肿瘤标志物在体检中的应用

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,肿瘤标志物在体检中的应用,1,2,3,4,2008年我国卫生事业发展统计公报,卫生部统计信息中心,5,WHO权威发布,世界卫生组织（WHO）指出：,若能早期诊断并及时治疗，90%95%的肿瘤是可以治愈的,。,其原理是，一般肿瘤细胞在癌前病变时，会产生表达肿瘤异常蛋白质，多数肿瘤从癌前病变发展到0.5 cm 以上的占位性病变需要 5 a10 a的时间。如果能够在这段时间内运用肿瘤标志物检测技术，早期检测到患者血液中肿瘤所表达的异常蛋白质，就可以早期发现、早期诊断，并获得早期治疗的良好效果。,6,误区,肿瘤标志物升高 = 肿瘤,肿瘤标志物阴性 = 无肿瘤,7,肿瘤标志物？,肿瘤标志物（tumor markers）是指在肿瘤发生和增殖过程中，由肿瘤细胞本身合成、释放，或由机体对肿瘤细胞反应而产生的标志肿瘤存在和生长的一类物质。,主要包括蛋白质、激素、酶（同工酶）、多胺、癌基因产物等。,8,肿瘤标志物的临床意义,肿瘤的辅助诊断,鉴别诊断,疗效观察,病情监测,预后评估,9,肿瘤标志物的分类,按标志物来源分类,肿瘤组织产生的标志物：胚胎抗原、同工酶、激素、组织特异性抗原、粘蛋白、糖蛋白、糖脂、癌基因及其产物、多胺类等,肿瘤与宿主相互作用产生的标志物：血清铁蛋白、免疫复合物、同工酶、白细胞介素受体、肿瘤坏死因子等,按肿瘤标志物本身的化学特性分类,蛋白质类、糖脂类、酶类、激素类,10,理想的肿瘤标志物,灵敏度高,特异性强,定位性好,反应病情,监测肿瘤疗效,监测肿瘤复发,预测肿瘤预后,至今，还没有一种肿瘤标志物能完全满足上述各项要求!,11,正确应用肿瘤标志物,联合诊断,动态检查和观察,综合分析,正常参考值的确定,12,肿瘤类型,首选标志物,补充标志物,肺癌,肝癌,乳腺癌,胃癌,前列腺癌,结肠直肠癌,胰腺癌,卵巢癌,睾丸肿瘤,宫颈癌,膀胱癌,骨髓瘤,CEA、NSE、CFRA21-1,AFP,CA15-3、CEA,CA724,PSA,CEA,CA199,CA125,AFP、HCG,SCC,-,本-周蛋白、,2-MG,TPA、SCC、ACTH、CT、唾液酸,AFU 、,GT,、,CEA,、,ALP,HCG,、,CT,、,铁蛋白,CEA,、,CA199,、,CA242,PAP,CA199,、,CA50,CA50,、,CEA,、,CA125,CEA,、,HCG,、,CA199,CA125,、,CEA,、,TPA,TPA,、,CEA,13,常用肿瘤标志物,甲胎蛋白（AFP）,癌胚抗原（CEA）,2-微球蛋白（ 2-MG）,铁蛋白（SF）,细胞角质素片段抗原21-1（CYFRA21-1）,鳞状上皮癌相关抗原（SCC-Ag）,前列腺特异抗原（PSA）,组织多肽抗原（TPA）,糖类抗原（CA50,、,CA125,、,CA15-3,、,CA199,、,CA242,、,CA72-4,）,神经元特异性烯醇化酶（NSE）,前列腺酸性磷酸酶（PAP）,激素类肿瘤标志物,蛋白类肿瘤标志物,糖脂类肿瘤标志物,酶及同工酶类肿瘤标志物,激素类肿瘤标志物,14,甲胎蛋白（AFP）,AFP 1963年 肿瘤胎蛋白 卵黄囊和肝细胞合成,妊娠100天高峰 出生后下降 几个月-1年内降至正常水平,参考值 400ng/ml,近20% AFP正常,（2）病毒性肝炎、肝硬化绝大部分AFP400ng/ml,15,甲胎蛋白（AFP）,（3）内胚层癌、畸胎瘤、睾丸癌、卵巢癌、胃癌与其伴肝转移者AFP可升高,（4）妇女妊娠3个月后，AFP开始升高，7-8个月时达高峰，一般在400ng/ml以下，分娩后3周恢复正常,妊娠期AFP异常升高，胎儿神经管缺损、畸形？,16,17,癌胚抗原（CEA）,CEA 1965年 结肠癌血清中发现,具有人类胚胎抗原特性的酸性糖蛋白,最初被认为是结/直肠癌的特异性肿瘤标志物,CEA在消化道外的肿瘤：肺癌、乳腺癌、甲状腺癌、胰腺癌等也存在。,参考值：15ng/ml（RIA法）,18,癌胚抗原（CEA）,临床意义：,（1）CEA升高主要见于结/直肠癌、胃癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫及子宫颈癌、泌尿系肿瘤等，其他恶性肿瘤也有不同程度的阳性率。,（2）肝硬化、肝炎、肺气肿、肠道憩室、直肠息肉、结肠炎等良性病CEA可升高。,（3）癌症越晚期，CEA越高，阳性率不高,（4）体积越大，CEA越高,（5）转移者，CEA高,19,癌胚抗原（CEA）,（6）腺癌敏感，其次是鳞癌和低分化癌，分化程度越高阳性率越高,（7）正常人吸烟者CEA升高,（8）癌症病人的胸、腹水、消化液、分泌物中的CEA常升高,20,2,-微球蛋白（,2,-MG）,2,-MG 1968年 在肾小管病变患者尿中分离而获得的。,2,-MG是构成细胞膜上组织相容性抗原（HLA）的一部分，在正常细胞新陈代谢中与HLA分离后释放入血。,2,-MG起源于人体间质、上皮细胞和造血系统的正常细胞以及恶性肿瘤细胞,参考值： 2.5mg/L,21,2,-微球蛋白（,2,-MG ）,临床意义：,（1）急、慢性单核细胞和慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、,2,-MG升高；,（2）肾小球疾病血清,2,-MG升高，肾小管病变尿,2,-MG升高；,（3）免疫性疾病血清,2,-MG升高,22,铁蛋白（SF）,铁蛋白（SF） 1937年分离得到的含铁蛋白质,生理作用：具有强大的结合和储备铁的能力,由人体网状内皮细胞分泌，人体内的2/3的铁在肝、脾、骨髓和肠黏膜细胞中,某些肿瘤细胞也可合成并释放铁蛋白,铁蛋白（SF）的含量能反映肝脏储铁量和体内储铁总量,23,铁蛋白（SF）,参考值：男性 20-280 ug/L,女性 12-145 ug/L,临床意义：,（1）肝癌、肺癌、胆管癌、胰头癌、淋巴瘤、白血病、泌尿系肿瘤、脑肿瘤、鼻咽癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、非何杰金氏病等SF升高,（2）输血或铁剂治疗SF升高,（3）再障、溶血性贫血、地中海贫血SF升高,（4）原发性含铁血黄素沉积症SF升高,24,铁蛋白（SF）,（5）结缔组织病SF升高,（6）各种肝脏疾病及慢性肾衰SF升高,（7）感染性疾病SF升高,（8）脑脊液Ft的测定有助于脑部疾病的诊断,（9）缺铁性贫血SF下降,25,细胞角质素片段抗原21-1（CYFRA21-1）,血清CYFRA21-1是指细胞角蛋白19的片段（CK19），角蛋白是构成细胞骨架的一种中间丝状物。,CK19主要分布在单层上皮细胞，如肠上皮、胰管、胆囊、子宫内膜、输尿管及肺泡上皮。,参考值： 3.3 ug/L,26,细胞角质素片段抗原21-1（CYFRA21-1）,临床意义：,（1）鳞状上皮细胞癌、非小细胞肺癌、大细胞肺癌、肺癌、腺癌、小细胞肺癌，转移性肺癌血清CYFRA21-1升高,（2）子宫癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、结肠癌、肝癌血清CYFRA21-1升高,（3）血清CYFRA21-1值与肿瘤的进展程度和组织分型相关,27,鳞状上皮癌相关抗原（SCC-Ag）,1977年 子宫颈鳞状细胞癌中获得,参考值： 2.5 ug/L,临床意义：,（1）SCC-Ag在子宫颈癌、肺癌、食道癌、头颈部癌等各种鳞癌中升高,子宫颈癌的阳性率 80%,肺鳞癌的阳性率 46.5%,食道癌的阳性率 31%,监测疗效、复发、转移、预后等,（2）肝炎、肝硬化、肺炎、肾衰、结核等，有一定的SCC-Ag阳性率,28,前列腺特异抗原（PSA）,1973年 PSA存在于前列腺上皮细胞的胞浆中,参考值：,35岁 1.6 ug/L,36-45岁 2.0 ug/L,46-55岁 3.1 ug/L,56-66岁 5.4 ug/L,29,前列腺特异抗原（PSA）,临床意义：,PSA是目前广泛应用于前列腺癌的肿瘤标志物。血清中的PSA由前列腺上皮和尿道球腺产生，是组织特异性抗原，而非癌特异抗原。,良性前列腺增生症（BPH）时，血清PSA可增高；小型前列腺癌时PSA可无明显增高，即血清PSA在前列腺癌诊断中的敏感性和特异性仍有待提高。,目前常把总PSA的阈值定为4.0 ug/L，采用相关指标来改善PSA的特异性。如：,30,前列腺特异抗原（PSA）,PSA密度（PSAD）,移行区PSA密度（PSA-TZ）,游离和结合PSA分别测定,PSA产生速率（PSAV）,分龄PSA参考值,良性前列腺增生相关性PSA（BPSA）,前列腺特异性膜抗原（PSMA）,综合评价指数（IPCa）,31,前列腺特异抗原（PSA）,PSA的分龄参考值,年龄（岁） 中国人ug/L,95%百分位,50 3.8,50-59 4.4,60-69 6.77,70-79 7.73,32,前列腺特异抗原（PSA）,虽然妇女没有前列腺器官，PSA也存在于几种女性组织和体液中，具有临床应用价值。PSA阳性乳腺癌患者治愈率较高。乳头溢液中PSA的水平提示患乳腺癌的危险性。,（1）前列腺癌血清PSA升高，阳性率在50%-80%,（2）前列腺增生、前列腺炎、肾脏和泌尿生殖系统的疾病也可见血清PSA升高,良性前列腺增生血清中游离PSA的比例是显著增高的。,33,前列腺特异抗原（PSA）,（3）PSA水平随年龄的增加而增加，一般以每年0.04ug/L的速度递增。,（4）PSA水平与前列腺的体积有关，但两者并不具有相关性。,（5）有关前列腺损伤的各种检查均可引起PSA的明显升高。,34,组织多肽抗原（TPA）,TPA是存在于胎盘和大部分肿瘤组织细胞膜和细胞质中的一种单链多肽。,血液中TPA水平与细胞分裂增殖程度密切相关,TPA为广谱的肿瘤标志物，特异性不高，但灵敏度较高，临床上常用于迅速增殖的恶性肿瘤的辅助诊断，特别是已知肿瘤的疗效监测,35,组织多肽抗原（TPA）,正常参考值 60 U/L,临床意义：,1.TPA是肿瘤增殖性标志,TPA在膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌和消化道恶性肿瘤中表达率高，特别是膀胱转移癌的诊断敏感性高,2.疗效与预后判断,3.其他：TPA在下呼吸道、肝、尿路感染等非恶性肿瘤患者中也可升高，但往往为一过性,36,糖类抗原50（CA50）,1983年 广谱肿瘤标志物,参考值 20U/ml,临床意义：,（1）肝、肺、胃、结/直肠、胰腺、胆囊、肾、子宫、卵巢、乳腺、膀胱、前列腺癌、淋巴、黑色素瘤等,（2）肺炎、肾炎、胰腺炎、结肠炎等某些感染性疾病血清CA50升高,（3）某些溃疡性疾病、自身免疫性疾病也有CA50升高的现象。,37,糖类抗原125（CA125）,CA125 1983年 卵巢浆液性囊腺癌细胞免疫小鼠，+骨髓瘤杂交=单克隆抗体 OC125,OC125识别的抗原为CA125,参考值 35U/ml,临床意义：,（1）卵巢癌血清CA125升高，阳性率61.4%；,治疗有效CA125下降；复发CA125升高先于症状；CA125是判断疗效和复发的良好指标。,38,糖类抗原125（CA125）,（2）其他非卵巢恶性肿瘤也有一定的阳性率。,宫颈癌、宫体癌、子宫内膜癌 43%,胰腺癌50% 肺癌41% 胃癌47% 结/直肠癌34%,乳腺癌40%,（3）其他非恶性肿瘤，也有不同程度的升高，但阳性率较低；如子宫内膜异位症、盆腔炎、卵巢囊肿、胰腺炎、肝炎、肝硬化等,（4）在许多良性和恶性胸、腹水中发现CA125升高,（5）早期妊娠，也有CA125升高,39,糖类抗原15-3（CA15-3）,1980s，对乳腺癌的诊断和治疗随访有一定价值，但在乳腺癌的早期敏感性较低是其不足,参考值 28U/ml,临床意义：,（1）乳腺癌患者CA15-3升高，,乳腺癌初期的敏感性 60%,乳腺癌晚期的敏感性 80%,40,糖类抗原15-3（CA15-3）,CA15-3对乳腺癌的疗效观察、预后判断，复发和转移的诊断有重要价值,（2）其他恶性肿瘤也有一定的阳性率,如：肺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、原发性肝癌等,（3）肝脏、胃肠道、肺、乳腺、卵巢等非恶性肿瘤性疾病，阳性率一般10%,41,糖类抗原19-9（CA19-9）,1979年 胚胎期间的胎儿的胰腺、胆囊、肝脏、肠等组织也存在这种抗原，但正常人组织中含量甚微。,检测患者血清CA19-9可作为胰腺癌、胆囊癌等恶性肿瘤的辅助诊断指标，对监测病情变化和复发有很大意义。,参考值 37U/ml,42,糖类抗原19-9（CA19-9）,临床意义：,（1）胰腺癌、胆囊癌、胆管壶腹癌，CA19-9明显升高，尤其胰腺癌晚期的阳性率可达75%，是重要的辅助诊断指标，但早期诊断价值不大。,（2）胃癌的阳性率 50%,结/直肠癌的阳性率60%,肝癌的阳性率65%,43,糖类抗原19-9（CA19-9）,（3）其他恶性肿瘤也有一定的阳性率,如：乳腺癌、卵巢癌、肺癌等,（4）某些消化道炎症CA19-9也有不同程度的升高，,如：急性胰腺炎、胆囊炎、胆汁淤积性胆管炎、肝炎、肝硬化等,（5）CA19-9的检测对上述肿瘤的疗效观察、预后判断、复发和转移的诊断均有重要意义。,44,糖类抗原242（CA242）,血清中的CA242在非鳞状组织中比鳞癌水平高,在小细胞肺癌中的分布与疾病状态相关，与疗效有关,对腺癌的检出率CA242高于CEA，两者联合检测会提高肿瘤检测的敏感性,参考值： 12U/ml,45,糖类抗原242（CA242）,临床意义：,（1）胰腺癌、胆管癌CA242的阳性率高达88%-100%,（2）肺腺癌阳性率76%,直肠腺癌阳性率79%,食管和乳腺癌阳性率为62%,小细胞肺癌的阳性率为50%,肺鳞癌的阳性率为9%,（3）假阳性率较低，只有5%,46,糖类抗原72-4（CA72-4）,CA72-4 1981年,参考值：6U/ml,临床意义：,（1）胃癌的阳性率65-70%，有转移者更高,（2）结/直肠癌、胰腺癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌也有一定的阳性率,（3）CA72-4还可作为治疗后随访的指标,以及复发和预后的判断,47,神经特异性烯醇化酶（NSE）,NSE是神经母细胞瘤的肿瘤标志物,NSE也是小细胞肺癌最敏感、最特异的肿瘤标志物,参考值 15 ug/L,临床意义：,（1）小细胞肺癌的鉴别诊断、监测效果、复发,（2）神经母细胞瘤的鉴别诊断、监测病情变化、疗效、复发等,（3）神经内分泌肿瘤 NSE升高,如：嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌、黑色素瘤、胰岛细胞瘤等,48,前列腺酸性磷酸酶（PAP）,PAP是前列腺分泌的唯一酶类,参考值：,2.5ug/L,临床意义：,（1）前列腺癌血清PAP升高，是前列腺癌诊断、分期、疗效观察及预后的重要指标。,（2）前列腺炎和前列腺增生PAP也有一定程度的增高。,49,激素类肿瘤标志物,原位激素、异位激素,原位激素：内分泌腺体肿瘤导致相应激素的过量分泌，往往在未检出肿瘤前，血清中相应的激素水平即已升高，导致机体出现某些功能亢进。,异位激素：正常情况下不产生激素的细胞，在恶变为肿瘤细胞后才合成、分泌激素或激素样物质。,50,激素类肿瘤标志物,激素肿瘤：,胰岛素-胰岛素瘤,降钙素-甲状腺髓样癌、小细胞癌,皮质醇、ACTH-肾上腺皮质瘤,儿茶酚胺-肾上腺髓质瘤、嗜铬细胞瘤,-HCG-滋养层细胞肿瘤,生长激素-肾癌,抗利尿激素-小细胞肺癌,雌激素-卵巢颗粒细胞瘤,51,激素类肿瘤标志物,异位激素瘤,肿瘤产生激素较普遍，肿瘤多为恶性，表现为异位激素综合征,异位ACTH肿瘤-燕麦细胞支气管肺癌、类癌,异位HCG肿瘤-乳腺、消化道、肺等,异位ADH肿瘤-小细胞肺癌、胰腺癌、结肠癌、乳腺癌,PRL-肺癌、肾癌,LH、FSH-肺癌,雌激素-肺癌、胃癌,52,肿瘤标志物（TM）在体检中的应用,TM检测技术几乎是迄今为止早期发现无症状微灶肿瘤的唯一途径。可先于X线、超声、CT 、MRI 或 PETCT 等物理检查发现肿瘤。TM检测阳性不一定是肿瘤，仅是一种提示和信号，提示检测者属于高危人群，应引起警示和注意。TM检测阳性者应结合临床查清原因，考虑家族遗传因素、周围环境因素、不良生活习惯和行为等影响因素。如果经多次检测，一直呈现较强的阳性反应，则应进行深入细致地临床检查。,53,肿瘤标志物（TM）在体检中的应用,假阳性与假阴性结果对体检者的负面影响,多数体检者一旦检出单项指标偏高等阳性结果便过度恐慌、情绪抑郁，影响工作、饮食与睡眠。严重的到处检查求医，花费大量的时间、精力和财力。另外，错误结果还会造成医疗纠纷。,54,正确对待TM检查结果,做好宣传工作 帮助人们正确认识、理解TM检测的临床意义，引导体检者正确的选择和应用。,尤其对高危人群：如肿瘤家族史者、肝硬化患者、大量吸烟、饮酒等生活及行为习惯不良者，定期进行TM检测，具有非常重要的意义 。,55,正确对待TM检查结果,正确分析判断阳性结果，对结果的评估及解释应极其小心,在健康体检者中，引起假阳性的因素很多：,某些良性疾病，如肝脏良性疾病，AFP、CA199、CEA，肾功能衰竭的2微球蛋白及CA199、CEA和PSA水平也会升高。,某些生理变化，如妊娠和月经，AFP、CA125、人的绒毛膜促性腺激素也会升高。,自身免疫性疾病，如红斑狼疮、肾小球肾炎等，肿瘤标志物多呈阳性反应。,正确对待阳性结果：阳性者除结合临床进行细致观察，进行必要的检查外，嘱其在2周3周后复查，复查2次3次，如无肿瘤存在，绝大多数假阳性数值下降，或者呈阴性反应。如果连续3次均呈阳性，应告知阳性者到医院进行相关专科的临床检查（如CT、MRI或PETCT等），进一步明确原因。,56,正确对待TM检查结果,关于假阴性结果,肿瘤自身的假阴性因素有：肿瘤的大小和肿瘤细胞数目；细胞或细胞表面被封闭；肿瘤细胞合成分泌TM的速度；肿瘤组织本身血液循环差，其所产生的肿瘤标志物不能分泌到外周血液中等。,客观因素有：血标本的采集、贮存不当，标本量不足；检测中的干扰因素如交叉反应、钩状效应等。特别是钩状效应(hookeffect)，即酶联免疫测定或免疫放射测定时，若待测样本中抗原浓度过高，会出现高浓度后滞现象，此时免疫反应被明显抑制，测定结果偏低。,57,正确对待TM检查结果,对体检阳性结果应定期随访，进行健康干预 通过体检中的TM检测，筛检出高危人群，建立档案，并针对不同情况进行定期随访，督促其定期复查。对不良生活习惯及行为给予劝导。这项工作的开展要求医务人员责任心强，防止因工作不慎给个人带来的负面影响。如有些领导干部，担心身体影响发展前途，要特别注意保护个人隐私。,58,结论,TM检测对健康人群筛查所起的作用有限，且检测成本高，检测结果对临床导向性和对体检者心理的影响大。,因此，,不推荐作健康人群的广泛筛查,。,但,对高危人群及年龄50岁以上的群体进行肿瘤筛查，能够起到早发现、早诊断、早治疗的作用,59,结论,由于TM的器官特异性和肿瘤特异性较差，既存在于肿瘤中也存在于正常人群和非肿瘤患者血液和体液中，每个人对于TM都有各自的基础水平，不能单凭超过参考范围而进行诊断，也不提倡对无症状人群进行普查，对结果的评估及解释应极其小心。有时要借助相关辅助检查，对检测结果进行仔细分析后，才能提高对肿瘤的存在、发展及预后的实用价值。,60,结论,TM检测是一项特殊的检查项目，作为体检工作者，应认真对待。全面了解TM的现状、临床应用价值和其局限性，帮助体检者正确认识、理解和选择。同时由于这项检查费用高，既考虑健康因素也要考虑体检者的经济利益，正确引导体检者合理选择和应用TM检测。,61,谢谢！,62,