重肝肝衰竭-【郭利民】

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,北京地坛医院 郭利民,重肝 肝衰竭的诊治, 肝衰竭诊治指南解读,肝衰竭 重型病毒性肝炎,肝衰竭诊治指南,慢肝急衰概念,慢性重型病毒性肝炎的定位,重型病毒性肝炎,针对病因发病机理的治疗,相关并发症治疗,常 见,少见或罕见,肝炎病毒,代谢异常,- 甲, 乙, 丙, 丁, 戊,- 肝豆状核变性, 糖代谢缺陷,非,肝炎病毒,缺血,缺氧,- CMV, EB, 肠道病毒,- 休克, 充血性心衰,药物及毒物,自身免疫性肝损害,- 异烟肼, 利福平, 醋氨酚等,- 酒精, 四氯化碳, 毒蕈等,肝移植,部分肝切除,肝脏肿瘤,先天性胆道闭锁,细菌及寄生虫,其他,-,严重细菌感染,血吸虫等,创伤,热射病,妊娠急性脂肪肝,肝衰竭的病因,肝衰竭的病因,重型病毒性肝炎,妊娠急性脂肪肝,中毒性肝炎,酒精性肝炎,代谢性疾病,肝脏肿瘤,北京地坛医院ICU 2001-02年 88 例统计,国外肝移植病种构成,Wiesner RH 4831 例肝移植统计,肝衰竭的病因,中国,病毒性肝炎,以乙型肝炎为主,药物及中毒性,欧美,药物,-,急性,亚急性肝衰,酒精性,-,慢性肝衰竭,儿童,遗传代谢性,肝衰竭的分类,急性肝衰竭,acute liver failure, ALF,亚急性肝衰竭,subacute,liver failure, SALF,慢加急性肝衰竭,acute-on-chronic liver failure, ACLF,慢性肝衰竭,chronic liver failure, CLF,肝衰竭的分类,命名,定 义,ALF,急性起病, 2 周内出现肝衰竭的临床表现,SALF,起病较急, 15 天-24 周出现肝衰竭的临床表现,ACLF,在慢性肝病基础上, 出现急性肝功能失代偿,CLF,在肝硬化基础上, 出现慢性肝功能失代偿,急性肝衰竭,肝细胞大面积坏死,或其他病因,肝功能严重障碍,低凝血症,(,PTA40%),黄疸,(,171,mol/L),迅速进展的肝性脑病,脑病型,非脑病型,多脏器功能不全,ACLF 的定义,2002年,Jalan,& Williams,既往代偿良好的慢性肝病恶化,最常见诱因,:,脓毒症或上消化道出血等,24,周内以,ALF,起病,主要表现为黄疸,HE,或 肾功衰竭,常发生,MODS,SOFA,评分,910,分,APACHE II,评分,2022 分,ACLF,的定义,Wasmuth,等,有肝硬化的组织学,实验室或超声证据,最近发生黄疸,腹水,凝血障碍和,/,或,II-III,级肝性脑病,符合肝失代偿定义,且须住,ICU,病房,不存在可影响肝功能的肝细胞肝癌,(,HCC),或代谢性肝肿瘤等,在近,3,月内未用免疫抑制治疗,急性, 慢加急性, 与慢性肝衰,ALF 和 SALF,以肝细胞坏死为主, 无/有慢性肝病史,ACLF,代偿期肝硬化根底上,急性肝功能失代偿, TBil 171 mol/L,CLF,肝硬化根底上,慢性肝功能失代偿, TBil 2/3, 甚者视野一片荒凉,存活的肝细胞重度变性 - 小泡性脂肪变性,ALF 与 ACLF 的特征,ALF,ACLF,病史,短,长,营养状况,良,差,慢肝体征,无,有,肝脏,缩小,质硬, 脾大,肝性脑病,非氮性肝性脑病,发作性肝性脑病,黄疸,上升迅速,开始即明显,腹水,起病时无,发病即明显,低蛋白血症,起病时无,发病即明显,自发性腹膜炎,起病时无,发病即明显,上消化道出血,起病时无,发病即明显,临床表现及实验室检查,三高一低,高度乏力,高度消化道病症,中毒性鼓肠, 腹水,高度黄疸,低凝血症,一高三低,高 TBil,低 ALT,酶胆别离,低 PTA,低 CHO/CHE,我国重型肝炎的分期,早期,无明显的脑病,无现腹水,TBIL,171,mol/L,PTA,40,或病理证实,中期,有,II ,肝性脑病,或明显腹水,出血倾向,(,出血点或瘀斑,),PTA,30,2000, 西安, 第10届全国病毒性肝炎及肝病学术会议,我国重型肝炎的分期,晚期,严重低凝血症,+,难治性并发症,肝肾综合征,消化道出血,严重出血倾向,(,注射部位瘀斑等,),严重感染,难以纠正的电解质紊乱,II,以上肝性脑病,脑水肿,PTA,20,2000, 西安, 第10届全国病毒性肝炎及肝病学术会议,肝衰竭的分期,早期,中期,晚期,症状,黄疸,低凝血症,出血倾向,30%,PTA 40%,明显出血倾向,20%,PTA 30%,严重出血倾向,PTA 171,mol/L,或每天上升,17,mol/L,肝衰竭的治疗,病因治疗,对症支持疗法,并发症的控制和处理,人工肝,提供暂时支持,以期肝细胞再生,紧急肝移植,FHF 1,年存活率,80%; 5,年存活率,60%,病因及特异性治疗,药物肝炎,立即停用一切相关药物,对乙酰氨基酚,N-,乙酰半胱氨酸,(,NAC),口服首剂,140,mg/kg, 70 mg/kg17, q4h,5%GS,液静脉点滴,最初,15,min 150 mg/kg ,以后,4,h 40 mg/kg,最后,16,h,内,100,mg/kg,毒蕈中毒,青霉素,G 30-100,万,U/kg,静脉点滴,水飞蓟素,30-40,mg/kg, 3-4 d,口服或静点,病因及特异性治疗,肝豆状核变性,青霉胺不用于 ALF,急性期血液净化降铜,重症酒精性肝炎, 自身免疫性肝炎,激素治疗有效或局部有效,泼尼松 40-60 mg/d,急性妊娠脂肪肝,一经确诊立即终止妊娠,急性妊娠脂肪肝,肝衰竭病症出现前即有,严重出血, 肾功能损害,黄疸深, 尿胆红素阴性,胆蛋白 - 组分, 未饱和蛋白共价结合胆红素,产后出血, DIC 发生率高,脑水肿少,B 超有鉴别诊断价值,急性妊娠脂肪肝病理变化,大量的小泡性脂肪变,肝小叶结构无紊乱,无坏死,毛细胆管及肝细胞内淤胆,Kupffer,细胞增生,单个核细胞浸润,有时伴嗜酸粒细胞及浆细胞,超微结构,脂滴无包膜,粗面内质网扩张,线粒体大小形状不一,急性妊娠脂肪肝,急性妊娠脂肪肝,急性妊娠脂肪肝治疗,终止妊娠,人工肝血液净化,无肝素化 CRRT, 血浆置换,防止操作性出血,补充凝血物质, 纠正凝血功能紊乱,综合疗法: 代谢, 呼吸, 循环支持,抗感染, 保肝退黄,急性妊娠脂肪肝病例,15,例, 多见于首次妊娠, 男胎 (双胎 2 例),产科终止妊娠,ICU,监护, 综合支持治疗,急性肾衰,CRRT,或,MARS,人工肝治疗 6 例,合并,DIC,者 9 例,ARDS,有创呼吸机支持治疗者 3 例,肝功能恢复, 存活出院者 11例,1 例阴道裂伤合并,DIC,失血性休克死亡,1 例分娩后阴道出血不止, 自动出院,病因及特异性治疗,病因未定,肝活检,特异性病因诊断,制定有效治疗策略,病毒性,HAV, HBV, HEV,相关性,ALF,没有证据证明特异性抗病毒治疗有效,单纯疱疹和带状疱疹病毒,-,更昔洛韦,休克与肝功能障碍,缺血性肝损害,可逆性严重低血压和低氧血症,缺血再灌注性损伤,极少出现肝细胞大块坏死,脓毒症性肝损害,Sepsis, 非特异性肝损害和中毒性肝损害,肝功能障碍 - MODS 的一局部,患者多死于原发病而非肝损害,肝损害往往随原发病的好转而恢复,休克与肝功能障碍,肝脏对缺血和缺氧的耐受性,动物实验,常温下肝脏循环完全阻断,20,min,能很好地耐受,肝脏的代谢代偿功能,20-30, 的正常肝组织即可维持存活需要,休克可致肝脏形态学及肝功改变,无肝衰竭,缺血性肝损害,缺血性肝炎,类似急性肝炎,ALT, AST,显著性升高,(,10,ULM),LDH (LDH5),升高,TBIL, ALP,亦可升高,发病,1-3,日内上升, 1,周后可迅速降至正常,急性心衰性肝病,缺血性损害,+,淤血性损害,肝细胞及毛细胆管淤胆,汇管区胆栓形成,黄疸迅速出现或进行性加深,肝脏肿大,TBIL (DBIL),增高,ALP,等胆管酶增高,临床病例,男性, 22,岁,AV,关闭不全并感染性心内膜炎,内科治疗期间,胸痛,BP,为,0,无尿,紧急主动脉瓣置换术,术后第,2,天,呼吸机支持,停镇静剂后神志未恢复,BUN 31.6,mmol,/L, Cr 567.8,mol/L,CRRT,治疗,ALT 4360 u/L, AST 8074 u/L,无黄疸,PTA, 40%,休克与肝衰竭,慢加急性肝衰竭,在慢性肝病根底上发生急性衰竭,Sherlock, 慢性酒精性肝病,OGrady, 病症性肝病史,肝脏储藏能力下降 + 缺血性打击,肝细胞急性坏死或肝功急性失代偿,改善血流动力学,心源性黄疸 腺苷蛋氨酸 (SAMe),重型肝炎抗病毒问题,核苷类似物,重型肝炎没有完整的临床研究资料支持,慢性乙肝治疗中,有导致病情加重,诱发肝衰竭的报道,肝硬化治疗预后与治疗前因素有关,HBV,复制期重度肝炎,肝硬化,治疗尚有争议,拉米夫定治疗诱发肝衰竭,丁巧云,慢性乙型肝炎 13 例,服用 LMV 3-23 个月转为重型肝炎,4 例服药期间,Tanaka Y,慢性 HBV 感染 36例,服用 LMV 25 个月,18 例 发生爆发性肝衰竭 (BTH),HBV 前 S 区缺失, 治疗前核心区突变,临床肝胆杂志, 2003, 11(6): 351-352,J GAstroeneterol, 2004, 39(8); 769-775,拉米夫定诱发肝衰竭的原因,停药反跳或停药复发,病毒变异,治疗前核心区突变, 前 S 区缺失,病毒抑制后细胞免疫激活,病毒和抗原高水平,T 细胞对 HBV 呈低反响性,LMV 迅速降低病毒负荷,激活 T 细胞免疫应答,拉米夫定,与代偿性肝硬化,提示预后差的,治疗,前因素,胆红素,50,mol/,L,白蛋白, 25,g/,L,HBV,DNA,基线,水平高,6,个月内过早死亡相关的治疗前因素,胆红素,HBV DNA,白蛋白,WBC,血红蛋白,LMV 治疗乙肝失代偿肝硬化,中位数值,*p3,ULN,61%,15%,治疗前白蛋白 2.5 g/dl,65%,20%,6 个月时的死亡概率,胆红素,4.5,胆红素 4.5,HBV DNA,阳性 （+）,85%,14%,HBV DNA,阴性 （-）,38%,2%,临床病例 3.,男, 39,y,慢性乙肝重度,ALT 222 U/L, TBIL 45.5,mol,/L, ALB 33.8 g/L,PTA 75.6%,HBV DNA 1.8110,7,LMV, 0.1,qd, 20 d,后,ALT 195 U/L, TBIL 809,mol,/L, ALB 32.1,g/L,PTA 25.4,HBV DNA 6.610,4,肝性脑病,腹水,腹腔感染,肝肾综合征,人工肝支持,自动出院,未及肝移植死亡,临床病例 4.,男, 70,y,慢性乙肝重度,ALT 1300 U/L, TBIL 112,mol,/L, PTA 52%,HBV DNA 10,8,ETK, 0.5 mg,qd, 2 w,后,ALT 186.3 U/L, TBIL 461.3,mol,/L, ALB 34.2,g/L,PTA 30.2,HBV DNA 6.5110,3,人工肝支持,2,m,后进入恢复期,病毒应答与生化,/,免疫应答,LMV,0,100,200,300,400,500,600,700,0,20,40,60,80,100,120,140,ALT,0,4,8,12,16,20,24,HBV DNA,ALT (IU/ml),HBV DNA (log,e,) 基因组当量/ml,抗病毒的相关策略,抑制病毒复制 抑制肝脏炎症损伤,重度,/,重型肝炎,肝硬化,尤其是病毒高复制,高黄疸,低蛋白,序贯抗病毒疗法,首程药物,:,既快速抑制病毒,又阻断免疫损伤,病情稳定后,继以口服核苷类药物,预先,/,同时应用保肝抗炎退黄药物,甘草甜素,腺苷蛋氨酸,内科综合治疗,支持治疗,通过静脉补给肝脏代谢的基质,改善代谢, 减轻肝细胞损伤,复原型谷胱甘肽, N-乙酰半胱氨酸,腺苷蛋氨酸 (SAMe),抗炎, 免疫调节治疗,皮质激素, 甘草甜素类,胸腺素类,营养支持治疗,营养支持,代谢支持,免疫支持,盲目营养补给,支持正常代谢途径抑制不利旁路代谢,供给免疫细胞营养底物,热价平衡,正氮平衡,改善免疫功能,静脉营养,:,替代肝脏合成功能障碍,胃肠道营养,:,有助于维护肠道屏障功能,非蛋白热卡,蛋白热卡,葡萄糖 46 g/kg/d,蛋白 1.52.0 g/kg/d,脂肪 0.51.0 g/kg/d,高 BCAA 23 g/kg/d,代谢支持配方,高糖,-,胰岛素,-,门冬氨酸钾镁,FFP,凝血因子不做预防性补给,生长激素,免疫营养制剂,谷氨酰胺,危重症患者的条件必需氨基酸,快速分裂型细胞,(,如肠道上皮细胞,淋巴细胞和其他免疫细胞,),的重要能源,精氨酸,增强,T,细胞,自然杀伤细胞,巨噬细胞功能,-3,脂肪酸,降低促炎细胞因子和,PGE,2,产生,腺苷蛋氨酸代谢流程图,蛋氨酸,腺苷蛋氨酸合成酶,ATP,腺苷蛋氨酸,CH,3,转甲基化反应,转硫化通路,S,腺苷高胱氨酸,高胱氨酸,腺苷,胱硫醚,半胱氨酸,牛磺酸,丝氨酸,胱硫醚,合成酶,谷胱甘肽,硫酸盐,磷 酸,内源性氨基酸, 生物活性仅次于ATP, 在肝脏经腺苷蛋氨酸合成酶催化, 由蛋氨酸和 ATP 合成, 参与两大重要生化反响 - 转甲基和转硫基,综合治疗与其他疗法,综合疗法,重肝患者病死率,67.5%,促肝细胞生长素,(,HGF),重肝患者病死率,38.75 %,前列腺素,E,1,(PGE,1,),重肝患者病死率,37.5%,周霞秋, 斯崇文, 王兆痊等. 重型肝炎多中心药物治疗,(附166例临床分析), 中华传染病杂志, 1998, 16(1),针对病因和发病机制治疗,原发性损伤,病毒的直接或间接免疫反响,T 淋巴细胞介导的细胞毒性作用,免疫复合物激活补体系统,继发性损伤,内毒素-细胞因子轴损伤,重型病毒性肝炎的激素治疗,抑制免疫性损伤,控制炎症,适应症,急性重型肝炎早,中期,;,合并脑水肿,合并甲亢,建议用法,中等剂量短程冲击,应用时机,发病时间早,病情进展迅速, 估计一般对症支持疗法难以控制病情进展,III,肝性脑病,无腹水,感染及大出血并发症,ALF 并发症及处理对策,常见并发症,肝性脑病,脑水肿,肝肾综合征,感染,出血,建议,ICU,集中管理,生命体征,血流动力学,ICP,监测,及时给予呼吸支持,循环支持,CRRT,肝性脑病,肝性脑病分类,病因,内源性 - 肝细胞广泛坏死,肝功严重障碍,外源性 - 门,-,体性脑病,肠源性毒性物质,血氨浓度,氮性,非氮性,混合性,内源性,-,非氮性或混合性,外源性,-,氮性,肝性脑病分型,A (Acute),型,急性肝细胞坏死,-,肝功严重障碍,B (Bypass),型,门腔静脉分流术后,-,门体性脑病,C (Cirrhosis),型,肝硬化失代偿期,欧洲工作小组,2002,肝性脑病的治疗,C,型,BCAA/,乳果糖,(,pH132.6mol/L或24小时肌酐去除率500 g或有水肿病人体重每天下降1 000 g),International Ascites Club, 1996,肝肾综合症,诊断主要标准,停用利尿剂, 用1.5 L生理盐水扩容后, 肾功能无持久改善(血CRE132.6mol/L或24小时肌酐去除率40 ml/min), 尿蛋白5 g/L, 并且无阻塞性尿路疾病或实质性肾损害的超声依据,International Ascites Club, 1996,肝肾综合症,诊断辅助标准,尿量 500,ml,/,d,尿钠 血渗透压,尿红细胞 10/,HP,血钠浓度 132.6mol/L,24 小时肌酐去除率 2.5mg,肌酐去除率 20 ml/min,2 周内发生, 存活多不超过 1 个月,型 - 缓进型,血 Cr 1.5 mg/dL,肌酐去除率40 ml/min,预后较好,肝肾综合症鉴别诊断,肝肾综合征,肾前性氮质血症,肝源性肾小管坏死,诱因,可能存在,液体丢失,急性肝坏死,尿Na, 10 mmol/L, 10 mmol/L, 30 mmol/L,尿Na排泄分数, 1%, 1%, 2%,尿量,少尿,少尿,少尿,尿/血渗透压, 1.5, 1.5, 1.3,尿/血肌酐, 30, 30,20,尿沉渣,正常,正常,管型, 碎屑,肾组织形态,体积增大 结构正常,体积形态正常,肾小管扩张, 上皮细胞变性或增生,扩容反应,无,好,不定,血管收缩剂,改善,-,无改善,尿Na排泄分数(FENa) = (尿/血Na : 尿/血肌酐),100%,肝肾综合症,发病机理,未满学说(underfilling),1960年, 经典的灌注缺乏假说,泛溢学说(overflow),70年代,周围动脉扩张学说,1988年, Schrier等,选择性肝肾假说,1997年, Won GF等, 直接肝肾相互作用假说,周围动脉扩张学说,1988 年, Schrier 等,灌注缺乏继发于外周血管扩张,SNS, RAAS 活性反射性增强, 肾脏潴钠,EABV 与肾血流量失衡,肠源性血管活性物质,肝细胞功能障碍, 肝窦高压和门体分流,内源性血管扩张因子增多,内脏和外周血管阻力降低,选择性肝肾/直接肝肾相互作用假说,1997 年,Won GF,等,体液因子,来源于肝脏作用于肾脏的肾血管扩张因子的合成释放减少,肾血流灌注减低,神经支配联系,肝肾间存在特殊分布的神经反射弧,肝脏通过肝肾反射调节肾功能,肝肾综合征的治疗,肾剂量的多巴胺或,PGE,1,无效,血管收缩剂,+,白蛋白,入球小动脉扩张,; 皮-,髓质分流,内源性交感肾上腺素活性,Ornipressin,(,奥壬加压素,);,Terlipressin,(,特力加压素,),作用于,V2,受体的血管加压素可引起脑充血而加重脑水肿,不推荐使用,NE 0.5-3 mg/h,平均,0.2,ug,/kgmin,需要透析支持,推荐用连续方式而不是间歇方式,HD 治疗肝肾综合征,1997 年, Wikinson,25 例肝硬化并肾衰无存活,50 例 FHF 6 例 (12%) 完全恢复,2000 年, Arroyo,型HRS: 非对照性研究证明无效,大多数在治疗期间死亡, 有严重不良反响,1997 年, Kaplan,肝肾衰竭病人肝移植后,有助于维持水, 电解质和酸碱平衡,连续性肾脏替代疗法-CRRT,2001 年 Dabenport 等,单纯超滤和血液滤过,肾病综合征; 肝硬化顽固性水肿,去除液体, 恢复对利尿剂的反响性,成功地控制腹水,北京地坛医院,CRRT,MARS,肝移植病例,男性, 50岁,乙肝后肝硬化,原发性肝癌,肝移植术,无肝期,4,h,出血,11200,ml,术后急性肾衰,原发性肝脏无功能,无胆汁分泌,3,天,肝性脑病,5,天,连续,CRRT,治疗,15,天,进入多尿期后转入外科,IHD,治疗,CRRT 期间肝肾功能动态曲线,肝移植术后无功能并急性肾衰的 CRRT,肝 - 肠轴,与,肠道细菌内毒素易位,感染,与内毒素血症,肠源性内毒素血症 (,IETM),内毒素-细胞因子轴损伤,继发性肝损伤,SIRS MODS,感染,自发性细菌性腹膜炎 (,SBP),Spesis,肠-肝轴与内毒素血症,肠道细菌与内毒素易位 (translocation),肠道微生态紊乱, 菌群失调,肠壁粘膜屏障功能障碍,肝脏 Kupffers 细胞功能减损,清道夫: 承担单核-巨噬细胞系统 80% 的吞噬功能,门脉内毒素血症/菌血症,LPS 是 MODS 的加速器,具有细胞因子生成与补体激活双重效应,调节肠道微生态,肠道细菌生态分布,粘膜深层,-,双歧杆菌,乳酸杆菌,粘膜中层,-,类杆菌,优杆菌,消化链球菌,韦荣球菌,粘膜表层,-,需氧大肠杆菌,肠球菌,补充益生菌与益生元,肠道原籍菌,-,菌膜屏障,占位性保护,防止外来菌粘附定植,寡糖类制剂,-,分解后酸性产物抑制有害菌群,中毒性鼓肠的治疗,益生菌, 益生原, 酵素,不主张应用肠道不吸收抗生素,胃肠动力药,胃复安, 吗丁啉, 胆维他, 胃力苏,拟胆碱能药物, 防止过度抑酸,高位灌肠, 胃肠减压,结肠灌洗透析,血液净化 吸附法效果较好,自发性腹膜炎,细菌跨膜迁移,肠道屏障功能受损,肠道细菌直接穿过肠壁移行至腹腔,肠道细菌内毒素易位,肠屏障功能受损,肠壁含有全身 60% 的淋巴细胞,通过肠上皮细胞进入肠系膜淋巴系统或血液,肝脏灭活功能障碍,肝脏,kupffer,细胞,-,清道夫,自发性腹膜炎的诊断,发热,WBC,或中性粒细胞增高,腹肌紧张, 压痛和/或反跳痛 (+),腹水常规检查,外观黄色混浊或呈毛玻璃样,Rivalta,s,试验 (+),白细胞总数,0.310,9,/,L, PMN,0.25,LDH ,血清正常值上限的 2/3,血清白蛋白-腹水白蛋白阶差,11,g/L,全身性感染的定义,Sepsis,SIRS +,感染,Severe Sepsis,全身性感染并发,脏器功能不全,低血压,低灌注等表现,Septic Shock,全身性感染在经过适当的液体复苏后仍然存在不能纠正的低血压,感染 SEPSIS SHOCK,98 年进展,主要进展 - 提出 SIRS,感染的不同阶段,感染 - 全身炎症反响 (sepsis),严重感染 - 伴发脏器功能不全,感染性休克 - 伴有低血压 (septic shock),顽固性休克 - 对充分补液无反响的低血压,每提高一个阶段, 死亡率随之增加,系统性炎症反响综合征 (SIRS)systemic inflammatory response syndrome,1991年, 8月, Chicago, ACCP/SCCM,美国胸科医生学会和危重医学学会,SIRS 的命名和诊断标准,系统性炎症反响综合征 (SIRS),机体对多种细胞因子和炎症介质的反响,多脏器功能不全综合征 (MODS),SIRS 诊断标准,1991, ACCP/SCCM,体温 38.0 或 90 bpm,呼吸频率 20 次/分或 PaCO2 1.2 或 10%,2001, SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS,循环中IL-6,降钙素原或C反响蛋白水平升高,可能提示炎症反响存在,危重病医学会/欧洲危重病医学会/美国胸科医师协会/美国胸科学会/外科感染学会,SIRS 诊断标准,1991, ACCP/SCCM,体温 38.0 或 90 bpm,呼吸频率 20 次/分或 PaCO2 1.2 或 10%,2001, SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS,循环中IL-6,降钙素原或C反响蛋白水平升高,可能提示炎症反响存在,危重病医学会/欧洲危重病医学会/美国胸科医师协会/美国胸科学会/外科感染学会,重肝合并 MODS 患者的血清细胞因子水平,肝炎中细胞因子水平变化,1998年,张剑平,&,徐道振,病毒性肝炎患者血清,TNF-, IL-2R,重型肝炎,肝炎后肝硬化慢性肝炎急性肝炎,1998年,魏育林,&,崔振宇,LPS -,重肝动物实验模型,内毒素,-,炎性介质,/,细胞因子过量释放,加重肝损伤并伤及其他脏器,造成,SIRS/MODS, MOF,和死亡,肠源性内毒素血症 (IETM),较轻的 IETM,不断地引起级联反响,反复, 持续的肝细胞损害及炎性细胞浸润,肝纤维化, 肝硬化和肝癌,严重的 IETM,引起过度的炎症反响,伴随严重肝坏死,肝炎重症化, 甚至导致 ALF,出血并发症,出血并发症,弥漫性出血,低凝血症,DIC,门脉高压性出血,食道/胃底静脉曲张破裂 (,PHT),门脉高压性胃病 (,PHG),急性出血性胃黏膜病变 (应激性溃疡),原 因,发 病 机 制,内皮损伤,肝脏解毒能力下降-毒素蓄积,肠源性内毒素血症,血小板减少,脾功能亢进,血小板功能异常, DIC,凝血因子减少,合成材料 (蛋白质, Vit K) 缺乏,合成功能障碍,消耗增加 (DIC), 降解加速 (纤溶酶激活),纤溶亢进,DIC, 纤溶酶灭活减缓, FDP 增多,异常纤维蛋白原形成,肝素样物质增多,肥大细胞肝素生成增多,肝素酶生成减少, 肝素灭活减少,弥漫性出血原因及发病机制,肝衰竭合并 DIC 原因,根本病因,感染 (病毒, G-菌), 手术操作, 肝衰竭,发病机制,坏死肝细胞释放凝血活酶样物质,微血管内皮损伤,凝血因子减少, 血小板减少或功能异常,诱发因素,单核-吞噬细胞系统抑制,缺血, 缺氧, 酸中毒,肝病合并DIC 的临床表现,高凝期明显,导管或注射针头栓堵,反复发作的瘀斑, 血肿,手术操作性出血,切口大量渗血, 插管部位出血,自发性出血,肝素治疗有效 ?,DIC 实验室诊断指标,PLT 5010,9,/L,或进行性下降, 或血浆,PLT,活化产物升高 (,-,TG, PF4, TXB,2, GMP-140),血浆,FIB,含量 1.0,g/L,或进行性下降, 或,4,g/L,3P (+),或血浆,FDP60 mg/L,或,D-,dimer,升高,PT,缩短或延长 5,s,以上或呈动态变化,纤溶酶含量及活性降低,血浆,F:C,活性50% (肝病必备),-血小板球蛋白, 血小板 IV 因子, 血栓素 B,2, P-选择素, 纤维蛋白降解物, D-二聚体,DIC 与重症肝炎的鉴别要点,DIC,重 肝,微循环衰竭,早, 多见,晚, 少见,黄疸,轻, 少见,重, 极常见,肾功能损伤,早, 多见,晚, 少见,红细胞破坏,多见 (50%90%),罕见,F : C,降低,正常,血小板活化及代谢产物,增加,多数正常,FPA,明显增加,正常或轻度增加,D-dimer,增加,正常或轻度增加,弥漫性出血的治疗,补充凝血物质,输注新鲜血浆或新鲜冰冻血浆 (,FFP),补充凝血酶原复合物, 纤维蛋白原等,血浆置换,合并,DIC,使用小剂量肝素,12.5,mg/625,bid,或应用低分子肝素,继发性纤溶亢进出血,纤溶抑制剂止血,其他抗凝, 止血措施措施,肝病 DIC 治疗,输注单采血小板悬液,PLT 5109/L, 不管有无明显出血, 均应输注血小板悬液,PLT 为 (5-30)109/L, 并有明显出血倾向时, 应考虑输血小板悬液,外科手术或有创操作通常要求 PLT 50109/L,VII 因子 (40 mg/kg),有创性操作时, 维持INR1.5; 可重复给予,肝,性,脑,病,肝,肾,综,合,症,自,发,性,腹,膜,炎,出,血,水,电,解,质,酸,碱,失,衡,血流动力学紊乱,脑水肿,急性肺损伤,Sepsis,DIC,肝衰竭,内毒素 (LPS) 诱导的促炎介质的级联反响 (Cascade),内毒素作用于巨噬细胞释放TNF, TNF,诱导巨噬细胞释放IL-1, 后者又作用于巨噬细胞及血管内皮细胞释放 IL-6 和 IL-8, 促炎介质少时只产生局部作用，量大时足以产生败血症休克,MODS/MOF 诊断标准,北京地坛医院 88 例危重肝衰的并发症,并发症,例数 (%),HRS,44（50%）,出血并发症 (上消化道出血、皮下粘膜弥漫性出血),25（28.4%）,DIC,5（5.7%）,感染并发症 (自发性腹膜炎、肺炎、败血症),50（56.8%）,低钠血症 (125 mmol/L),20（27.3%）,以上HE,46（52.3%）,低氧血症,30（34.1%）,ARDS,7（8.0%）,循环功能不全 (低血压、肺水肿及心力衰竭),37（42.0%）,MODS,52（59.1%）,肝衰竭合并 MODS,1994 年,Andresen,14,例,FHF,患者,APACHE II,评分平均,21.5 6,分,乙型肝炎,4 例,非甲非乙型肝炎,5,例,急性妊娠脂肪肝,3 例,药物性肝炎,2,例,入住,ICU,时已存在或入住后,1.5,天出现,MOF,者,12 例, 12,例患者均死亡,IV,肝性脑病,12 例,神经系统并发症,13,例,肾功能衰竭,10 例,心血管并发症,9,例,呼吸并发症,5 例,血液并发症,1 例,肝衰竭合并 MODS,1995,年,Andresen,15,例收住,ICU,的,ALF,患者,13,例死亡,入院,APACHE II,评分为,227.5,分,1995,年,Baudouin,24,例醋氨酚中毒性肝衰竭患者中,9,例发生肺损伤,急性肺损伤往往伴有循环衰竭和脑水肿,1999,年,Mitchell,收住,LFU,醋氨酚中毒性肝衰竭患者,20,例,APACHE II,评分,15,分者中,13,例死亡,肝衰竭合并 MODS 的治疗背景,70,年代,Murray-Lyon,死因分析,105,例仅,17,例单纯死于肝细胞坏死,死亡原因,:,出血,感染,低血糖,肾衰,脑水肿,80,年代,一些对照研究提示,影响,ALF,预后的主要因素为脑水肿,HRS,90,年代,Sorkine,疗效评价标准,替代复杂的肝脏代谢功能,有助于逆转导致死亡的,MODS,肝衰与 MODS 的共同体液介质,重肝发病的继发性损伤学说,内毒素,-,细胞因子,-,肝损伤,1999年,Simpson,细胞因子,在肝衰竭发病中起重要作用,对远达组织发挥激素样作用,引起低血压,肺损伤,脑水肿,MODS,发病学说,二次打击,-,细胞因子瀑布样释放,-,SIRS,ICU 的 MOST,呼吸支持,防止呼吸道梗阻性窒息,畅通气道, 改善氧合,循环支持,血流动力学压力监测,扩容治疗, 血管活性药物滴定泵入,肾脏支持,CRRT,抗介质治疗,特异性抗体和拮抗剂,糖皮质激素GC,胸腺肽1 (T1),连续性血液净化 (CBP),选择性/特异性抗介质,特异性抗体和拮抗剂,LPS,LPS多抗毒血清, 抗核心LPS单抗HA-1A和E,5,LPS拮抗物(杀菌/通透性增加蛋白, BPI),可溶性CD14受体, CD14受体拮抗剂,TNF,TNF单抗, sTNFRp55和p75, IgG连接TNF受体,IL-1,sIL-1R, IL-1ra,IL-6,McAb,NO,合成抑制剂, 单克隆抗体,PAF,特异性 PAF 受体拮抗剂,粘附因子,抗CD18单抗, 抗内皮细胞粘附分子(ICAM-1),抗E选择素单抗CY1718,特异性抗体和拮抗剂,细胞因子多样性和多项性,“瀑布样释放级联反响,复杂网络效应,早期应用, 防止炎症逐级放大,联合应用, 多层次地阻断炎症效应,临床试验,在一定程度阻断一个层面/一条途径,未能降低 MODS 的发病率和病死率,抗介质治疗临床试验,20,世纪,90,年代,28,项跨,国,多中心,随机对照临床试验,12 000,人,均未证明抗炎症介质的疗效,非选择性,NO,合酶抑制剂,可溶性,TNF,受体拮抗剂,抗内毒素单克隆抗体,因受试患者病死率增加,被迫中途停止,抗介质治疗临床实验结果,39%,39%,All studies,40%,40%,Anti-prostaglandin,37%,37%,Soluble TNF receptor,35%,36%,Anti-TNF,45%,50%,Anti-PAF,39%,36%,Anti-bradykinin,31%,35%,IL-1ra,治疗组,对照组,Septic Shock,死亡率 (%),Clinical trials,Schock 2002; 17:1-8,糖皮质激素,作用机制,抑制促炎细胞因子产生, 强烈抑制 TNF 的表达,与多种抗炎细胞因子有协同作用,小剂量短程应用,小剂量地塞米松明显抑制 TNF 释放,用量偏大有明显的非特异性免疫抑制作用,抗生素给药前使用, 抑制 LPS 介导的细胞因子表达,应用时机,有效防止 LPS 引起的炎症反响,不利于抑制病毒复制或有效杀伤致病菌,胸腺素,1,降低内毒素和促炎因子水平,LPS, TNF-, IL-6,提高抗炎因子水平,IL-10, IL-4, IL-2,抑制内毒素引起的细胞因子级联反响,对抗过度炎症反响,防治继发性肝损伤和 MODS,胸腺素,1,抗感染机制未明,提高抗炎因子水平促进 CARS,抑制免疫, 不利于控制感染,纠正 Sepsis, 内毒素休克,应用原那么,早期, 足量应用,T,1 的双向免疫调节作用,SIRS,抑制,LPS, TNF, IL-1, IL-6, IL-8,增强,IL-10,降低,TNF,/IL-10,减轻,SIRS MODS,CARS,通过,IFN-,分泌,增强巨噬细胞活性,通过,LT,分泌,增强中性白细胞活性,对抗免疫麻痹状态,强化抗感染能力,“Magic shield : Block all of mediators,CRRT 相关,概念,连续肾脏替代疗法 (CRRT),Continuous Renal Replacement Therapy,长时间内替代肾脏功能, 连续进行 24 h,不间断去除机体多余的水分, 循环毒素和中分子物质,维持溶质平衡和血流动力学稳定,根据需要提供营养支持和药物治疗,为危重病人提供内环境稳态,从 CRRT 到 CBP,连续肾脏替代疗法,CRRT,连续血液净化,CBP,原始于肾科,推广至 ICU,重症 ARF,ARF合并MODS,MODS合并ARF,Sepsis, Septic Shock,CBP 在 MOST 中的作用,循环,稳定血流动力学, 减少去甲肾等升压药剂量, 纠正低血压,呼吸,改善氧合, 减少肺渗出,肾脏,清除肌酐, 改善肾灌注, 增加尿量,肝脏,清除胆红素等白蛋白结合毒素,中枢神经系统,降低颅内压, 改善脑灌注, 清除血氨和神经毒素,血液净化,解毒和肝脏支持,脓毒血症治疗,液体平衡和心脏支持,保护性呼吸支持,免疫调节和内皮系统功能修复,肾脏支持,多脏器功能支持治疗的平台,内稳态平衡,共同体液假说,The Common Humoral,Hypothesis,尿毒症,Sepsis,肝衰竭,急性肾衰为起始,脓毒血症为起始,急性肝衰为起始,机体广泛损伤,多器官功能障碍,机体广泛损伤,多器官功能障碍,机体广泛损伤,多器官功能障碍,作用的介质仍不清楚,尿毒症毒素,作用的介质仍不清楚,内毒素, 细胞因子,作用的介质仍不清楚,蛋白结合/水溶性毒素,体外循环清除疗效好,体外循环清除疗效,可能好,体外循环清除疗效,可能好,使用 CRRT 治疗,使用 CRRT 治疗 ?,使用 CBP 治疗 ?,Development of CRRT,Traditonal,Cuttent Trends,Renal replacement,Multiple Organs Support,Renal failure and its complications,Preemptive physiologic control,Fluid overload,Risking fluid overload,Hyperkalemia,Electrolyte and metabolic management,Sever metabolic acidosis,Nutrition supplement,Pathogenic factors, endotoxins, cytokines,The Peak Concentration Hypothesis,BD FACSCalibur 流式细胞仪 CBA 检测,CRRT 去除 TNF- IL-6 IL-8,BD FACSCalibur 流式细胞仪 CBA 检测,MARS 去除TNF- IL-6 IL-8,不同模式去除一氧化氮的对照,P0.05,血液净化治疗的进展,早期: 代谢替代治疗,提高对毒素的净化效应,Blood purification,90 年代: 炎症介质去除治疗,调节机体内稳态平衡,Regulate homeostasis,现在: 免疫调节治疗,细胞间的置换作用,Intercellular replacement,代谢替代与代谢支持,消极治疗,在器官功能衰竭阶段采用器官功能替代疗法,病情进展至不可逆阶段, 努力是徒劳的,积极治疗,在器官功能障碍的早期阶段进行代谢支持,预防患者生理学损伤,维持危重病患者内环境平衡,为器官功能的恢复创造有利条件,炎症介质去除治疗,90 年代早期, 峰值浓度学说推论,高容量血滤与免疫调节,Septic,shock,TNF-,IL-6,降低血浆,介质水平,改善血流,动力学,降低,死亡率,Septic,shock,TNF-,IL-6,改善免疫,动力学,改善组织,免疫学状态,降低,死亡率,免疫调节治疗,组织水平,(,单核细胞和血清成份,),的早期调节和免疫控制,(1)Ronco C.et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 2001:10:755-761; (2)Culnndra t.et al. J. Infect Dis.1990:161:982-987,(3)Honoore PM.et al. Care of the critically ill 2003:19:69-76; (4)Ronco C.et al. Crit Care Med 2002:30:1250-1255,(5)Mariano F.et al. Kidney Int 2001:60:1598-1605; (6)Honore PM. Jounne Boyau et al. IJAO,HVHF,肝衰竭与血流动力学紊乱,高动力循环,周围动脉扩张, SVR , CO ,“脆性循环, 低动力循环,肝肾反射,低血压, 选择性肾脏低灌注, 严重水钠潴留和肾衰,肠道细菌/内毒素易位,腹腔内感染; 门脉菌血症,炎性环境与循环失调,肠/肝源性炎性细胞因子和 NO,各种血液净化模式的特点,清除蛋白结合毒素,清除水溶性毒素,补充凝血因子等,稳定血流动力学,PE, , ,CRRT, , ,MARS, , ,Dominance, good quality, overall,现代血液净化技术,优势,国内率先开展的技术,MARS, 选择性血浆置换,连续血浆别离吸附 (CPFA),国内领先的技术,PE+CHDF,连续白蛋白净化系统 (CAPS),连续白蛋白透析,2005 年创新技术,高流量血浆滤过透析 (PDF),连续血浆透析吸附,HVPDF/RPAD 联合治疗病例,女性,24,y, HBV,慢肝急衰并,MODS,腹水, 自发性腹膜炎, 中毒性臌肠,脓毒症,WBC 20.310,9,/L,HRS,少尿,III,肝性脑病,鼻腔出血,Hb,90 g/L, SaO,2,85%,TBil,601.3,mol/l, PTA 15.3%,HVPDF,RPAD+CVVH,交替治疗,HVPDF/RPAD 联合治疗病例,人工肝治疗观念的进展,70,年代,肝脏有强大的再生能力,To buy time for regeneration,80,年代末,肝移植前尚有残存功能的急性肝衰,及早开始治疗,有利于肝细胞再生,21,世纪,可逆性肝衰竭,提供,暂时,支持,不可逆性肝衰竭,肝移植的桥梁,急性肝衰竭的预后,肝脏再生衰竭,1,周时间,经,35,次连续治疗,PTA 30%,FP 7,ng,/ml,HGF 3,ng,/ml,AKBR (,草酰乙酸,/,羟丁酸,) 0.60,肝穿新生肝细胞团块面积,40%,高容量血液滤过与免疫调节,HVHF 的多方位治疗,免疫调节,去除血管活性物质,去除促凝物质,免疫调节,大量炎症介质交互作用,休克,休克,DIC,CARS-免疫麻痹,凋亡,血流动力学,MODS,免疫动力学,Honore PM et al. Care of Critically Ill 2003;19:69-76,早期,晚期,高容量血滤与免疫调节,炎症介质,去除促炎介质, 逆转血流动力学状态,免疫调节治疗, 逆转免疫动力学状态,Matson JR. Zydney AL. Honore PM. Crit Care and Resuscitation 2004;6:68-74,时间,持续治疗目标,短期治疗目标,TNF (g/L),IL-6 (pg/L),IL-8 (pg/L),LP