出凝血功能的常用检测方法课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,抗血小板、抗凝、溶栓治疗及,其监测,阜外心血管病医院高血压诊治中心,周宪梁,第一部分,:,出凝血的机理,凝血系统,抗凝系统,第二部分,:,常用检测方法,第三部分,常用抗血小板药物、抗凝药物、溶栓药,物的作用机制及其监测方法。,抗血小板药物,(,阿司匹林、抵克力得、,氯吡格雷、潘生丁,),抗凝血药物,(,肝素、低分子肝素、华法,令,),抗血栓药物,(,尿激酶、链激酶、,),凝血因子命名国际委员会于年月召开专门会议,对已发现的十二种凝血因子根据被发现的顺序,以罗马数字予以命名,纤维蛋白原,凝血酶原,组织因子,钙离子,易变因子,稳定因子,抗甲种血友病球蛋白,抗血友病因子乙,斯多特柏劳因子（,),抗血友病因子丙,接触因子,纤维蛋白稳定因子,是因子,的活化形式，不是独立的因子,凝血瀑布,内源性,通路,外源性,通路,内源性凝血途径,外源性凝血途径,受损组织,释放组织因子,凝血酶原,凝血酶,纤维蛋白原,纤维蛋白,可溶性纤维蛋白聚合体,不溶性纤维蛋白聚合体,共同通路,表面损伤,凝,血,系,统,三个阶段,(,一,),凝血活酶形成阶,段,(,二,),凝血酶形成阶段,(,三,),纤维蛋白形成阶,段,因子激活,因子激活,凝血酶原转化为凝血酶,凝血酶原,凝血酶,磷脂,纤维蛋白原的转化,凝血酶,纤维蛋白原,纤维蛋白肽和,抗凝系统,（一）,丝氨酸蛋白水解酶抑制物，对已激活以丝,氨酸为活性中心的凝血因子有抑制物作用、,、,的糖蛋白，由单一多肽链组成，它可与丝,氨酸蛋白水解酶的活性中心按：定量结合。使,四种已被激活的凝血因子灭活。,占血浆中总抗凝血酶活性的,抗凝系统,（二）肝素,肝素作用于的赖氨酸残基而使抗凝血酶作用增强倍,肝素,肝素,复合物,凝血酶,凝血酶,复合物,肝素,凝血酶复合物,游离出的肝素可循环使用,纤维蛋白溶解系统,纤溶激活物,(,，,),纤溶酶原,纤溶酶,(),纤维蛋白,(),纤维蛋白降,解产物,(),片断,片断,片断,凝血时间（,，）,原理：血液离体后接触带负电荷的表面,（玻璃器材）时被激活，激活内凝系,统,正常值：,本试验操作简便可以用手掌保温，在床旁,由医师进行，既往最为常用。应用肝素,后延长至正常倍左右，,活化部分凝血活酶时间,(,，）,原理：以白陶土等为激活剂充分激活之后，测定被检血浆的,凝固时间,正常值：,病人结果较正常延长，超过有意义,意义：,(),参加凝血活酶形成的因子,，如、，血友病,甲、乙、丙。,(),凝血酶原，纤维蛋白严重,(),肝素抗凝治疗时,其中肝素抗凝治疗期间要求延长到正常值，是监测肝素用量,较理想的试验。,常用范围,阜外医院,(,),可导致出血,活化凝血时间,（,，）,原理：同试管法全血凝固时间,(),，但因试管,内预先加入少量接触活化用凝血活酶混,悬液，能充分激活血中，并为凝血反,应提供丰富的催化表面，使凝固时间缩,短，比更敏感，且节省临床医师床边监,测的时间。,正常值：,应用肝素后的预期值,凝血酶原时间（，）,原理：在被检血浆中加入过量的组织因子,（兔脑或胎盘浸液）和钙离子使迅速生,成外源性凝血酶原激活物，后者能使被,检血浆迅速凝固，其所需时间称为，主,试验主要检测外源性凝血系统。检测、,、含量和活性,凝血酶原时间（，）,正常值：,(),(,),(,凝血酶原时间比值,),病人,(),正常对照,(),延长至正常倍时，值约增至倍,国际标准化比值,(,，,),凝血酶原时间比值,国际敏感指数,(,，,),与成正比,华法令抗凝治疗要求,与成反比,血小板的功能,血小板计数,万,万称为血小板减少,常见于,:,.,血小板生成,：见于造血功能受到损害，如再,障、急性白血病、急性放射病,.,血小板破坏,：见于原发性血小板减少性紫癜,(),，,脾功能亢进,.,血小板消耗过多,：如弥漫性血管内凝血,(),血小板的功能,血小板粘附功能,(,，,),血小板所具有的能粘附于胶原纤维及其他,带负电荷物质表面的特性，称为粘附功能。以,粘附率表示，当一定量抗凝血液与一定表面积,的异物表面,(,如玻璃珠或玻璃瓶内壁,),接触一定,时间后，即有一定数量的粘附于异物表面，测,定其粘附前、后数值之差，便于计算出粘附率。,正常值：男性,女性,血小板黏附,内皮,胶原蛋白,血小板黏附,. , () ., (),纤维帽,形成,巨嗜细胞,积聚,坏死核心,形成,血管壁,有脂核的冠状动脉斑块,动脉粥样硬化的病理,不稳定的有纤维帽的斑块,. . ; ( ): ., ,. . ; (): .,Vessel wall,:,.,.,.,.,?,?,. . .,血小板的功能,血小板聚集功能,(,，,),血小板之间相互粘着的特性称为血小板聚集,聚集诱导剂：胶原、凝血酶、肾上腺素,测定：血小板聚集仪,、,用诱导剂,正常值：最大聚集率为：,有关纤溶亢进的检查,试验：血浆鱼精蛋白副凝试验,(,，试验,),原理：检测的存在,抗凝血浆鱼精蛋白溶液，水溶,可见纤维蛋白丝,阳性,与纤维蛋白单体结合,(),鱼精蛋白,使与分开,自行聚合（副凝）,正常：试验,(,一,),有关纤溶亢进的检查,定量,(,，,),正常值：正常人血清中含量,抗血小板治疗,（抑制血小板的粘附和聚集功,能,）,阿斯匹林：抑制环化加氧酶,使,，抑制血小板聚集,血小板膜磷脂,阿斯匹林,花生四烯酸,(,),环化加氧酶,环内过氧化物,(,、,),合成酶,血小板释放,C,O,O,H,O,H,COOH,O,C,CH,3,O,水杨酸,乙酰水杨酸,抗血小板治疗,（抑制血小板的粘附和聚集功,能,）,潘生丁,(,，双嘧啶胺醇,),使,抑制血小板聚集，抑制磷酸二酯酶增加血,小板内，抑制血小板聚集,腺苷酸环化酶,磷酸二酯酶,抗血小板治疗,（抑制血小板的粘附和聚集功,能,）,抵克力得,(,，噻氯匹定,),抑制、胶原、凝血酶等诱生剂对的聚集,.,抑制胶原、凝血酶和肾上腺素等诱发,的血小板聚集,.,腺苷酸环化酶,，使血小板内,，抑制,血小板聚集,S,NC,H,2,C,l,H,C,l,剂型,片,片盒,剂量,副作用：,胃肠道刺激,起作用慢，需天才能达到有效,血浓度,需检测血象,抗血小板治疗,（抑制血小板的粘附和聚集功,能,）,氯吡格雷,(),，又称波立维,机制：能通过抑制血小板受体而有效地减少血小板,的激活和聚集。第二代受体拮抗剂波立维优于抵,克力得，无减少白细胞和血小板的副作用且起作,用快，顿服,后,，则能达到有效血浓度。,剂量和用法：,片，,抗血小板治疗,（抑制血小板的粘附和聚集功,能,）,?,血小板膜糖蛋白,(,),受体拮抗剂,?,阿昔单抗（,),?,替罗非班（,),?,整合素（,),?,主要用于介入治疗的患者，特别是用于患者急诊,介入治疗术后，可明显减少急性和亚急性血栓形成,的发生率。,防治血栓形成的战略,溶栓治疗溶解已形成的血栓,抗凝治疗,预防新的血栓形成,抗血小板治疗,个环节同时进行最为理想,后的血小板激活,早期和长期缺血事件的危险,?,24,小时内,?,发病率,: 0.6%,1,急性,血栓形成,亚急性,血栓形成,?,4,周内,?,发病率,: 0.5%-5.7%,1,死亡或,心梗,?,1,年,?,发病率,: 15.8%,2,. . . ; :,. . . ; : (): .,支架植入的并发症,动脉粥样血栓形成性疾病的并发症,研究背景,早期预先治疗的需要,波立维负荷剂量提供早期益处,如果在操作前就给予负荷剂量，这种早期益,处将被增强,长期治疗的需要,接受治疗的患者是长期心脏事件的高危人群,在后年和年，死亡，心梗和血管再建的发生,率增加,(,),较高的事件发生率代表在冠状血管中其他部,位有动脉血栓形成的发生,也有在其它动脉血管（脑血管和周围血管）,中预防动脉血栓形成的需要, . , , :,目的,?,在接受标准治疗（包括阿司匹林）的患者中，,评价波立维与安慰剂长期（年）治疗的长期疗,效,?,在接受的患者中，评价预先给予负荷剂量治疗,对天时死亡（所有原因），心梗（或非波）或,联合终点的影响,?,评价波立维的安全性，尤其是大出血事件的发,生及被迫停用研究药物的频率, . , , :,终点,年终点,到年时首次出现下列的任何事件：,死亡，心梗或中风,天终点,到天时首次出现下列症状群的任何事件：,死亡，心梗或急性, . , , :,年,波立维在患者中的疗效和安全,性,组,组,患者,天,安慰剂负荷剂量,安慰剂,波立维,前,小时,波立维负荷剂量,波立维,波立维,病人长期波立维治疗的益处,27% RRR,p,= 0.02,波立维,*,安慰剂,*,心,梗,，,中,风,或,死,亡,(,),随机化后的月数,*,波立维, . , , :,见效早,受益随着时间增加,良好治疗的病人,波立维的长期统一效果,0.6,0.8,1.0,1.2,GPIIb/IIIa,抑制剂,是,(N=826),否,(N=1289),ACS,是,(N=1407),否,(N=694),糖尿病,是,(N=560),否,(N=1556),支架,是,(N=1616),否,(N=500),男性,(N=1510),女性,(N=606),总数,(N=2116),28.8,26.5,27.6,22.7,11.2,32.8,28.8,19.0,24.5,32.1,26.9,0.4,Hazard ratio (95% CI),安慰剂,*,较好,波立维,*,较好,RRR,(1,年时的效果，中风或死亡,), . , , :,*,年结果,?,年的长期结果显示心梗，中风和死亡的联合终点,减少了,(),?,这种益处在所有的病人亚组均一致,?,研究的患者接受了全美最好的标准治疗：,?,几乎半数患者接受了抑制剂治疗，波立维在的基,础上显示出进一步的益处,?,从用药到行的时间很短,:,小时,(,遵循方案,);,平均,小时, . , , :,年,组,组,病人,天,安慰剂负荷剂量,前,小时,波立维负荷剂量,波立维,波立维,波立维预先治疗的早期,疗效,* , ( ),:, . , , :,38.6 % RRR,p,= 0.05,随机化后天数,10,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0,0,7,14,21,28,PT-,波立维,和,0.99,9 (2.3%),9 (2.1%),0.12,36 (3.4%),50 (4.7%),0.37,4 (0.4%),1 (0.1%),0.24,40 (3.8%),51 (4.8%),P-,value,主要出血,所有状况,未进行介入治疗,进行介入治疗,应用,GPIIb/IIIa,(n=823),(n=991),波立维先期治疗,(n=1,053),无先期治疗,(n=1,063),抗凝血药物,低分子量肝素,(,，,),以普通肝素为原料，通过层析、化学修饰和酶解等,方法制成的,普通肝素由两类分子组成：,类和,类,(,、,),类与亲和力较弱,与亲和力极强，并具有抗活性,与亲和力极强，具有抗活性,含有类，,，而含量极少,因此，有很强的抗活性和亲和力，而抗活性则,较低,普通肝素与低分子肝素的比较,低分子肝素,高,无需,抗,活性比值,分子量,作用持续时间,与内皮细胞结合能力,生物利用度,需,监测,致出血倾向,对血小板抑制作用,普通肝素,低,需要,?,生产制造过程,?,肝素的来源,?,盐的性质,?,平均分子量，分子量分布,?,分子链末端的结构,?,硫酸化程度,?,抗活性比值,?,药代动力学，药效学特性,?,临床循证,低分子肝素之间的不同点,克赛,速碧林,法安明,不同低分子肝素的分子链末端结构不同,通用名,Dalteparin,达肝素,Enoxaparin,依诺肝素,Nadroparin,纳屈肝素,Parnaparin*,Reviparin,Tinzaparin,制造,工艺,硝酸解聚,肝素苯甲基酯,碱性解聚,硝酸解聚,过氧化氢和铜氧化解聚,硝酸解聚,酶法解聚,(,肝素酶,),商品名,Fragmin,法安明,Clexane,克赛,Fraxiparine,速碧林,Fluxum,栓复欣,Clivarin,诺易平,Logiparin,Innohep,盐,钠,钠,钙,钠,钠,钠,公司,法玛西亚普强,安万特,赛诺菲,Opocrin,Knoll,Novo-Nordisk,Leo,*,来源为牛猪肝素；其他均为猪肝素,不同低分子肝素的制备：,降解方法和精确的制造过程决定不同,的分子量分布,. , . , . .,.,. . . ;,速碧林,克赛,法安明,栓复欣,(),普通肝素,%,片段, 7500,道尔顿,%,片段介于,2500 &,7500,道尔顿之间,%,片段, 2500,道尔顿,低分子肝素的分子量分布不同,. , . , .,: .,. . ; ; ;,产品,(,通用名，商品名,),平均分子量,（道尔顿）,梯度法,Ardeparin,阿地肝素,6460,Dalteparin,达肝素,法安明,5100,Enoxaparin,依诺肝素,克赛,4170,Nadroparin,那屈肝素,速碧林,4470,Parnaparin,帕肝素,栓复欣,6610,Tinzaparin,亭扎肝素,6100,低分子肝素的平均分子量不同,低分子量肝素,(),比率,(,干质,) (,干质,),依诺肝素,(,克赛,),那屈肝素,(,速碧林,),瑞肝素,达肝素,(,法安明,),舍托肝素,亭扎肝素,肝素,. ( ),.,. , .,. , .,( ).,低分子肝素治疗不稳定性心绞痛和非波心梗,研究名称,低分子肝素,.,对照组,结果,法安明,.,安慰剂,法安明,.,安慰剂,介入,.,非介入,法安明,.,普通肝素,克赛,( . ),剂量范围研究,速避凝,.,普通肝素,克赛,.,普通肝素,克赛,.,普通肝素,速避凝,皮下,天,速避凝,皮下,速避凝,皮下,天,不稳定性心绞,痛和非波心梗,低分子肝素安慰,剂,普通肝素,静脉,低分子肝素安慰,剂,国家,中心,设计：随机，三盲，安慰剂对照，,平行组，多中心,主要临床终点,:,天时的心因死亡,，心梗和再梗再发心绞痛,有效性：死亡，心梗或再发心绞痛,天速避凝,天速避凝,天,普通肝素,(,速避凝,),结果,?,主要临床终点,(,心因死亡，心梗，再发心绞痛,),在天,和天时，三个治疗组之间没有显著差异,?,但是速避凝天治疗组在第个月时，明显较差,?,延长至天的速避凝治疗，非但没有取得附加的临床,收益，而且增加病人出血的危险,试验设计,克赛,皮下,阿司匹林,普通肝素,静脉，调整剂,量,阿司匹林,天,天,天,天,不稳定性心绞痛,和非波心梗,治疗期,至少小时,最长天,随访期,年,年, .,? , . ( ),普,通,肝,素,克,赛,入,组,后,天,数,发,生,心,脏,事,件,的,病,人,天,天的事件累计：死亡，心梗或复发心绞痛, .,结,论,?,克赛明显减少不稳定性心绞痛和非波心肌梗塞,患者天时三重终点事件,(,死亡,心肌梗塞,复,发性心绞痛,),发生率,并持续下降到第天,?,这种优越性是在没有增加严重出血事件发生率,的前提下取得的,但轻微出血事件发生率增加,了，主要是由于注射部位淤斑造成的, .,普通肝素,克赛,治疗药物,事,件,累,积,发,生,率,(,),0,2,4,6,8,10,12,14,月,0,5,10,15,20,25,30,35,40,年随访,年时的心脏事件的累计,:,死亡,心梗,再发心绞痛,克赛,的治疗优势在,年时依然存在,结论,?,在年时,同普通肝素治疗组相比，克赛组患者死亡、心肌,梗塞或复发性心绞痛事件发生风险明显下降,(),?,研究中克赛相对于普通肝素在第天和天的显现的早期治疗,优势可保持到年,?,在年时，同普通肝素组相比，克赛组患者医疗花费明显减,少,?,克赛组患者持续减少了住院时间、心脏手术率和天住院治,疗和占用医生时间花费,?,美国对患者统计结果显示，克赛治疗组患者每人可节约超,过,$,年随访,克赛,固定剂量,试验设计,克赛,静注,皮下,普通肝素,静注,静脉,不稳定性心绞痛,非波心梗,急性期,最短,最长,天,慢性期,固定剂量安慰剂,皮下,天,延长,天,发生第一次事件的时间,(,三重终点,):,急性期,克赛组小时事件发生率明显下降,普通肝素,克赛,随机后小时,发,生,事,件,病,人,相对风险降低：, .,死亡，心梗或急诊血运重建,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,0,2,4,6,8,10,12,14,P=0.029,RRR 15 %,普通肝素,克赛,16.7 %,14.2 %,%,天,14.5%,12.4 %,P=0.048,RRR 15 %,主要临床终点,:,天,死亡，心梗或急诊血运重建,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,40,43,P=0.048,RRR 12 %,普通肝素,克赛,19.7 %,17.3 %,%,天,结论：急性期,?,克赛在急性期治疗不稳定性心绞痛和非波心梗，减少死亡和严,重心脏缺血事件方面，明显优于普通肝素,?,具有这样的优越性的同时，克赛并不增加严重出血,?,研究的结果肯定了克赛治疗不稳定性心绞痛和非波心肌梗塞,患者的优越性,?,与克赛初始的临床优势一直维持到第天，可是并未观察到慢性,期治疗有关的心脏事件的进一步降低,?,慢性期治疗中，克赛组的主要出血（病人自发的和与治疗有关,的）较安慰剂组有增加，但总数值仍然很低,结论：慢性期,抗凝血酶,抗血小板,低分子肝素,克赛,口服,直接抗凝血酶药物,普通肝素,静脉,阿司匹林,克赛,治疗急性冠状动脉综合征的新标准,噻氯吡啶,氯吡格雷,理想的联合治疗,阻滞剂,华法令,(),.,维生素依赖性凝血因子,.,抗凝机制羧基化,糖,羧基化,合成中的蛋白质,前凝血酶,凝,血酶原,（糖蛋白）,依赖羧基化,（）,（前体蛋白质）,(,),无凝血活性,华法令,(),华法令与结构相似，与竞争羧基化酶而妨碍的利用,如华法令用量过大，发生出血，即应停药，并用大量,对抗之,C,H,2,C,O,C,H,3,O,H,O,O,华法令,O,O,CH,3,NaH,SO,3,维生素,适应症,1.,换瓣术后抗凝治疗。,2.,房颤。,3.,肺栓塞和。,4.,外周动脉血栓栓塞。,出血的处理,1.,停用华法令。,2.,。,3.,输新鲜血浆,。,溶栓药物,原理：,促进纤溶，主要使,，溶解纤维,蛋白，从而溶解血栓。,溶栓药物（一）,第一代,以，为代表,.,尿激酶（，）从尿中分离提取，或从培养,人胚肾细胞提取出来的，无抗原性。,.,链激酶（，）从链球菌体中分离提取，有,抗原性,溶栓药物（二）,第二代,以，为代表，其溶栓作用优于、，,副作用也较小。,.,组织型纤溶酶原激活物（,，,）,.,重组组织型纤溶酶原激活物（,，,）,（,),( ,泵入,),或,万,肝素,然后,泵入，每,测，根据调整肝素剂,量，使,维持在,，共用。,以后改为天,克塞,速避凝,巴米尔,或,氯吡格雷,通畅率明显高于,泵入,克塞,速避凝,第二天开始合用华法令，使达,时，停用低,分子肝素，继续长期口服华法令。,溶栓药物（三）,第三代,导向性溶栓药,.,抗体导向溶栓剂,抗纤维蛋白单抗,(),与溶栓剂,(,，,),连接,此单抗将携带溶栓剂特异地结合到血栓中,的纤维蛋白上，血栓部位溶栓剂高度集中，,促使溶栓速度加快。,如,比单纯增加倍,比单纯高倍,特异性单抗如导弹弹头，将溶栓剂导向血,栓，提高溶栓药物的特异性，克服出血的副,