饱和,脂肪酸,的氧化,奇数碳原子,脂肪酸,的氧化,组 织：除脑组织外,大多数组织均可进行， 其中肝、肌肉最活跃。,亚细胞：胞液、线粒体,部 位,饱和偶数碳原子脂肪酸的氧化分解,1,、脂肪酸的活化,-,脂酰,CoA,的生成（,胞液,）,2,、脂酰,CoA,转运至线粒体（,限速步骤,）,3,、脂肪酸的,-,氧化,4,、彻底氧化分解（,产能,）,饱和偶数碳原子脂肪酸氧化分解的过程,脂肪酸的活化,脂酰,CoA,的生成,（,胞液,）,脂酰,CoA,合成酶,ATP AMP PPi,脂酰,CoA,合成酶位于内质网及线粒体,外膜,上。,活化消耗了两个高能磷酸键。,活化的结果提高了脂肪酸的代谢活性。,+,CoA-SH,在线粒体外生成的长链脂酰,CoA,需进入线粒体基质才能被氧化分解，此过程必须要由,肉碱,(,肉毒碱, carnitine),来携带脂酰基。,2.,脂酰,CoA,转运至线粒体,其中，,肉碱脂肪酰转移酶,(carnitine acyl transferase ),是脂肪酸,-,氧化的关键酶。,活化的脂酰,CoA,必须进入线粒体内才能进行氧化代谢。,十碳脂肪酸及以下的中、小碳链脂肪酸被活化后，可,直接进入线粒体,内膜进行氧化。,关键酶,3,、脂肪酸的,-,氧化,概念,：,脂酰辅酶,A,进入线粒体后，逐步氧化分解，其每次氧化过程都发生在脂酰基的,-,碳原子,上，故称,-,氧化,。,R-CH,2,-CH,2,-CO,SC,O,A,-,氧化过程由四个连续的酶促反应组成：, 脱氢, 水化, 再脱氢, 硫解,-,氧化循环的反应过程,脱氢,脂,酰,CoA,脱氢酶,R-CH,2,-,CH,2,-CH,2,-COSCoA,FAD,FADH,2,R-CH,2,-,CH=CH,-COSCoA,硫解,硫解酶,-2C,CH,3,-COSCoA,HSCoA,水化,水化酶,H,2,O,R-CH,2,-,CH(OH)-CH,2,-COSCoA,再脱氢,L-,羟脂酰,CoA,脱氢酶,R-CH,2,-,CO-CH,2,-COSCoA,NADH + H,+,NAD,+,肉碱转运载体,线粒体膜,脂酰,CoA,脱氢酶,L(+)-,羟脂酰,CoA,脱氢酶,NAD,+,NADH+H,+,2,-,反烯脂酰,CoA,水化酶,H,2,O,FAD,FADH,2,-,酮脂酰,CoA,硫解酶,CoA-SH,脂酰,CoA,合成酶,ATP,CoASH,AMP,PPi,H,2,O,呼吸链,2ATP,H,2,O,呼吸链,3ATP,TAC,-,氧化循环过程在,线粒体基质,内进行；,-,氧化循环由脂肪酸氧化酶系催化，反应,不可逆,；, 需要,FAD,，,NAD+,，,CoA,为辅助因子；, 每循环一次，生成,1,分子,FADH2,，,1,分子,NADH,，,1,分子乙酰,CoA,和,1,分子减少两个碳原子的脂酰,CoA,。,脂肪酸,-,氧化循环的特点,生成的乙酰,CoA,进入,三羧酸循环,彻底氧化分解并释放出大量能量，并生成,ATP,。,4.,彻底氧化分解：,以,16C,的,软脂酸,为例来计算，则生成,ATP,的数目为：,+28,ATP,饱和脂肪酸氧化分解时的能量释放,活化生成脂酰,CoA,-2,ATP,脂酰,CoA,转运至线粒体,-,氧化分解,7,次,进入,TCA,循环氧化,+80,ATP,8,次,1,次,净生成,106 ATP,（二）脂肪酸的,氧化,RCH,2,COOH,单加氧酶,脱羧酶,RCOOH,RCCOOH,O,O,2,Fe,2+,、,VitC,（,L-,羟脂酸）,脱氢酶,NAD,NADH,H,RCHCOOH,OH,（酮脂酸）,长链脂酸,(C,20,、,C,22,）,CO2,（少一个碳原子的脂酸）,（三）脂肪酸的,氧化,CH,3,(CH,2,),n,COOH (,十二碳以下的短链脂肪酸）,HO-CH,2,-(CH,2,),n,COOH,HOOC-(CH,2,),n,COOH,（二羧酸）,单加氧酶,O,2,，,NADPH,琥珀酰,CoA,氧化,（四） 不饱和脂肪酸的氧化,C,O,SCoA,油酰,CoA,3,轮,氧化,3CoA,3,乙酰,CoA,C,O,SCoA,18,9,12,烯脂酰,CoA,异构酶,C,O,SCoA,12,H,H,5,轮,氧化,6,乙酰,CoA,3.,单不饱和脂肪酸的降解,C,O,SCoA,亚油酰,CoA,3,轮,氧化,3CoA,3,乙酰,CoA,C,O,SCoA,18,9,烯脂酰,CoA,异构酶,C,O,SCoA,12,H,H,1,轮,氧化,+,第一次脱氢,4.,多不饱和脂肪酸的降解,12,CoA,乙酰,CoA,C,O,SCoA,2,4-,二烯酸脂酰,CoA,还原酶,NADPH+H,+,NADP,+,C,O,SCoA,烯脂酰,CoA,异构酶,C,O,SCoA,继续,-,氧化,1,2,3,4,5,1,2,3,4,1,2,2,3,（五）奇数碳原子脂肪酸的氧化：,C,CH,3,H,C,O,S,CoA,H,丙酰,CoA,C,CH,3,C,O,S,CoA,H,COOH,C,CH,3,C,O,S,CoA,H,COOH,CH,2,C,O,S,CoA,COOH,CH,2,丙酰,CoA,羧化酶,ATP,HCO,3,-,AMP,2Pi,异构酶,变位酶,D-,甲基丙二酸单酰,CoA,L-,甲基丙二酸单酰,CoA,琥珀酰,CoA,TCA,循环,奇数碳,原子脂肪酸,的氧化, TCA,循环, 合成胆固醇, 合成脂肪酸,酮体代谢（,ketone body),肝脏线粒体中的乙酰,CoA,走哪一条途径，,主要取决于草酰乙酸的可利用性,。,饥饿状态下，草酰乙酸离开,TCA,，用于糖异生合成,Glu,。只有少量乙酰,CoA,可以进入,TCA,，,大多数乙酰,CoA,用于合成酮体。,肝脏线粒体中乙酰,-CoA,有,4,种去向：,总结,四、酮体的生成及利用,1.,酮体的定义,(ketone bodies),：,脂肪酸在肝中氧化分解所生成的,乙酰乙酸,(acetoacetate),、,-,羟丁酸,(,-hydroxybutyrate),和丙酮,(acetone),三种中间代谢产物，统称为酮体,。,血浆酮体水平：,0.03,0.5mmol/L(0.3,5mg/dl),2.,酮体的分子结构,CHCH,3,CH,COOH,OH,2,D(-)-,-,羟丁酸,生成,：,肝细胞线粒体,利用：,肝外组织（心、肾、脑、骨骼肌等）线粒体,3,酮体的生成：,酮体主要在,肝细胞线粒体,中生成。,酮体生成的,原料为乙酰,CoA,。,酮体生成的关键酶是,羟甲基戊二酸单酰,CoA,合成酶,（,HMG-CoA,合酶）。,CO,2,CoASH,CoASH,NAD,+,NADH+H,+,-,羟丁酸,脱氢酶,HMGCoA,合酶,乙酰乙酰,CoA,硫解酶,HMGCoA,裂解酶,酮体在肝细胞中生成,利用酮体的酶主要有有四种：,琥珀酰,CoA,转硫酶,（存在,于,心、肾、脑,和,骨骼肌细胞,的线粒体中）,乙酰乙酸硫激酶,（存在于心、肾、脑和骨骼肌细胞的线粒体中）,乙酰乙酸,CoA,硫激酶,（存在于心、肾、脑的线粒体中）,-,羟丁酸脱氢酶,4,酮体的利用：,NAD,+,NADH+H,+,琥珀酰,CoA,琥珀酸,CoASH+ATP,PPi+AMP,CoASH,酮体的利用,琥珀酰,CoA,转硫酶,乙酰乙酰,硫激酶,乙酰乙酰,CoA,硫解酶,-,羟丁酸脱氢酶,2,乙酰,CoA,乙酰乙酰,CoA,乙酰,CoA,乙酰乙酸,HMGCoA,D(-)-,羟丁酸,丙酮,乙酰乙酰,CoA,琥珀酰,CoA,琥珀酸,酮体的生成和利用的总示意图,2,乙酰,CoA,酮体是脂肪在肝内正常的中间代谢产物，是肝脏输出能源的一种形式。,酮体溶于水，分子小，能通过血脑屏障及肌肉毛细血管壁，是肌肉尤其是脑组织的重要能源。脑组织不能氧化脂肪酸，却有较强的利用酮体的能力,长期饥饿和糖供应不足时，酮体可以代替葡萄糖成为脑组织及肌肉组织的主要能源。,5.,酮体生成的生理意义,正常情况时，酮体的生成与利用速度相当，故血中酮体稳定在较低的水平。,若酮体的生成超过酮体的利用，则酮体在血中过多的积累，称为,酮血症,；,血中酮体过多，则部分从尿中排出，称为,酮尿症,；,酮血症、酮尿症合称,酮症,。在严重酮症的病人，其呼气中出现酮味（烂苹果气味）。,6.,酮体代谢紊乱,酮症酸中毒：,在饥饿、高脂低糖膳食及糖尿病时，脂酸动员加强，酮体生成增加。尤其在未控制糖尿病患者，血液酮体的含量可高出正常情况的数十倍，这时丙酮约占酮体总量的一半。,酮体生成超过肝外组织利用的能力，引起血中酮体升高，可导致酮症酸中毒,。,酮尿,：,酮症酸中毒时酮体随尿液排出引起酮尿可高达,5000mg/24h,尿，正常为,125 mg/24h,尿。,糖尿病时，胰岛素分泌不足或利用障碍,(,直接,),糖,利用障碍,脂肪动员加强,大量,FA,入肝代谢,酮体生成大量增加,酮血症,(,兼酮尿症,),乙酰乙酸,-,羟丁酸,血,pH,下降,酮症酸中毒,糖尿病并发酮症酸中毒的机理,早期糖尿病症状加剧（,多饮，多食、多尿、消瘦,）乏力、恶心、呕吐，伴头痛、嗜睡、烦躁、呼吸深快，呼气中有烂苹果味（丙酮）。,病情发展则出现严重失水，尿量减少，皮肤弹性差，眼球下陷，脉细速，血压下降。,晚期时各种反射迟钝甚至消失，嗜睡以至昏迷。,临床表现：,