姑息性手术联合索拉非尼治疗肝癌

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,姑息性手术联合索拉非尼治疗肝癌,外科手术是早期肝癌治疗的首选,Couinaud,分段法示意图,20,世纪中叶，肝脏解剖研究初步解决了肝切除平面等问题，使肝癌治疗第一次获得实质性进展，由此确立了外科手术在肝癌治疗中的主导地位。,Digestive Surgery, 2002,1(1):1-6.,J Shandong Med,Univ,2000;3:20-3.,消融术,0,期,PST 0, ChildPugh A,级,极早期（,0,）,1 HCC 2cm,原位癌,早期,(A),1,个,HCC,或,3,个结节,2, ChildPugh C,级,HCC,中期,(B),多结节，,PST 0,AC,期,PST 02, ChildPugh AB,级,手术切除在肝癌治疗中的实际应用,手术治疗？,多吉美,姑息性,肝切除在,晚期,肝癌治疗,仍具价值,对既不能作,姑息性,切除,又不适宜作肝动脉栓塞化疗或肝动脉栓塞化疗效果不良的晚期肝癌,如果切除主病灶不会导致病人死亡或发生严重的并发症,不应放弃手术,作主病灶切除后加上积极的综合治疗,作为姑息性的减体积手术对部分病人仍有裨益,姑息性手术疗效存在争议，需要开展随机对照研究,Arch Surg.2003;138:100-104.,姑息性手术后患者存在隐忧,病理证实肝外转移；,合并脉管癌栓主干和,/,或一级分支,病理证实淋巴结转移；,术后,DSA,造影有残存阳性病灶；,病理切缘阳性病灶；,这部分患者术后仍残存癌灶，需要进一步给予有效的抗癌治疗,肝癌手术切缘缺乏公认标准,作者,文献出处,观点,Masutuni,Arch Surg1994,直径小于,2cm,的小肝癌，肝切缘应大于,1cm,Lechnert,World J,Surg,1995,肝切缘应距肿瘤,1cm,Lau WY,Cancer 1996,肝切缘应距肿瘤大于,1cm,Y,aijun,Chin J,Pra,Surg,2001,小肝癌肝切缘应大于,1cm,，大肝癌肝切缘应大于,2cm,L,xu,Chin J,Onco,2006,门静脉血流远端,2cm,，近端,1cm,手术切除边缘严重影响患者预后,中华肝胆外科杂志,2005,11,（,8):515-517.,病理切缘阳性患者生存时间短、复发率高,Ann,Surg,2000 April; 231(4): 544551.,P=0.004,1,年,3,年,5,年,切缘阳性,切缘阴性,生 存 率,中位生存时间（月）,73%,83%,33%,61%,29%,50%,17,54,P=0.004,肝癌术后,DSA,阳性者常见,Acta,Academiae,Medicinae,Sinicae,2008,30(4):1141-7.,94,例肝癌手术后,DSA,阳性患者复发率,87.2%,肝癌术后,DSA,阳性者常见,Acta,Academiae,Medicinae,Sinicae,2008,30(4):1141-7.,94,例肝癌肝切除术后患者行,DSA,检察，并观察复发状况,肝癌术后,DSA,阳性比例,41.5%,DSA,阳性者复发比例,87.2%,71,例肝癌术后经,DSA,检查阳性患者中,63,例（,88.7%,）复发,HCC,术后复发的,DBA,典型特征（多病灶）,HCC,术后复发的,DBA,典型特征（单一病灶）,J,Surg,Onco,2009,100:488-493.,肝癌术后,DSA,阳性患者复发率高,肝癌合并脉管癌栓的治疗,中国,原发性肝癌规范化诊治专家共识,推荐对肝癌合并脉管癌栓患者行,姑息性肝切除,吴孟超等将癌栓分型并制定治疗策略：,分型,癌栓累及范围,手术切除,中位生存时间,I,型,二级以上门静脉分支,适应证,10.1,月,II,型,一级门静脉分支,适应证,7.2,月,III,型,门静脉主干,相对适应证,5.7,月,IV,型,累及肠系膜上静脉或下腔静脉,禁忌证,3.0,月,Chin,Clin,Oncol,2009;14(3):259-69.,合并脉管癌栓的肝癌患者术后易出现复发或癌栓残留,78.57%,12.5%,肝癌合并脉管癌栓患者术后复发率,Surgery 2009, 137( 4):403-410.,肝癌切除联合癌栓取出术仍易出现肿瘤复发,肝癌切除联合癌栓取出术后患者复发率,30%,World J,Surg,1992,16(6):1172-76.,肝癌合并脉管癌栓显著降低患者术后生存率,分组,癌栓位置,例数,5y,生存率,Vp0,未累及门静脉,522,50%,Vp1,门静脉二级以上分支,192,31%,Vp2,门静脉二级分支,40,26%,Vp3,门静脉一级分支,46,12%,Vp4,门静脉主干,45,7%,Surg,Oncol,Clin,N Am 2003;12:657.,术后淋巴结转移阳性患者与肿瘤复发和死亡相关,Cancer 2000;88:538-43.,肝癌术中淋巴结清扫价值有限,淋巴结转移很少局限于局部淋巴结，淋巴结清扫术也并不能增加患者的生存时间。因此单独应用淋巴结清扫术不能控制肝癌的转移，也不能改善患者的预后。,Br J,Surg,2001,88:1463-1466.,BCLC,分期中，存在淋巴结转移患者属于,C,期,(,晚期,),多吉美是标准治疗,姑息性手术后须联合其它治疗方法提高疗效,联合方法,参考文献,疗 效,TACE,Anticancer Res;,2007,27:4077-81,治疗后,8,例患者中有,3,例为,PR,反应率为,37.5%(3/8),DDS,置泵化学药物,Clin,J Gen,Surg,;,2003,18(12):709,术后,DDS,可显著提高生存率（,P=0.021),化疗（,IFN+5FU),Cancer,；,2007,110,(11):2493-501,治疗后,CR6,例，,PR4,例，患者反应率,33.3%(10/30),晚期,HCC,的标准治疗,多吉美,多个国际性权威指南推荐作为晚期肝癌的标准治疗,索拉非尼可作为晚期,HCC,患者的标准用药,推荐索拉非尼为不能手术和晚期,HCC,患者的标准治疗首选,推荐索拉非尼为,BCLC C,分期患者的标准治疗,索拉非尼成为第一个被证实对晚期肝细胞癌能改善生存的药物,亚太地区肝脏学会,原发性肝癌规范化诊治专家共识,多吉美多通路抑制肿瘤细胞增殖及血管生成,RAS,内皮细胞或周细胞,血管生成,:,PDGF-,b,VEGF,VEGFR-2,PDGFR-,b,旁分泌刺激,线粒体,细胞凋亡,肿瘤细胞,PDGF,VEGF,EGF/HGF,增殖,存活,线粒体,EGF/HGF,HIF-2,自分泌,细胞凋亡,ERK,RAS,MEK,RAF,细胞核,ERK,MEK,RAF,分化,增殖,迁移,微血管形成,多吉美,多吉美,细胞核,Cancer Res 2004;64:7099-7109.,多吉美抑制肝癌术后残余肿瘤复发的理论基础,HCC,中,Raf,激酶过表达，活性增强,1,；多吉美被证实是晚期肿瘤治疗中唯一的,Raf,激酶抑制剂,2,RAF/MEK/ERK,信号转导途径在肝脏肿瘤的发生中发挥作用,1,3,4,；多吉美是多激酶抑制剂，可抑制,RAF,、,VEGFR,以及其它激酶的活性,多吉美作为血管生成抑制剂，抑制术后残余肿瘤复发和转移,5,；,在,HCC,的移植瘤模型中引起细胞凋亡,2,1,Hepatol,Res 2004,29:113-21. 2 Cancer Res 2006,66:11851-58. 3 Gastroenterology 2006,130:1117-28. 4,Semin,Liver,Dis,2007,27:55-76. 5,Int,J Cancer 1994,57:920-5.,多吉美具有显著获益,（,Asia-Pacific,和,SHARP,研究,）,Asia-Pacific,研究,1,SHARP,研究,2,OS,的风险比,P,值,OS,延长百分比,0.,68(0.50, 0.93),0.69(0.55, 0.87),0.014,47, 0.001,44,TTP,的风险比,P,值,TTP,延长百分比,0.5,7(0.42, 0.79),0.58 (0.45, 0.74), 0.001,74, 0.001,73,1 Lancet,oncol,2009,10:25-34 2 N,Engl,J Med 2008;359:378-90.,获益人群包括合并脉管癌栓及淋巴结转移者,（,Asia-Pacific,和,SHARP,研究,）,Asia-Pacific (n=226),1,SHARP (n=602),2,平均年龄（范围），岁,51,（,23-86,）,67,（,21-89,）,性别（男），,%,85,87,ECOG,体能状态评分（,0/1/2,），,%,25 /69/5,54/38/8,大血管侵犯，,%,36,38,BCLC,分期（,B/C,），,%,4/96,18/82,肝炎病毒（,HBV/HCV,），,%,73/8,18/28,肝外转移，,%,淋巴结,31,30,肺,52,22,肿瘤数目,1,11,44,2,35,31,3,20,12,4,35,13,1 Lancet,oncol,2009,10:25-34 2 N,Engl,J Med 2008;359:378-90.,Asia-Pacific :,亚组生存分析,Oriental:,亚组生存分析,晚期肝癌合并脉管癌栓患者应用多吉美获益显著,小 结,姑息性手术应用晚期肝癌患者具一定临床意义,姑息性手术后可能会出现,残存阳性病灶、合并脉管癌栓清除不彻底以及淋巴结转移等现象，这将严重影响患者预后。,多吉美,能够显著抑制术后残留肿瘤病灶生长；延长,合并脉管癌栓清除不彻底以及淋巴结转移,患者的生存时间，是治疗肝癌姑息性手术后联合治疗首选方案。,谢谢！,