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单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第十章 肾上腺素受体冲动药,又称为:,拟肾上腺素类药(adrenomimetic drugs),拟交感胺类(sympathomimetic drugs),肾上腺素受体冲动药adrenoceptor agonists与肾上腺素受体结合，冲动受体，产生肾上腺素样的作用。,它们都是胺类，而作用又与兴奋交感神经的效应相似，故又称拟交感胺类sympathomimetic amine，其根本化学结构是-苯乙胺，假设苯环的3、4位碳上有羟基时即含儿茶酚结构。,第一节 拟交感药的构效关系及分类,构效关系,1、肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素和多巴胺等在苯环3、4位C上都有羟基形成儿茶酚，故称儿茶酚胺类catecholamines。,它们的外周作用强而中枢作用弱，作用时间短。,如果去掉一个羟基，其外周作用将减弱，而作用时间延长，特别是去掉3位羟基。,如将两个羟基都去掉，那么外周作用减弱，中枢作用加强，如麻黄碱。,2、烷胺侧链碳原子上的氢如被甲基取代，可阻碍MAO的氧化，作用时间延长。还可被摄入神经末梢内，发挥促进递质释放的作用，如间羟胺和麻黄碱。,3、氨基上氢原子如被取代，那么药物对、受体选择性将发生变化。取代基团从甲基到叔丁基，对受体的作用逐渐减弱，受体作用却逐渐加强。,构效关系,根据对不同肾上腺素受体的选择性，肾上腺素受体冲动药可分为：,一受体冲动药,1.1、2受体冲动药 如去甲肾上腺素,2.1受体冲动药 如去氧肾上腺素,3.2受体冲动药 如可乐定,二、受体冲动药 如肾上腺素、多巴胺和麻黄碱,三受体冲动药 可进一步分为：,1.1、2受体冲动药 如异丙肾上腺素,2.1受体冲动药 如多巴酚丁胺,3.2受体冲动药 如沙丁胺醇,分类,第二节 受体冲动药,一、a1、a2受体冲动药,去甲肾上腺素,(noradrenaline，NA；norepinephrine, NE),NA,是去甲肾上腺素能神经末梢释放的主要递质，药用的是人工合成品。,化学性质不稳定，在碱性溶液中迅速氧化,，禁与碱性药物配伍。,在酸性溶液中稳定。,给药方法：只宜静脉滴注法给药，,原因：,口,服收缩胃粘膜，在碱性肠液易分解。 皮下和肌肉注射收缩血管，吸收缓慢，发生组织坏死。 静脉注射，引起,BP,急剧升高，心律紊乱,分布：,较多分布于受去甲肾上腺素能神经支配的,心脏等脏器以及肾上腺髓质,。,不易透过血脑屏障、肾上腺髓质、血管等,药动学,摄取1和摄取2参考第五章,代谢： 经COMT、MAO转化，最后的代谢产物为3-甲氧-4-羟扁桃酸VMA，90%，或间甲去甲肾上腺素和间甲肾上腺素。统称为儿茶酚胺的代谢产物。,排泄：尿中以VMA 3-甲氧-4羟扁桃酸为主90%。少量原形NA 4 % 16 %，结合型间甲NA 和间甲NA。,药动学,药理作用,作用机制：对1、2受体具有强大的冲动作用；对1受体冲动作用较弱心脏；对2受体无作用,1、血管,冲动血管a1受体，使血管，特别是小动脉和小静脉收缩。,但冠状血管舒张，血流量增加,血管收缩强度顺序是：皮肤、粘膜血管 肾脏血管 脑、肝、肠系膜血管 骨骼肌血管,冠状血管舒张，血流量增加,(1),心脏兴奋,，,心肌代谢产物腺苷,增加，这是由于心脏兴奋后，代谢加速，局部组织,O,2,分压降低，心肌细胞内的,ATP,分解成,ADP,和,AMP,，在,5-,核苷酸酶作用下生成腺苷。,腺苷具有很强的冠状血管舒张作用。,(2),血压升高,，提高了冠脉,灌注压力,。,药理作用,冠状动脉,心的形状如一倒置的、前后略扁的圆锥体，如将其视为头部，那么位于头顶部、几乎环绕心脏一周的冠状动脉恰似一顶王冠，这就是其名称由来。,冠状动脉是供给心脏血液的动脉，起于主动脉根部，分左右两支，行于心脏外表。,2、心脏,NA主要冲动心脏1受体，加强心肌收缩力、加速心率和加快传导，提高心肌的兴奋性，但对心脏的兴奋效应比AD为弱。,在整体，由于血压升高反射性兴奋迷走神经反而使心率减慢，心输出量不变或下降。,剂量过大、静脉注射过快时，可引起心律失常，但较AD为少见。,药理作用,3、,血压,NA,有较强的升压作用,小剂量可使心脏兴奋，心肌收缩力加大,，升高收缩压，舒张压升高较弱，脉压略加大,较大剂量时，血管强烈收缩，引起外周阻力明显增加，收缩压及舒张压均升高，脉压变小,药理作用,药理作用,4、其他,可使孕妇子宫平滑肌收缩频率增加。,大剂量时出现,血糖升高,。,其对中枢神经系统的作用也较弱,。,临床应用,休克：血压下降，微循环血流灌注缺乏和有效血容量下降而导致重要器官代谢紊乱。,仅限于休克早期及由于小动脉扩张、外周阻力降低所致的血压下降，如神经源性休克以及过敏性休克时的低血压。,上消化道出血：本药13 mg稀释口服，可使食道和胃内血管收缩产生局部止血作用。,不良反响与本卷须知,1,、局部组织坏死：,静脉滴注时间过长，浓度过高或药液漏出血管外，可引起局部缺血坏死。,防治：更换滴注部位、毛巾热敷或酚妥拉明皮下浸润注射。,2,、急性肾功能衰竭：,如剂量过大或滴注时间过长可使肾脏血管剧烈收缩，引起少尿、无尿和肾实质损伤。,解救：减量或停用、甘露醇脱水利尿,3,、停药后血压下降。,防治：逐渐减量,禁忌症,本药禁用于,高血压,动脉硬化症,器质性心脏病,无尿患者,孕妇,间羟胺 metaraminol阿拉明，aramine,主要作用是收缩血管、升高血压，升压作用比NA弱、缓慢而持久。,既有直接对肾上腺素受体的冲动作用，也有通过促进释放NA而发挥的间接作用。,对肾血管收缩作用弱，较少发生少尿。,对心率的影响不明显，很少引起心律失常。,快速耐受性，因囊泡内NA的释放量逐渐减少，效应也逐渐减弱。,可肌内注射，代替NA用于各种休克早期。,药物歌诀,去甲肾上腺素,去甲强烈缩血管，升压作用不翻转，只能静滴要缓慢，引起肾衰很常见，用药期间看尿量，休克早用间羟胺。,二、a1受体冲动药,去氧肾上腺素苯肾上腺素；新福林,为a1受体冲动药，可引起血管收缩，血压升高，作用比NA弱。,在体内不被COMT代谢，故维持时间较长。,静脉点滴、肌注均可。,很少用于抗休克，可用于防治脊椎麻醉或全身麻醉的低血压。,本药尚能冲动瞳孔扩大肌的a1受体，产生扩瞳作用，主要在眼底检查时用作快速短效的扩瞳药。,三、a2受体冲动药,可乐定(clonidine),中枢抗高血压药物,直接冲动下丘脑及延脑的中枢突触后膜2受体，使抑制性神经元冲动，减少中枢交感神经冲动传出，从而抑制外周交感神经活动。,可乐定还冲动外周交感神经突触前膜2受体，增强其负反响作用，减少末梢神经释放去甲肾上腺素，降低外周血管和肾血管阻力，减慢心率，降低血压。,第三节 、受体冲动药,肾上腺素,(adrenaline，AD； epinephrine，E),肾上腺髓质：,AD 85%,，,NA 15%,NA,苯乙胺,-N-,甲基转移酶,AD,药用,AD,为家畜肾上腺髓质提取或人工合成品,化学性质不稳定，见光易失效,，在中性尤其在,碱性溶液,中迅速氧,化变为粉红色乃至棕色失效。在酸性溶液中较稳定。,吸收,口服无效。肌内注射因骨骼肌血管舒张故作用过于强烈。一般采用,皮下注射,。,代谢,外源性和肾上腺髓质分泌的,AD,进人血液循环后，立即通过摄取和酶的降解失活。灭活,AD,和,NA,的酶主要有,COMT,和,MAO,。,排泄,主要经过,肾脏排泄,。,药动学,作用机制：为、受体冲动药，对1 和2 有强大的冲动作用，但无选择性。,1、血管,冲动1受体，皮肤、粘膜、肠系膜、肾血管收缩。,冲动2受体，骨骼肌和肝血管扩张。(低浓度),冲动2受体，冠状血管扩张。腺苷作用血压升高，提高灌注压,药理作用,2、心脏,AD冲动心脏l受体从而加强心肌收缩力、加速心率和加快传导；提,高心肌的兴奋性，心脏搏出量和心排出量都增加；舒张冠状血管,可提高心肌代谢率和兴奋性，剂量大或静脉注射过快时，可出现心律失常，甚至心室颤抖。,心脏做功增加，可引起心肌缺血ST段升高,全麻药氟烷可增强心脏对AD的敏感性,药理作用,心电图,心电图,3、血压,极小剂量： 冲动2受体，收缩压和舒张压下降,治疗量：使心肌收缩力增强，皮肤粘膜血管收缩，可使收缩压上升；舒张骨骼肌血管，可以抵消或超过对皮肤粘膜血管的收缩作用，而使舒张压不变或下降，脉压增大，有利于血液对各组织器官的灌注。,大剂量：除强烈兴奋心脏外，还可使血管平滑肌强烈收缩，使外周阻力显著增高，收缩压和舒张压均升高。,药理作用,4、平滑肌,冲动支气管平滑肌的2受体，舒张支气管平滑肌，支气管哮喘发作时更明显,作用于支气管黏膜层和黏膜下层肥大细胞的2受体，抑制肥大细胞释放过敏物质，如组织胺和其他变态物质。,收缩支气管粘膜血管(1受体)，从而消除哮喘时黏膜水肿和渗出，降低毛细血管的通透性。,药理作用,5、代谢,AD可促进肝糖原分解，血糖升高。其升高血糖作用是通过冲动肝脏的2和受体而产生。,AD尚促进脂肪分解，使血中游离脂肪酸增加，这可能是由于甘油三酯酶的激活，使甘油三酯分解为游离脂肪酸和甘油。一般认为上述作用是通过冲动脂肪细胞的受体而产生。,皮肤血管收缩散热减少，体温升高,药理作用,6、中枢神经系统,不易透过血脑屏障,大剂量时可出现中枢兴奋病症，如呕吐、冲动，甚至惊厥等。,药理作用,1、心脏停搏,2、过敏性休克(首选),3、支气管哮喘急性发作及其他速发型变态反响,4、减少局麻药的吸收合用,5、局部止血,临床应用,临床应用,1、心脏停搏,用于,溺水、麻醉和手术过程中的意外，药物中毒、传染病和心脏传导阻滞等所致的心脏骤停,。但同时必须进行有效的,人工呼吸和心脏按压,等。,对,电击所致的心脏骤停,也可用,肾上腺素配合心脏除颤器,或,利多卡因,2、过敏性休克,本品是抢救药物如青霉素、链霉素、普鲁卡因等或异性蛋白免疫血清等引起的过敏性休克首选药。,过敏性休克: 小血管扩张，毛细血管通透性增加支气管痉挛，粘膜水肿呼吸困难,冲动、1、 2受体：收缩血管，兴奋心脏，升高血压。舒张支气管平滑肌，消除粘膜水肿，缓解呼吸困难,皮下或肌内注射,临床应用,3、支气管哮喘,控制支气管哮喘的急性发作，皮下或肌内注射能于数分钟内奏效。,冲动支气管平滑肌的2受体，舒张支气管平滑肌，支气管哮喘发作时更明显,作用于支气管黏膜层和黏膜下层肥大细胞的2受体，抑制肥大细胞释放过敏物质，如组织胺和其他变态物质。,收缩支气管粘膜血管(受体)，从而消除哮喘时黏膜水肿和渗出，降低毛细血管的通透性。,临床应用,4、与局麻药配伍,肾上腺素参加局麻药注射液中，利用其收缩血管的作用可延缓局麻药的吸收，减少吸收中毒的可能性，同时又可延长局麻药的麻醉时间。,临床应用,5、局部止血,肾上腺素冲动受体收缩局部小血管，当鼻粘膜和齿龈出血可将浸有0.1%盐酸肾上腺素的纱布或棉花球填塞出血处起到止血作用。,临床应用,不良反响及禁忌症,心悸、不安、面色苍白、头痛、震颤等。,剂量大或注射过快，可致,心律失常,或,血压骤升,。,禁用于,器质性心脏病、高血压、冠状动脉病变、甲状腺功能亢进患者,。,慎用于,老年,和,糖尿病患者,。,药物歌诀,肾上腺素,、受体兴奋药，肾上腺素是代表；,血管收缩血压升，局麻用它延时间；,局部止血效明显，过敏休克当首选；,心脏兴奋气管扩，哮喘持续它能缓；,心跳骤停用“三联，应用注意心血管；,受体被阻断，升压作用能翻转。,临床上多采用肾上腺素1毫克、异丙肾上腺素0.5-1毫克、去甲肾上腺素1毫克混合注射，称为“三联针，假设再加上阿托品1毫克即为“四联针，23分钟后，可重复注射。,多巴胺dopamine,多巴胺是,去甲肾上腺素,生物合成的,前体,，药用的是人工合成品。,药动学,口服易在肠和肝中破坏而失效。一般用,静脉滴注给药,。,在体内迅速经,MAO,和,COMT,的催化而代谢失效，故,作用时间短暂,。,因多巴胺不易透过血脑屏障，故外源性多巴胺,难于引起中枢作用,。,作用机制：本药主要冲动D受体(分布于脑、肾、肠系膜和冠状血管)，也冲动和1受体发挥作用。 对2受体作用微弱。,药理作用,1、心血管系统,小剂量：冲动D受体，扩张血管,高剂量：冲动受体，血管收缩，外周阻力上升,冲动心脏1受体，心肌收缩力和心输出量都增加,心率变化不明显(整体)，较少引起心律失常,2、肾脏,冲动肾脏D1受体，肾血管舒张，肾血流量和肾小球滤过率增加,具有排钠利尿的作用,高浓度或更大剂量时那么冲动受体使肾血管收缩。,药理作用,主要用于抗休克感染性、心源性、出血性，对于伴有心收缩力减弱及尿量减少者较为适宜，治疗时应注意补充血容量及纠正酸中毒。,可用于充血性心力衰竭。,与利尿药合用治疗急性肾功能衰竭。,临床应用,偶见恶心、呕吐。,如剂量过大或滴注过快可出现呼吸困难、心动过速、心律失常和肾血管收缩引起的肾功能下降等。,一旦发生，应减慢滴注速度或停药，反响可消失。必要时可用酚妥拉明拮抗之。,不良反响,麻黄碱ephedrine,是从中药,麻黄中提取的生物碱,，现已人工合成。,麻黄：发汗散寒，宣肺平喘，利水消肿。,用于风寒感冒，胸闷喘咳，风水浮肿；支气管哮喘。蜜麻黄润肺止咳。多用于表症已解，气喘咳嗽。,口服易吸收，可通过血脑屏障进入脑脊液。,小局部在体内经脱胺氧化而被代谢，大局部以原形自尿排出。,代谢和排泄都缓慢，故作用较肾上腺素持久。,药动学,直接作用：冲动1、 2、 1、 2受体。,间接作用：促进神经末梢释放NA。,药理作用,1、心血管,心收缩力加强、加快心率、心输出量增加,皮肤、黏膜、肾脏血流减少，扩张骨骼肌血管,血压升高缓慢而持久，维持,36 h,2、支气管平滑肌,舒张支气管平滑肌，作用较肾上腺素弱，但作用持续时间更久。,3,、中枢神经系统,易通过血脑屏障，兴奋中枢，可能引起用药者不安、失眠等。,对呼吸中枢和血管运动中枢也有弱的兴奋作用。,药理作用,蛛网膜下腔麻醉和硬膜外麻醉的辅助用药以预防低血压。,鼻粘膜充血及鼻塞。,用于防治轻度支气管哮喘。晚间与催眠药合用。,缓解荨麻疹和血管神经性水肿等过敏反响的皮肤粘膜病症。,临床应用,当剂量过大或敏感者可引起震颤、焦虑、失眠、心悸和血压升高。,为了防止失眠，不宜在晚饭后服用。,禁忌症同AD。,不良反响,第四节 受体冲动药,一、1、2受体冲动药 异丙肾上腺素,二、1受体冲动药 多巴酚丁胺,三、2受体冲动药 沙丁胺醇、特布他林、克仑特罗,一、1、2受体冲动药,药用为人工合成品,与,AD,不同之处,：,氨基上的,甲基被异丙基取代,异丙肾上腺素,(isoprenaline, isoproterenol),口服失效,；,舌下给药,可从粘膜下舌下静脉丛迅速吸收发挥作用。,气雾吸入给药，吸收较快。,主要经肝脏和其他组织中,COMT,代谢失活,，,MAO,对其作用弱。本药作用时间,较肾上腺素长,。,药动学,作用机制：受体冲动药，对1、2受体冲动作用强，对受体几无作用。,药理作用,1、心脏,冲动心脏的1受体，表现为心肌收缩力增强、心律加快和传导加速等,对心脏正位起搏点有显著兴奋作用，较少引起心律失常,可使心排出量增加，收缩期和舒张期缩短。,与AD比较，异丙肾上腺素加速心率和加速传导的作用较强,2、血管和血压,可冲动2受体而舒张血管，主要是舒张骨骼肌血管，对肾血管和肠系膜血管的舒张作用较弱。,扩张冠状动脉，增加冠脉流量大剂量除外,由于心脏兴奋和血管舒张，故收缩压升高而舒张压下降，脉压增大。,剂量过大，回心血量减少，收缩压、舒张压下降,药理作用,3、平滑肌,本药冲动平滑肌的2受体，特别对处于紧张状态的支气管、胃肠道平滑肌都具有舒张作用。其对支气管平滑肌的舒张作用比AD强。,抑制过敏介质释放,但不能收缩支气管粘膜血管，不能消除水肿，与肾上腺素不同。,久用可产生耐受性，与受体减少有关。,药理作用,4、其他,异丙肾上腺素促进糖原分解及游离脂肪酸的释放，组织耗氧量增加，升血糖作用较肾上腺素弱。,不易透过血脑屏障，中枢兴奋作用微弱。过量时引起呕吐、冲动、不安等。,产热程度与AD类似。,药理作用,支气管哮喘急性发作：舌下或气雾给药。心悸、耐受性,房室传导阻滞：舌下给药、度房室传导阻滞；或静脉滴注给,药完全性房室传导阻滞。,心搏骤停 心室内注射,休克 目前临床已少用。(对内脏作用弱，增加心肌耗氧),临床应用,常见不良反响有心悸、头痛、皮肤潮红等。,过量可致心律失常甚至室颤。,禁用于冠心病、心肌炎、甲状腺功能亢进及嗜铬细胞瘤患者。,不良反响,药物歌诀,异丙肾上腺素异丙扩张支气管，哮喘急发它能缓，扩张血管治“感染，血容补足效才显。兴奋心脏复心跳，加速传导律不乱，哮喘耐受防猝死，甲亢冠心切莫选。,二、1受体冲动药,多巴酚丁胺dobutamine,药用为人工合成品，口服无效，静脉给药,半衰期短，仅2min，需持续静脉滴注给药,持续用药可产生耐受性,多巴酚丁胺,消旋体,右旋体： 阻断1受体，冲动受体。,左旋体：冲动1受体，对受体冲动作用弱。,主要用于治疗心肌梗死并发心力衰竭。,选择性冲动1受体，为1受体冲动药，加强心收缩力和增加心输出量。,对2受体作用很弱，对1受体几无作用。,与ISO比较，多巴酚丁胺正性肌力作用显著，不增加心肌氧耗和心动过速。,药理作用,心力衰竭：由于心脏手术或心肌梗死引起的心力衰竭。,特点是：选择性冲动1受体，增加心收缩力和心输出量，改善心脏泵功能的同时，很少影响心率和心肌氧耗增加。,抗休克，其疗效优于ISO，且较平安。,临床应用,可引起血压升高、心悸、头痛、气短等不良反响。,剂量过大时，偶可引起心律失常和增加心肌氧耗。,禁用于心房颤抖者因能增加房室传导速度,不良反响,“瘦肉精事件猪肉也不敢吃？,我是无辜的！,诚信立企、德行天下?,来龙去脉,1,中国农科院畜牧所的佟建明最早向国内介绍-兴奋剂。1987年，他翻译了美国饲料杂志上的?使猪多长瘦肉的新营养分配剂?的论文，该文有对“瘦肉精-兴奋剂的介绍。,1988,年，四川饲料所的,金明昌,也摘译了类似文章。,来龙去脉,2,内蒙古农大,南京农大,东北农大,浙大许梓荣,克仑特罗俗称瘦肉精,沙丁胺醇,西马特罗及其盐、酯和制剂,来龙去脉,3,中毒病症：恶心、头晕、肌肉颤抖、心悸、心动过速、血压上升等,常用的药物有：,沙丁胺醇、特布他林,、,克仑特罗,、奥西那林、沙美特罗等，临床主要用于,治疗支气管哮喘。,三、2受体冲动药,本类药物选择性地冲动2受体,使支气管、子宫和骨骼肌、血管平滑肌松弛,与异丙肾上腺素比较，本类药物具有强大的解除支气管平滑肌痉挛作用,对心脏1受体作用较弱，而无明显的心脏兴奋作用。,药理作用,吃“瘦肉精猪肉为什么会中毒？,沙丁胺醇salbutamol),相对选择性2受体冲动药,用于支气管哮喘,松弛支气管平滑肌,抑制内源性致痉物的释放,抑制内源性递质引起的水肿,提高支气管粘膜纤毛廓清能力,舒张子宫平滑肌,特布他林terbutaline,支气管哮喘,慢性支气管炎,肺气肿,其他伴有支气管痉挛的肺部疾病,临床应用,瘦肉精中毒原理,盐酸克仑特罗治疗支气管哮喘，使用量较小，且直肠用药。,用于饲料添加剂的用量到达人用药剂量的10倍以上。“瘦肉精在猪肉中的残留，尤其是在内脏中的残留相当大，且代谢慢。,“瘦肉精 进入人体后主要分布于肝脏。冲动心脏1受体，可引起心率加速；冲动骨骼肌2受体，引起四肢、面颈部骨骼肌震颤；还可引起代谢紊乱。心律失常、高血压和甲状腺功能亢进症患者上述病症更易发生。,瘦肉精中毒的治疗,发生“瘦肉精中毒后，应当进行洗胃、输液，促使毒物排出；,在心电图监测及电解质测定下，使用保护心脏药物，如6-二磷酸果糖FDP等药物；,口服受体阻滞剂，例如阿替洛尔，理论上用其它受体阻滞剂也可治疗，如普萘洛尔心得安 。,受体冲动药的最新进展,通过刺激白色脂肪组织的脂解和棕色脂肪组织的产热，起到减肥的作用；同时通过增加脂肪组织对胰岛素的敏感性和反响性，在糖尿病治疗中扮演重要角色。此外，还具有胃肠道解痉作用和心血管作用。,目前正在研制的3受体冲动药有：,Wyeth Ayerst美国惠氏公司的CL316243，目前正在进行临床试验,Midy Sanofi-Synthelabo法国赛诺菲圣德拉堡公司研制的SR-58611A，已经进入期临床试验,Pfizer美国辉瑞公司研制的CP114271，处于期临床试验,Merk美国默克公司研制的L-796568，处于期临床试验,3受体冲动药,End,
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