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,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,常见引起凝血障碍的抗菌药物,及其处理措施,五、对策,四、抗感染药引起血小板减少症的影响因素,三、致凝血功能障碍的抗菌药物,二、抗菌药物致凝血功能障碍机制,一、概述,患者，女，,86,岁，因肺部感染合并慢性肾功能不全（尿毒症期）入院。入院实验室检查,:,血浆凝血酶原时间（,PT,）,15. 4 s,，凝 血 酶 原 活 动 度（,PTA,）,82%,，国际 标 准 化 比 值（,INR,）,1. 23,，活化部分凝血 活 酶 时 间（,APTT,）,36. 4 s,，血小板,12310,9,L,-1,。给予头孢哌酮,/,舒巴坦钠,1. 5 g ivgtt tid,。用药至第,7,天，实验室检查：,PT 105. 8 s,，,PTA 13%,，,INR 3. 82,，,APTT 49. 7 s,，血小板,12310,9,L,-1,。患者,凝血功能出现严重异常,，患者出现全程肉眼血尿，面颊部可见大小约,2 cm3 cm,瘀斑,1,处。立即停用头孢哌酮,/,舒巴坦钠，输注新鲜冰冻血浆,400 mL,，之后每日输注,200 mL,，并同时给予维生素,K,1,10 mg im bid,；卡络磺钠,60 mg ivgtt qd,。至第,15,天，患者血尿消失，皮肤未见有新出血点。复查凝血功能恢复正常。,举 例,患儿，男，,56 d,，患儿母亲口服阿莫西林,0. 5 g,，,tid,，用药期间未停止哺乳，患儿母亲服药,4,次后，患儿全身皮肤出现散在针尖大小出血点，以双下肢为主，左下肢可见瘀斑。实验室检查，,PLT,410,9,L,-1,，诊断为,血小板减少,性紫癜，入住儿科重症监护室。急输入血小板支持治疗，给予人免疫球蛋白和甲泼尼龙对抗免疫反应。治疗过程中未见新出血点，血小板指标逐渐改善，治疗至第,12,天,PLT,上升至,46910,9,L,-1,，患儿瘀斑完全消退，痊愈出院。,举 例,患者，男性，,74,岁，因胸腔积液和慢性阻塞性肺疾病给予左氧氟沙星,0. 3 g,，静脉滴注，,qd,。用药前查,PLT 108 109,L-1,，用药至,13 d,时,PLT,降至,1010,9,L,-1,，立即停用左氧氟沙星，连续,3 d,输注血小板，同时给予其他支持治疗，治疗,12 d,后患者血小板恢复至,105 10,9,L,-1,。,目前有报道致血小板减少或血小板减少性紫癜的喹诺酮类包括：培氟沙星、加替沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、依诺沙星、莫西沙星、环丙沙星。,举 例,患者，男性，,74,岁，因外伤致右眼结膜下出血、视网膜震荡伤，予庆大霉素、眼宁肌注，每日,2,次；,50%,葡 萄 糖注 射 液,40ml,加 维 生 素,C lg,、地塞米松,5mg,静脉推注，每日,1,次；,0.25%,氯霉素滴眼液点眼，,4,小时,1,次。治疗第,5,天患者 出现氯霉素点眼后刺痛感加重，双上肢出现多处红紫色片状的引致血小板减少症的抗菌药物斑块，并有疼痛。查血小板,90 10,9,L,-1,，出凝血 时间正常。停用氯霉素滴眼液，其他治疗不变，皮肤疲斑逐渐变小，色泽变浅，,10,天 后 疲 斑 消 失，血 小板计数,20010,9,L,-1,。,举 例,患者，女性，,38,岁，行全子宫及左侧卵巢切除，术后 予青霉素,800,万,U,及,0.2%,甲硝唑注射液静脉滴注，术后,3,天患者乏力、头晕，查血小板,10010,9,L,-1,，第,4,天查血小板,10610,9,L,-1,，即停用甲硝唑，改用卡那霉素，,2,天后患者头晕症状减轻，血小板升至,21810,9,L,-1,。,举 例,29,例因应用万古霉素致血小板减少的患者中，,10,例有严重出血，面颊黏膜有鲜红的点状出血和渗出。,10,例患者中还有胃肠道出血,2,例，肺内出血,2,例，肉眼血尿,1,例。在万古霉素治疗开始后,8 d,，,血小板计数,平均,下降,93%,。平均最低值计数为,13.610,9,L,-1,。停用万古霉素,1,周后血小板恢复至正常值。,举 例,利奈唑胺用于治疗,50,例革兰阳性菌感染的老年患者中，,24,例出现血小板减少症，,血小板计数显著下降,，平均出现在治疗的第,7,天，最低值出现在停药后,1 2 d,。,3,例男性患者，年龄,46 91,岁，给予利奈唑胺,600 mg,，静脉滴注，,bid,。给药前,PLT,正常，治疗,3 17 d,后均出现,血小板减少,。,PLT,分别为,9510,9,L,-1,、,74,10,9,L,-1,、,8610,9,L,-1,。停用利奈唑胺，改用亚胺培南,/,西司他丁钠、万古霉素、美罗培南等药物，其他治疗不变，,2 9 d,后,PLT,恢复正常。,举 例,致凝血功能障碍的药物涉及各大类：,-,内酰胺类,氟喹酮类,糖肽类,唑烷酮类,氯霉素,磺胺类,利福霉素类,概 述,抗菌药物引起凝血障碍,抗菌药物是临床常用药物，相关报道表明,在药物引起血小板减少的患者中，抗感染药在其中所占的品种和几率都很大。其所引起血小板减少、凝血因子生成障碍、甚至严重的出血性疾病越来越被临床关注。,当人体内血小板计数（,PLT,）,10010,9,L,-1,时，可确诊为血小板减少症。,出血性不良反应的临床表现,皮肤黏膜出血（皮下瘀斑、紫癜），胃肠道和泌尿道出血，甚至脑出血导致死亡。,概 述,抗菌药物致凝血功能障碍机制,骨髓抑,制作用,A,免疫性,PLT,减少,B,影响,VitK,合成,C,影响谷氨酸,-,羧基化反应,D,抗菌药物致凝血功能障碍机制,代表药物：,氯霉素、,两性霉素,B,药物自身免疫性,药物的半抗原性,VitK1-,来源于食物（,40%50%,）,VitK2-,肠道合成（,50%60%,）,分子结构：,N-,甲基硫四氮唑侧链基团,可能机制,免疫性,PLT减少,影响谷氨酸,-羧基化反应,骨髓抑制作用,影响,VitK合成,抗菌药物致凝血功能障碍可能机制,骨髓抑制作用,（骨髓巨核细胞数减少，血小板数量减少。代表：氯霉素、两性霉素B。严重程度多与用药剂量相关，在血小板减少的同时常伴有其他血细胞减少。应常规监测PLT。及时停药多可恢复）,免疫性PLT减少,（,药物自身免疫性（磺胺类，与血浆蛋白载体结合形成抗原，激发机体产生抗体，抗原与抗体结合形成免疫复合物并特异性地吸附在血小板上，以药物-血小板-抗药物抗体三重复合物激活补体，导致血小板破坏。药物的半抗原性（-内酰胺类、大环内酯类，作为半抗原首先与血小板表面的蛋白牢固结合使之具有免疫原性，刺激机体产生抗体，抗体与抗原结合后被单核巨噬细胞系统吞噬破坏。）,影响VitK合成,广谱抗菌药物可抑制肠道内产生维生素K2的菌群，而致维生素K缺乏，由此致维生素K依赖性凝血过程阻断而出血。,影响谷氨酸-羧基化反应,（拉氧头孢、头孢哌酮、头孢米诺、氟氧头孢、头孢孟多、头孢美唑、头孢甲肟、头孢尼西等，主要的原因可能是其分子结构中带有N-甲基硫四氮唑侧链基团，这种结构与谷氨酸相似，可直接干扰维生素K参与谷氨酸-羧化反应，导致依赖维生素K的凝血因子、等的水平降低，从而导致出血。,抗菌药物致凝血功能障碍机制,致凝血功能障碍的抗菌药物,根据抗凝血机制可以将抗菌药物分为以下几类：,一、减少血小板,二、抗血小板聚集,三、抑制肠道菌群，减少维生素,K,吸收,四、干扰维生素,K,循环、阻抑凝血因子生成,五、凝血酶原时间延长等其他机制,致凝血功能障碍的抗菌药物,一、减少血小板,大部分抗菌药物可减少血小板致凝血功能障碍。,以下为无血小板减少不良反应报道的药物：,头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢丙烯（国外报道凝血酶时间延长）、头孢他美酯（血小板增多）、,链霉素、卡那霉素、阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素、大观霉素、依替米星、,红霉素、乙酰螺旋霉素、罗红霉素、磷霉素、,多粘菌素、,去甲万古霉素、,诺氟沙星、左氧氟沙星、罗氟沙星、依诺沙星、,替硝唑、奥硝唑、,呋喃妥因、,克霉唑、益康唑、伊曲康唑、伏立康唑、制霉菌素、,吡嗪酰胺、乙胺丁醇、帕尼培南-倍他米隆等。,致凝血功能障碍的抗菌药物,利巴韦林无血小板减少不良反应报道。,影响血小板的抗病毒药物中，阿昔洛韦（血小板减少性紫癜、弥散性血管内凝血、血小板减少）、更昔洛韦和伐昔洛韦（血栓性血小板减少性紫癜）最为严重。,致凝血功能障碍的抗菌药物,二、,抗血小板聚集,拉氧头孢、头孢米诺钠、头孢他啶、头孢克肟、头孢布烯。此类药物 7 位碳原子的取代基中有 -COOH 基团，有阻抑血小板凝集功能，但影响较轻。,致凝血功能障碍的抗菌药物,三、,抑制肠道菌群，减少维生素 K 吸收,所有头孢菌素类药物，长期应用时，作用尤为明显。,氯霉素及甲砜霉素，长期口服可抑制肠道菌群，使维生素 K 合成受阻。,致凝血功能障碍的抗菌药物,四、,干扰维生素 K 循环、阻抑凝血因子生成,头孢哌酮、拉氧头孢、头孢孟多、头孢甲肟、头孢美唑、头孢米诺、头孢替安、头孢匹胺、头孢唑啉、头孢曲松。,此类药物具有 N-甲基硫化四氮唑侧链，可与维生素 K 竞争，从而阻碍谷氨酸的羧化，生成不正常的凝血酶而致凝血障碍，引起意外出血。,肝肾功能不全、老年病人、营养不良及合并使用其他影响凝血作用的药物（如华法林）时，影响较为显著。,以上药物中以头孢哌酮、拉氧头孢影响凝血功能较为严重。,致凝血功能障碍的抗菌药物,五、,凝血酶原时间延长等其他机制,青霉素 G（大剂量使用时）、哌拉西林、阿莫西林、头孢噻吩（大剂量一日 300mg/kg，减量至 200mg/kg 时，症状消失）、头孢噻肟、头孢吡肟、亚胺培南西司他汀、克拉霉素、环丙沙星、洛美沙星（纤维蛋白溶解增多，引起止血障碍）、莫西沙星（凝血因子减少）。,此外，大环内酯类、喹诺酮类、甲硝唑、奥硝唑、替硝唑、硝酸咪康唑、酮康唑、氟康唑、伏立康唑等抗菌药物可以抑制肝药酶，增加华法林的血药浓度，与华法林合用时，增加华法林的抗凝作用。,致凝血功能障碍的抗菌药物,抗感染药引起血小板减少症的影响因素,用药剂量,剂量越大血药浓度越高，发生概率越高。,用药时间,因药物及其作用机制不同而异。时间短者用药后数小时出现血小板减少，一般在用药后,1 2,周发病，时间长者数周甚至数月发病。,肝肾功能,肝肾功能不全的患者，往往药物代谢和排泄减慢，血药浓度增高，发生血小板减少的概率增加。,联合用药,联合应用对血小板有影响的药物、肝药酶抑制药或经相同代谢途径的药物，凝血功能障碍的发生率增加。,抗感染药引起血小板减少症的影响因素,其他,年龄、疾病状态、饮食、个体差异等因素。,对 策,对 策,治疗时注意预防和处理相关不良反应,避免进一步出血的发生,一般可自行恢复,严重者可使用糖皮质激素、,人免疫球蛋白、输血小板或,血浆置换，必要时输血,减少活动，避免饮食、生活刺激,一旦发现，及时停药,重视凝血功能障碍,ADR,，预防为主,注意监护，尤其高危人群，,长期用广谱抗菌药必要时,可予,VitK,1,并监测,推进临床药学工作中,DUR/DUE,的开展，促进药物利用评价工作的推广应用，建立医院合理用药持续改进机制，更好地为患者的生命健康服务,提高医生处方质量，合理利用医疗资源,计算、评估,PDCA,循环,发现问题,审核、干预,小 结,
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