制药工程GMP(清洁验证)

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,清 洗 验 证,1,第八十四条应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。,2,如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。必要时，还应当规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。,第八十五条已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放。,3,第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。,4,第一百四十三条清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。,5,清洁验证定义,通过在与产品直接接触的内表面取样并对样品进行检验（化学及微生物），以确保设备按照,一定的清洁程序,清洗后，残留物及微生物指标达到清洁要求所规定的标准。,为一种特定的清洁程度能,始终,符合预先的清洁标准建立高度的保证。,6,良好的清洁结果的重要性,降低交叉污染的风险,使得产品受污染报废的可能性最小,患者的负面效应可能性最小,降低产品投诉的发生率,降低卫生部门或其他机构检查不合格的风险,延长设备的使用寿命,7,设备清洁的类型,手工清洗,由操作人员用擦洗或用高压软管等进行的清洗,自动清洗,由自动控制系统进行洗刷直至干燥的清洗,半自动清洗,结合以上两者的清洗过程,8,设备类型的划分,根据设备生产的产品或重要性划分。,专用设备生产一种产品,非专用设备生产几种产品或用于几个工序,主要设备生产过程中的主要设备,次要设备仪器和器具,9,清洁验证的内容,清洁验证流程图,清洁验证验证什么,如何制定清洁程序,清洁规程要点,清洁验证的策略,风险评估 (选择最差状况),10,取样及检验方法,残留物限度的确定,清洁验证方案的内容,再验证,11,清洁验证流程图,12,清洁验证验证什么,验证的是,清洁程序（清洁方法,）,的有效性,，,确认设备按照,一定的清洁程序,清洗后，残留物及微生物指标达到清洁要求所规定的标准。,13,如何制定清洁程序,你打算除去什么,化学残留物（活性物,/,降解物,/,赋型剂,/,色素,/,香料等）,清洁剂或溶剂,微生物污染,消毒剂,润滑剂,/,油脂,14,如何制定清洁程序,产品分组,下列产品可作为一组采用相同的清洁程序：,类似的毒性,类似的处方,在清洗溶剂中有类似的溶解特性,类似的管理方法和危险水平,在相同的设备上进行生产,15,如何制定清洁程序,设备分组,下列设备可采用相同的清洁程序清洁：,证明清洁验证的等效性,相同的几何形状,相同的构造,设备材料的构成相同,不同的尺寸,16,如何制定清洁程序,清洗剂的选择,根据将要去除的残留物选择清洗剂,不腐蚀设备,安全，无危害性的,经济实惠的,对环境无冲击的,17,如何制定清洁程序,清洗剂的选择,无毒的,对去除微生物有效的,本身非常容易去除,低发泡的,组成简单，成分确切,18,如何制定清洁程序,设备标准清洁程序要求,应书面、详尽细致,必须包括操作进行的顺序,必须包括每一步骤的时间等参数要求,明确责任人员,清洁记录,清洁过程中的监控,19,清洁规程要点,拆卸（程度）要求,每一步的清洗要求,浸泡/预冲洗/清洗/喷淋时间、温度要求,清洗剂名称/浓度/数量/配制方法,清洁工具要求,消毒/灭菌，方法及相关参数,干燥方法,清洁后检查要求,20,清洁规程要点,生产结束至开始清洁的最长时间要求,设备连续使用的最长时间,清洁后设备的储存和条件,已清洁设备的最长存放时间,设备的清洁状况标识,过清洁有效期设备的处理,设备使用前的检查,装配要求,21,清洁验证的策略,决定的条件,产品分组,设备分组,最差情况确定,取样位置选择,限度计算选择,分析方法,22,风险评估,(,选择最差状况,),主要考虑：,主要标准是原料药或中间体,(,活性物质,),在最后一步溶剂中的溶解度,原料药的剂量水平,具有过敏、抑制细胞生长、激素、致诱变、致畸形特性的新中间体和原料药,设备设计和构造,设备表面材料的吸附作用,生产时间和正常生产时的清洗周期,其他还有：,辅料的物理及化学性质,一些特殊的工艺过程（加热、匀化、混合等）,清洗工的经验,23,最差情况的确定（清洁程序相同）,最难清洗产品,活性物质的溶解度（水/清洗剂）,剂型,活性物质在产品中的浓度,辅料的物理及化学性质,一些特殊的工艺过程（加热、匀化、混合等）,清洗工的经验,最难清洗设备,设备的构造,/,材料,/,尺寸,24,最差情况的确定（产品组）,残留物限度的确定,最小批量,最具有活性的产品,最大日服用剂量,25,选择最差状况,26,选择最差状况,27,选择最差状况,28,选择最差状况,),29,选择最差状况,多个最差状况时）,30,选择最差状况,(,多个最差状况时,),31,取样及检验方法,首先确认清洁程序被严格执行,清洁后设备的目检,化学检验,棉签擦拭取样, 确定残留在设备表面活性物质的浓度,冲洗溶剂取样，确定残留在设备表面活性物质的浓度，适用于棉签无法取样的部件,最终冲洗水取样，确定残留在设备表面所有水溶性物质及清洁剂的残留量,32,取样及检验方法,微生物检验,棉签取样检验,最终冲洗水取样检验,总有机碳(TOC)测试,测量擦洗或冲洗后的水样中总有机碳的量,33,淋洗法取样,该方法是用已知溶剂量来淋洗设备表面。,一般淋洗样品适用于可以最后淋洗的密闭设备；如果可能应对整个设备体系进行淋洗。,34,优势,适合在线检测,出结果快,取样简单,适用于大面积和难以达到的位置取样,仅表面取样,多种药物残渣可以溶出,可以加大溶剂/冲洗水的量，增加药物残渣的溶出,劣势,不能直接在表面取样,残渣的溶解性取决于溶剂的性能,检验量大,冲洗溶剂的用量大,冲洗水样可能要求浓缩或预先浸出,不能保证相同性质的溶出物,淋洗法取样,35,擦拭法取样,直接表面取样适用于不能淋洗或通过回流的情况，具体如打粉，过筛设备，混合机，托盘干燥器等,对于所有的清洁验证研究 所有主体设备在用于分析清洗后应再擦拭取样检测(如果技术上可行)。这些擦拭取样检测结果将证实淋洗样品结果的有效性。,36,擦拭法取样,优势,属于物理取样,使用多种表面取样,价格经济,可以在任何的表面取样,允许取样多种药物残渣,可以在干燥或潮湿的表面取样,溶剂可以很好帮助残渣分散在稀溶液里,劣势,依赖取样技术,棉签和棉签的种类对回收率和特异性试验有影响,可以有预先浸润的棉签,不允许有较硬的棉签划伤取样表面,必须要确定回收率,取样区域不准,棉纤维会脱落,37,取样点的确定,取样点的确定依据：,设备最难清洗部位，如：筛网处、弯曲连接处等,关键部位，如：灌装头、搅拌桨表面等,最有代表性部位,结构材料的不同部位,38,清洁验证的取样点的确定,取样点的确定依据：,取样点的方便性和重现性,设备的总尺寸,绘制取样地图,39,棉签擦拭取样,取样面积，通常可取,25cm,2,或,100cm,2,擦拭方法，将棉签头按在取样表面上平稳而缓慢地擦拭。在向前移动的同时将其从一边移到另一边，擦拭应覆盖整个表面。翻转棉签用另一面擦拭，但与上次擦拭移动方向垂直，见下图。,40,棉签擦拭取样,取样回收率(取样效率),是指每次从取样表面“能回收的”产品量的比例。如果,100g,物质被放置在与取样表面相同的材料上，棉签擦拭后再分析，你会发现只“回收”了,50g,。,100,m,g,50,g,50,g,41,棉签擦拭取样,取样回收率(取样效率),80,的回收率是理想的，如过低应进行调整（调整取样溶剂等）。,实际计算可接收限度时，取样效率常取,50,，这样更安全。,100,m,g,42,微生物取样,对难以接触的表面用棉签取样,对平直表面用RODAC板,微生物取样应在化学取样前进行,43,清洁验证检验方法,检验方法对于分析物是特定的,检验方法必须经过验证,专属性,灵敏度,精密度,线性范围,回收率（取样和检验）,44,分析方法选择和验证,常用的分析方法：,45,分析方法选择和验证,分析方法：优缺点比较表,46,分析方法选择和验证,分析方法(化学和微生物检测)验证的项目一般主要包括：,专属性,采用的分析方法能够准确测定被测物,线性和范围,线性指在设计范围内，检测结果与试样中被检物的浓度直接呈线性比例关系的能力。范围指能够达到一定的准确度、精确度和线性，测试方法适用的试样中被测物的高低限浓度或量。,准确度,用该方法测定的结果于真实值或认可的参考值之间接近的程度，一般以回收率表示。对于清洁验证回收率应尽可能接近100%，一般要求不低于50%。一种方法是将实际分析结果除以回收率；另一种方法是计算中已包含回收率。,47,分析方法选择和验证,精密度,在规定的测试条件下，同一均质样品经多次取样检测所得结果之间的接近程度。一般以相对标准偏差的百分数来表示，清洁验证的精密度要求,RSD,不大于,5%,。,检测限和定量限,定量限是符合一定的精密度和线性要求的最低浓度。传统的方法是信噪比法，检测限一般是噪音的三倍量，定量限一般是噪音的十倍量。定量限一般要求,RSD,不大于,10%,。另外考虑利用校正曲线的有关信息。,48,分析方法选择和验证,当可接受标准量很小时, 样品处理方法：, 对照品溶液加入法, 增加取样面积或取样量, 浓缩法,49,活性物质残留限度的确定,与生物活性有关的限度,最大可允许进入后续产品中的残留物总量：,产品活性强度,(,最小值,)X,产品批量,(,最小值,),日服用剂量,(,最大值,),50,产品活性强度,可用以下数值表示：,对人体无显著性影响水平值(NOEL),最低日治疗剂量 X 安全系数,安全系数的选择：,外用产品,: 1/10,1/100,口服产品,: 1/100,1/1000,新的化学物质,/,无菌产品,: 1/1000,1/10000,51,残留物限度的确定,与生物活性有关的限度,棉签取样可接收限度：,总残留量最大允许界限,X,棉签取样面积,X,取样效率,设备内总表面积,X,棉签使用溶剂量,冲洗溶剂取样可接收限度：,总残留量最大允许界限,X,冲洗面积,X,取样效率,设备内总表面积,X,冲洗溶剂量,52,设备内总表面积,与产品直接接触的设备总表面积,不能只考虑单个设备，而应考虑产品生产过程中所接触的整个,设备链,的面积,过高估计设备表面积是保险的,53,残留物限度的确定,根据分析方法客观能达到的最大能力制定，如：,10ppm,（,上一批产品残留到下批产品中的浓度）,54,残留量限度,化学残留量, 10ppm,（上批产品对下批产品的污染量, 10mg/kg）,生物活性成分,1,（,上批产品的残留量,其正常治疗日剂量的1,）,不得有可见残留痕迹,2）微生物限度,3）其它,如pH值、澄清度、定性等,55,取样时需确定的参数：,1）下一品种的批量 （A）,2）最后一次清洗液体积 （B）,3）取样面积25cm, （C）,4）与产品接触的总表面积 （D）,5）取样效率，一般以50%计 （E）,6）药理活性最低剂量 （F）,7）日最高剂量 （G,56,10 ppm,0.001 (1),洗液法 10 ppmAE / B 0.001FA/G1/BE,擦拭法 10 ppmAEC / D 0.001FA/GC/DE,微生物限度：,洗液法,50CFU/ml,擦拭法,100CFU/棉签,（非无菌制剂）,57,化学限度,58,示例1 （混合设备）洗液法：,已知甲产品溶解度最小,即最难清洗,则在甲产品生产后进行清洗，取最终淋洗水作残留量限度检测。,乙为批量最小产品，170kg / 批（A）,E=50% B=25000ml,则对照品取样量为：,10ppm,50%,1.7 ,10,11,g,/,25000ml,=34 g /,ml,设最终淋洗水取50 ml,则甲产品取样量为：,34 ,50 / 1000=1.7mg 定容后（ 50 ml）为比色可接受标准的对照品溶液。,59,示例2混合设备验证方案,项目名称：三维运动混合机清洁验证,验证编号：,验证方案审批表：（略）,验证小组成员及分工：（略）,一、概述,1、设备名称： 三维运动混合机,2、设备型号： SBH-600,3、生产厂家：,4、企业设备编号：,60,二、验证目的,确认拟定的清洁操作规程的适用性。即按清洁规程对混合机清洗后、证明上批产品的污染量控制在允许限度内，确保产品质量。,61,三、验证条件,1、文件依据,（1）三维运动混合机清洁 SOP；,（2）产品溶解度试验结果；,（3）甲产品含量测定检验操作规程；,（4）微生物限度检验操作规程；,（5）清洁度检查方法,2、设备、计量器具,（1）混合机设备验证结论符合要求；,（2）计量器具、测试仪器、设备容器等检定合格；,（3）其它。,62,（二）清洗流程,1、可拆卸部分：,拆下投料、出料口盖及部件,在清洗间饮用水洗净无污物,用纯化水冲洗干净,晾干,使用前用75%乙醇擦拭,63,（二）清洗流程,2、不可拆卸部分：,擦拭混合机外壁及机座等部位,以饮用水冲洗混合机内壁无污物,用定量纯化水冲洗 2次,晾干,使用前用75%乙醇擦拭,64,（三）清洗可接受标准,1、残留量限度,（1）化学残留量,10ppm,（2）,生物活性残留量,1,（3）清洁度,设备内表面无可见残留物痕迹；,白布擦拭无污迹；,最终淋洗水澄清。,2、微生物限度,100CFU/,ml +（纯化水空白对照）CFU/ml,3、其它,65,（四）可接受标准的确定,1、有关参数：,A =250kg B = 25000ml C = 25,cm,2,E =50%,D： 混合机 r =60cm h =200cm,D =2,r, h +,r,2, 2 = 97968 98000,cm,2,66,F：甲产品剂量 每日23次，每次12片，每片0.25g，,F=250mg,G：丁产品剂量 每日3次，每次24片，每片0.30g，,G=300mg,2、生物活性残留量：,可接受甲产品残留量限度为：,0.001, 250,mg, 250000000,mg / 3600mg,25,2,2,/ 98000,2,50%=4.42mg /棉签,67,四、验证内容,产品选择,产品 甲 乙 丙 丁,批量（kg） 300 250 350 250,水中溶解度 + + + +,甲产品溶解度最小，即最难清洗，选择在总混甲产品换丁产品（批量最小）后进行清洗。,68,清洁验证方案的内容,背景描述,设备界定,清洁程序描述（编号）,验证的目的,产品组及其相关数据,选择验证产品（最难清洁的产品）,69,清洁验证方案的内容,规定验证次数,确定取样计划和方法,确定取样点（图示说明）,确定检验方法/检验仪器,确定可接受标准,偏差处理方法,职责,70,再验证,当发生下列情形之一时，需进行清洁程序的再验证：,清洁方法、清洁剂或消毒剂发生改变,产品组发生改变或产品批量改变，导致加入更难清洁的产品或可接收限度改变（严格）,设备组发生改变或设备构型改变,清洁规程或清洁验证规程有定期再验证的要求,71,