HCB难治点分析

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,首都医科大学附属,北京佑安医院,金 瑞 教授,慢性乙肝治疗的难点分析,世界上,20,亿人 感染过,HBV,约,4,亿 慢性,HBV,感染者,75%,为亚洲人,25-33%,患肝硬化或肝癌,每年约,100,万人死于,HBV,感染,其中,50-85%,为中国人,HBV,感染的严重性,人类死亡原因的第,9,位,HBV,感染的转归,急性HBV感染,慢性,HBV,感染,3-5 %,成年期感染,95 %,婴儿期感染,肝硬化,肝衰竭,肝细胞癌,肝移植,慢性,乙型,肝炎,5,年內,12-20 %,5,年內,6-15 %,5,年內,20-23 %,HBV,的异质性,临床疾病谱的多样性,免疫清除过程的复杂性,适当评价目前的治疗水平,慢性乙肝治疗的难点,HBV,的感染过程,HBV,的,肝外,“,庇护所”,胆管上皮细胞,肾小球系膜和血管襻内皮细胞,胰岛细胞,外周血单个核细胞（,PBMC,）,作用：慢性,HBV,感染的发展、感染的再活动、,移植肝的再感染、抗病毒治疗后的复发,Shaw T,et al. Gastroenterology 2002; 123(6) : 2135,HBV,在人体内动力学研究,乙型肝炎患者自体每日可清除外周血中大量,HBV,。,HBV,的半衰期为,1.2,天,(26.4h),；,病毒存活期为,36.6h,；,日更新率为,48%,。,控制人体病毒感染的关键在于清除,HBV,。,HBV,感染时肝细胞的消长情况,感染肝细胞：半衰期为,10-100,天，取决于肝脏的炎症活动性。当肝脏炎症较明显时，感染肝细胞的半衰期约为,10,天。如不治疗，再生肝细胞仍可被感染，当肝脏炎症较轻时，感染肝细胞的半衰期约为,100,天。,HBV,cccDNA,池,肝细胞的慢性感染是有病毒,cccDNA,池维持的。,cccDNA,的半衰期只有几天，必须不断复制以产生子代,DNA,，部分子代,DNA,再进细胞核，形成新的,cccDNA,。,HBV,cccDNA,感染肝细胞核中有稳定的,cccDNA,池,，,形成微小染色体,(,Minichromosome,),当前尚无任何药物能直接作用于,cccDNA,抑制,HBV,复制的药物即使长期应用也不,能清除,cccDNA,即使,HBsAg,血清转换，肝脏内仍有,cccDNA,和,HBV DNA,Blackberg,J et al. J,Hepatology,2000; 33(6):992,Komori M et al. J,Hepatology,2001; 35(6):798,Lewin,S et al. Antiviral Research 2002; 55:381,HBV,的异质性,基因型,基因型,*,地理分布,A,西北欧,、,北,美、非洲,B,中国,、,东南亚,C,中国,、,远东,D,地中海区、印度,、,中东,E,西非,F,中南非,、波利尼西亚,G,法国,、美国,H,美国,？,*,根据,HBV,全序列中核苷酸差异,8%,Chu,CJ et al.,Hepatology,2002; 35:1274,Hannoun,C et al. JID 2002; 186:752,Conjeevaram,HS et al. J,Hepatol,2003; 38:S90,HBV,基因型的临床意义,自发性,HBeAg,血清转换,B,型早于,C,型,肝病活动性及进展为肝硬化、肝癌的危险性,C,型高于,B,型,(,45,岁,）,对干扰素治疗应答,A,型优于,D,型,B,型优于,C,型,Conjeevaram,HS et al. J,Hepatol,2003; 38:S90,Sumi,H, et al.,Hepatology,2003; 37(1):19,Yuen MF, et al.,Hepatology,2003; 37(3): 562,变异是病毒重要生物学特征之一,HBV,是逆转录病毒,利用自身,DNAP,复制,但这种酶缺乏自我校正作用,在复制过程中核苷酸的代替率高,，,当机体免疫系统对己感染的野毒株,(,自然株,)HBV,产生强力的特异性免疫应答后，野毒株,HBV,被抑制复制，而变异株可以逃逸已形成的抗病毒免疫力,变异株从劣势逐渐成为优势株，机体对高滴度的变异株也会产生免疫应答,去清除病毒,造成肝脏再损害,;,对抗病毒药物的长期应用,也可产生耐药的变异株,从劣势逐渐成为优势株,同理也可产生肝组织的再侵害。,1,Carman WF, London: Churchill Livingstone, 1998;141-172,变异株,突变株 （,variant,）（,mutant,）,HBV,变异株,是指在自然环境中发生变化的病毒株,HBV,基因型、,HBsAg,血清型和亚型,HBV,突变株,是指在宿主体内自发产生或者在治疗压力或其它压力下发生改变的病毒株,HBV,自发性前核心区,/,核心区和基础核心启动子,(BCP),突变与,HBV,基因型密切相关,1,Lok AS, Gastroenterology, 2001; 120:1828-1853,HBV,变异,前,C,区,A83,点突变,;,X,基因,C,调节序列变异；,C,基因区段聚集变异；,S,基因变异；,P,基因变异等。,慢乙肝中约有,1/4,左右变异株,HBeAg,阴性，抗,HBe,阳性,HBV DNA,仍明显复制,造成治疗困难。,S,P,C,X,核心区启动子（,BCP）,A,1762,T,G,1764,A,前,C,区第 28个密码子为终止密码子,T,G,G T,A,G （,G,1896,A,）,e,HBeAg,阴性慢乙肝,Lok,ASF et al. Gastroenterology 2001; 120:1828,前,C,区突变,前,C,区突变与临床病情及治疗应答密切相关,逃避机体,eAg,的细胞和体液免疫作用，使,HBV,复制活性增强,突变株呈低复制时，并不导致肝细胞病变,突变株若病毒高度复制导致宿主强烈的自身免疫应答，可致暴发型肝炎,干扰素和拉米夫定治疗有效，但应答持久性差,S,基因 “,a”,决定簇,G 145 R,变异,124,137,139,147,G,145,R,空间构型改变，与 抗,HBs,的,亲和力降低,HBV,外膜,表面抗原基因变异及突变,即使没有,HBV,疫苗和乙肝免疫球蛋白的压力，,HBsAg,基因仍可在多种情况下发生变异,相同,HBV,基因型的,HBs,蛋白存在抗原性变化，这明显是,HBsAg,基因而并非,HBV,基因水平的变异,血清,HBsAg,阴性的慢性,HBV,感染患者的抗,-,HBc,可以表现为阳性或者阴性,慢性,HBV,感染期间或者,HBeAg,血清学转化之后可以发生,HBsAg,基因的自发性突变,HBsAg,常见变异株,SG145R/K/E, SY144G, SG145/A,，但是与,HBV,疫苗或,HBIG,相关的突变可以发生在,139-147,之外的区域,HBV,多聚酶,YMDD,基序中，,M 204 I/V,变异,YMDD,基序及拉米夫定作用机理,Y,M,D,D,核苷酸,高亲和力,HBV -,多聚酶,负股,DNA,Y =,酪氨酸,M =,蛋氨酸,D =,天冬氨酸,拉米夫定,HBV,多聚酶,YMDD,基序中，,M 204 I/V,变异,拉米夫定与,变异株,核苷酸,亲和力降低,HBV -,多聚酶,负股,DNA,I =,异亮氨酸,V =,缬,氨酸,拉米夫定,Y,I / V,D,D,可能发生临床耐药,Lok,ASF et al. Gastroenterology 2001; 120:1828,肝功能失,代偿型（期）,ALT,持续,低水平异常型（期）,ALT,持续,正常型（期）,发生,YMDD,突变后的临床模式,HBV DNA,ALT,发生比例 肝组织学,60-70%,进步,10-30%,无变化,10-20%,退步,病毒耐药性的诊断,表型耐药在治疗期间血清病毒,DNA,水平上升,基因型耐药病毒多聚酶基因出现突变,1,Nafa S, Hepatology,2000;32:1078-1088,2,Stuyver L, J,clin,Microbiol,2000;38;702-707,YMDD,变异的检出率,Year 1 54/23623%,(worldwide Phase III studies),Year 1 (Asian)21/13116%,Year 2 (Asian)31/7442%,Year 3 (Asian)27/5549%,Year 4 (Asian) 39/58 67%,Lai,et al.,2003,Chang,et al.,2000,Liaw,et al.,1998,Leung,et al.,1999,HBV,的异质性,临床疾病谱的多样性,免疫清除过程的复杂性,正确估价当前的治疗水平,慢性乙肝治疗的难点分析,国人感染,HBV,起始于围产或幼龄期,幼龄感染,成年感染,90%,慢性化,10%,清除病毒,急性肝炎,10,5,cps/ml 10,5,cps/ml,慢性,HBV,感染,非活动性,HBsAg,携带状态的鉴别,肝活检,活动病变？ 大多正常 轻微炎症,慢性,HBV,感染,HBsAg,+,HBsAg,HBeAg,+,HBeAg,抗,HBc,+,抗,HBc,HBeAg,+,HBeAg,非活动性 抗,HBs,抗,HBs,+,抗,HBs,慢乙肝 慢乙肝,携带者,(Occult HBV Infection),DNA,阳性率高,HBsAg,很低,DNA,阳性率中等,可能已恢复,仍有低水平,DNA,DNA,阳性率低,感染已恢复,标志物消失,极少为变异株,不产生标志物,Conjeevaram,HS et al.,Hepatology,2001; 34(1): 204,Lok,ASF et al. Gastroenterology 2001; 120:1828,Hu,KQ.,J viral Hepatitis 2002;,9(4):243,疾病谱的多样性,疾病谱与血清,HBV DNA,水平,标志物阴性,(,按血库筛查标准,),HBsAg -,抗-,HBc +,HBsAg +, HBeAg -, ALT,正常,HBsAg +, HBe-,血清转换,(,自然或治疗后转换,),HBsAg +, HBeAg +, ALT,HBsAg +, HBeAg -,ALT,10,1,10,2,10,3,10,4,10,5,10,6,10,7,10,8,10,9,10,10,10,11,HBV DNA (copies/mL),10%,HBV,的异质性,临床疾病谱的多样性,免疫清除过程的复杂性,正确估价当前的治疗水平,慢性乙肝治疗的难点分析,弱,免 疫 清 除 力,强,HBV DNA,最低检测水平,PCR,巢式,PCR,HBeAg,HBsAg,慢乙肝,慢性,HBV,携带,隐匿性乙肝,恢复,免疫清除力与临床疾病谱,Torbenson,M et al. Lancet Infect,Dis,2002;2:479,高,低,CD8+ CTL,巨噬细胞,NK,细胞,CD4+,Th,Th1-IFN,、TNF,、IL-2,Th2-IL-4、5、6、9、10,CD95L,（,fasL,）,TNF,溶细胞性,清 除,HBV,的 复 杂 性,细胞凋亡,非溶细胞性,感染,HBV,的肝细胞,变性 坏死 小叶支架塌陷 纤维化 假小叶 肝硬化,HBV,复制,免疫清除,功能性肝细胞,纤维瘢痕组织,门静脉压力,免 疫 清 除 的 双 刃 性,反复发作,HBV,的异质性,临床疾病谱的性,免疫清除过程的复杂性,正确估价当前的治疗水平,慢性乙肝治疗的难点分析,慢性乙型肝炎的治疗方法,抗病毒,免疫调节,抗纤维化,抗炎保肝,对症治疗,“保肝”、降酶治疗,具有不同程度的降酶、缓解肝脏炎症作用,适用于急性肝炎、不宜抗病毒治疗或抗病毒,治疗无效者,部分病人经降酶等综合措施治疗可以康复,*,大多缺乏基础药理研究，临床治疗试验不规范,转氨酶降低失去判断病情尺度后的肝脏病变：,缓解？继续进展？,目前尚无特别有效的“保肝”药,肾上腺皮质激素,已证明治疗慢乙肝弊多利少,撤药后的抗病毒治疗不宜推荐,胸腺肽,活性成分为,thymalfasin,（,日达仙）,诱导,T,细胞的成熟和分化,单一治疗慢乙肝效果不显著,正在进行全球性,III,期抗病毒联合,治疗试验,免 疫 调 节 剂,Liao,YF et al.,Hepatology,2000;32(3):604,Perrillo,RP.,Hepatology,2000;32(3):663,基本治疗目标,(the primary goal),清除或永久抑制,HBV,和,HCV,复制,终止或减轻肝脏炎症和坏死,防止肝纤维化,短期治疗目标,(the short-term goal),减轻肝炎活动性,预防肝功能失代偿,促使,HBeAg,消失、,HBV-DNA,阴转、,ALT,复常,长期治疗目标,(the long-term goal),防止肝炎复发、防止发展至肝硬化和肝癌,延长生存期,慢性病毒性肝炎治疗目标,持续病毒复制是慢性乙肝病情进展的主要病因,持续病毒复制是慢性乙肝病情进展的主要病因,慢性乙型肝炎如果不进行抗病毒治疗就等于放弃治疗,抗,HBV,是慢乙肝治疗的重中之重！,抗病毒是治疗慢性乙肝的关键,HBV,感染的后果取决于有无病毒复制以及肝损害程度,;,如果机体免疫功能缺陷，病毒得不到彻底清除而持续复制，肝细胞炎症持续存在甚至坏死,;,临床表现为,HBVDNA,和,HBeAg,阳性，肝功异常。肝贮脂细胞过量释放细胞外基质，如,FN,，,LN,等胶原引起肝纤维化，进而肝硬化,。,抗乙肝病毒的难点,(1),HBV,容易变异,:,前,C,区,A83,点突变，,X,基因,C,调节序列变异；,C,基因区段聚集变异；,S,基因变异；,P,基因变异等。,抗乙肝病毒的难点,(2),免疫耐受,:,HBV,感染后常引起人体免疫系统对,HBV,的免疫耐受和部分免疫耐受。,抗乙肝病毒的难点,(3),HBV,cccDNA,:,HBV,的模板,cccDNA,顽固地存在肝细胞核内，它的半衰期长，同时又可随肝细胞的分裂而进入新的肝细胞，现有的抗病毒药物对,cccDNA,无效；,恩替卡韦,当前用于慢性病毒性肝炎 抗病毒药物介绍,干扰素（普通干扰素 长效干扰素）,核苷类似物（拉米呋定， 阿德福韦，,替比呋定， 恩替卡韦,病毒唑（利巴韦林 维拉克）,单磷酸阿糖腺苷,阿昔络韦 泛昔络韦 更昔络韦,磷甲酸,中药：苦参素,？,认识问题,病人不理解,满足于“保肝”、降酶治疗,医生的期望值与现实不符：,过高或过低,实施抗病毒治疗的难度,现实问题,效果有限,只能抑制不能清除病毒,最终效果取决于宿主的免疫状态,可能需要反复进行,适应症局限,治疗前的,ALT/AST,水平,肝组织有明显炎症活动,经济问题,Perrillo,RP et al.,Hepatology,2002; 36(1):186,实施抗病毒治疗的难度,1.,围产期及幼龄感染者,2.,基线,ALT,呈低水平者,3.,治疗前高水平,HBV DNA,4. HBV,基因,C,型,5.,已有肝硬化者,6. IFN,无应答,LAM,耐药,(ADF?),难 治 性 慢 乙 肝,正确认识,HBeAg,的,血清转换,HBeAg,消失与,HBeAg,血清转换（,515%/y,）,可自然发生，或在抗病毒治疗中发生,作为判定疗效指标的不足之处,只能用于,HBeAg,阳性者,后果,1,疾病终止,后果,2,非活动性,HBsAg,携带状态,后果,3,HBeAg,阳转，肝炎再发,后果,4,HBeAg,阴性慢乙肝,Hsu YS et al.,Hepatology,2002; 35(6):1522,Hoofnagle,JH. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. 2002,血清,HBV DNA,水平与肝脏病变,并非线性相关,当前还难以限定和临床相关的,HBV,DNA,的抑制程度和时间,HBV DNA,的改变能否反映病人的,临床转归,HBV DNA,的定量检查方法必须标,准化,正确认识血清,HBV DNA,的水平,Alberti,A.,Hepatology,2003; 38(1):18-20,当前抗病毒治疗的缺憾,不足二分之一获得持续应答,干扰素 核苷类似物,注射给药 需长期用药,不良反应较多见 最佳疗程不明,肝功失代偿者忌用 病毒耐药变异,免疫抑制者忌用,价格较贵,IFN,治疗后,HBeAg,清除者，随访,48,年,80%90%,维持应答,继,HBeAg,消失后，可出现,HBsAg,血清转换,肝脏失代偿者显著减少,存活率提高,IFN,治疗者,vs,未治疗者，随访,8,年,HCC,的发病率分别为,1.5%,vs,12%,，,p,0.05,存活率分别为,98%,vs,57%,，,p,1,年*,1,年*,1,年*,HBeAg,(,),慢乙肝,1,年,1,年,1,年,耐药,1,年,20,5,年,70,1,年无,5,年约,29,1,年,1%,无,5,年资料,治疗费用,低,低,高,$,因存在较高耐药率，故不作为首选,*,至少,12,个月，出现血清转换后至少巩固,6,个月,阿德福韦酯在抗病毒药物中的地位,美国肝病研究协会,AASLD,慢乙肝临床实践指南,（,2007,推荐意见）,Lok,AS,Mcmahon,BJ.,Hepatology,2007; 45:507539,阿德福韦酯取代拉米夫定成为一线抗病毒药物,推荐,15,HBeAg,(+),慢乙肝患者治疗：,（,3,）,可选用,6,种已获批准的任何一种治疗，,但优先选用聚乙二醇化干扰素，,阿德福韦酯,或恩替卡韦,推荐,16,HBeAg,(,),慢乙肝患者治疗：,3 ,可选用,6,种已获批准的任何一种治疗，,但考虑需要长期治疗应优先选用聚乙二醇化干扰素，,阿德福韦酯,或恩替卡韦,推荐,20,拉米夫定或替比夫定耐药患者治疗：,1 ,使用,阿德福韦酯,治疗，应不确定期限的继续使用拉米夫定或替比夫定,推荐,22,恩替卡韦耐药患者治疗：,可以使用,阿德福韦酯,治疗。,推荐,23,代偿期肝硬化患者治疗：,考虑到这些患者需要长期治疗，应当优选,阿德福韦酯,或恩替卡韦,选择过程中要考虑的因素：,感染途径,病程（年龄）,ALT,水平？,病毒载量,病毒基因型,耐受性（与依从性有关或无关）,肝功能情况,用药目的：预防？治疗？,给药方式与依从性,经济状况,小 结,阿德福韦酯治疗初治,HBeAg,(+),或,(-),及,LAM,耐药慢 性乙肝均有持续疗效。,阿德福韦酯治疗慢性乙肝安全性及耐受性良好。,阿德福韦酯治疗慢性乙肝后，发生病毒基因耐药率和 耐药率低而慢；治疗,48,周病毒载量愈低，耐药率亦愈低，可以作为预测耐药率的指标。,阿德福韦酯可以作为治疗慢性乙肝的一线药物，尤其 对拉米夫定耐药患者及,HBeAg,(-),慢性乙肝、乙肝肝 硬化和乙肝肝移植需要长期治疗的患者。,抗病毒联合治疗,干扰素,+,拉米夫定,聚乙二醇干扰素,+,阿德福韦,拉米夫定,+,阿德福韦,日达仙、泛昔洛韦、利巴韦林、,细胞因子（,IL-2,、,IL-12,、,GM-CSF,）,现有经验达不到,相加,更谈不上,协同,作用,难以推荐,Lewin,S et al. Antiviral Research 2002; 55:381,联合治疗有待解决的问题,适应症,？,如何联合,？,（同时,？,序贯,？,间隔时间,？,）,剂量,？,疗程,？,终止治疗的指标,？,药物之间的相互作用,？,毒副反应增加,？,能否引起,HBV,多重耐药,？,成本（费用）,-,效益分析,？,远期疗效,？,As is the case for all scientific,investigations, the more we know,the more we know about what we,dont know; as mystery is made clear,even greater mysteries are created., Blumberg BS,任何科学研究都是如此，当我们懂了一点儿后，,却发现我们不懂的东西更多；就像一个谜团刚解开，,等待我们的却是更多更大的谜团。,国人的乙肝难治,治疗国人乙肝的医生们,迎接挑战,不辱使命,钻研、探索,进步、提高,结 束 语,北京佑安医院欢迎你,