宋冬梅-仿制药一致性评价课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2016/3/25,宋冬梅-仿制药一致性评价,#,-BE,的,破,局之举,北京国信泽鼎国际医药,宋冬梅-仿制药一致性评价,美国,与,中国仿制,药发展对比分析,国外经验的借鉴,国信泽鼎,-,最专业的,CRO,公司，最严谨的临床研究服务,宋冬梅-仿制药一致性评价,国外经验的借鉴,中美仿制药审评监管的比较分析,我国仿制药,产业,医保资源被原研药大量占用，原研药专利过期后，价格,居高不下 ,上市,了大量仿制药，医生和患者反映使用的仿制药质量疗效参差不齐,每,家仿制药有商品名（商标名），大量销售人员和销售,费用,于仿制药,推销,国家,决心逐步解决已有仿制药的疗效问题（一致性评价） 和保证新增仿制药的质量疗效（新的审评流程和标准）,美国仿制药产业,2015,年，,100,个处方中,88,个处方是仿制药，为政府和雇主节省大量医疗费用,批准上市的仿制药，绝大多数与原研药质量疗效一致， 临床可互换,仿制药无商品名，无需向医生推销，销售成本低廉,各州政府实施仿制药“,Compulsory Substitution”,仿制药一经批准上市，可快速替代原研药,借鉴他国经验，汲取先进知识，走出自己的路。,国信泽鼎,-,最专业的,CRO,公司，最严谨的临床研究服务,宋冬梅-仿制药一致性评价,国内仿制药一致性评价怎么做？,诗经,小雅,鹤鸣,:“,他山之石,可以攻玉。”,宋冬梅-仿制药一致性评价,MSLQ,肠溶片,MSLQ,为治疗溃疡性结肠炎，还可用于克罗恩病的急性发作的治疗,。,规格：,0.25g,。,我们为某公司的,MSLQ,肠溶片产品进行调研和咨询后，提供了完整的一致性评价解决办法。,下面来点实操的,：,实例分析,-,国信泽鼎案例（,1,）,国信泽鼎,-,最专业的,CRO,公司，最严谨的临床研究服务,宋冬梅-仿制药一致性评价,国信泽鼎,-,最专业的,CRO,公司，最严谨的临床研究服务,国信泽鼎案例（,1,）,一、确定参比制剂,二、基于,QbD,理念的方案设计,确定,QTPP,确定,CQA,药品有效期及效期内的质量属性,生物等效性试验,三、高效执行,宋冬梅-仿制药一致性评价,国信泽鼎案例（,1,）,确定参比制剂,是否有多晶型,是否有基因毒性 杂质,晶型一致性研究,基因毒性杂质研究,是,有,杂质谱对比研究,制剂工艺优化,不一致,稳定性及其他研究,不一致,溶出对比研究,不符合,国信泽鼎,-,最专业的,CRO,公司，最严谨的临床研究服务,质量一,致,性评价完,成,BE,预试验,BE,研究,评价完成,宋冬梅-仿制药一致性评价,国信泽鼎,-,最专业的,CRO,公司，最严谨的临床研究服务,一、参比制剂的选择,国信泽鼎案例（,1,）,根据总局“关于发布普通口服固体制剂参比制剂选择和确定等,3,个技术指导原则的通告”（,2016,年第,61,号）附件,普通口服固定制剂参比制剂选择和确定指导原则,中要求：,1,、进口：德国,Losan Pharma GmbH,生产的,MSLQ,肠溶片，规格：,0.25g,。,2,、日本：沢井製薬生产，,MSLQ,腸溶錠，规格：,400mg。,规格选择德国,Losan Pharma GmbH,进口的,MSLQ,肠溶片（规格,0.25g,）为参比制剂，参比制剂规格相同。,宋冬梅-仿制药一致性评价,国信泽鼎案例（,1,）,国信泽鼎,-,最专业的,CRO,公司，最严谨的临床研究服务,（一）确立,QTPP,目标质量指标,(Quality Target Product Profile),二、基于,QbD,理念的方案设计,溶解度：,pH1.2,：,8.9mg/ml,；,pH4.0,：,1.6mg/ml,；,pH6.8,：,4.6mg/ml,；,pH7.5,：,12.4mg/ml,； 水：,1.4mg/ml,；,1、,物料物理特性：,晶型：,呈无定型，无多晶型。,吸湿性：,无吸湿性。,宋冬梅-仿制药一致性评价,国信泽鼎,-,最专业的,CRO,公司，最严谨的临床研究服务,QbD,理念,国信泽鼎案例（,1,）,结构式：,稳定性：,多种介质中稳定。,解离常数（,25,）：,pKa,1,= 2.6,（针对羧基）,pKa,2,= 5.8,（针对氨基）,pKa,3,= 12.0,（针对酚羟基）,2、,化学特性：,分子中含有氨基、羟基以及羧基,基因毒性杂质：,无。,宋冬梅-仿制药一致性评价,主要作用于结肠结缔组织， 其余经肠黏膜吸收进入体内后代谢为,N-,乙酰,-5-ASA,并经尿液排出。,国信泽鼎,-,最专业的,CRO,公司，最严谨的临床研究服务,国信泽鼎案例（,1,）,作用部位及临床应用：,在结肠、大肠部位发挥抗炎作用，主要用于轻、中度溃疡性结肠炎急性发作及缓解期，溃疡性结肠炎长期维持治疗。,QbD,理念,3、,生物特性：,BCS,分类,:,IV,类，低溶解、低渗透。,药代动力学特征：,Tmax,5,7,小时，,t1/2,约为,10,小时，个别受试者有,双达峰现象。,宋冬梅-仿制药一致性评价,国信泽鼎,-,最专业的,CRO,公司，最严谨的临床研究服务,QbD,理念,国信泽鼎案例（,1,）,（,二,）,确定,CQA,关键性质量指标,（1,）体内外相关性考察方法的建立,以,FDA,模板（,ANDA,开发）进行举例,不同粒度分布制备的制剂与,RLD,进行,PK,相关性考察,1、,难溶性药物：,药物粒度分布,是影响药品溶出的最重要因素。,结论：,PK,研究的结果表明药物粒度分布的,d90,为,30,m,或以下显示出,与,RLD,类似的体内性能,。,宋冬梅-仿制药一致性评价,国信泽鼎,-,最专业的,CRO,公司，最严谨的临床研究服务,QbD,理念,国信泽鼎案例（,1,）,考察不同粒径制备的制剂与,RLD,体外溶出考察,结论：,1,、,D90,为,30um,的与参比制剂拟合的好。,2,、与体内结果一致。,3,、体内与体外有相关性，溶出条件有区分力，并且与体内有相关性。,4,、该溶出条件为有区分能力的溶出条件。,（,2,）有区分能力的溶出条件的建立,5,、粒径,D90,为,30um,制备的制剂与参比制剂拟合度高。,宋冬梅-仿制药一致性评价,国信泽鼎,-,最专业的,CRO,公司，最严谨的临床研究服务,国信泽鼎案例（,1,）,（,1,） 四种介质溶出度及条件选择,溶出介质选择,pH,值,1.2,、,4.5,、,6.8,和水,样品数量,每种介质中自制样品,12,片，原研参比制剂,12,片。,溶出介质体积,900ml,转速,50,转,/,分钟,（,2,） 取样时间点设计方案,模拟胃液环境,5,和,/,或,10,、,15,和,/,或,20,、,30,、,45,、,60,、,90,、,120,分钟,模拟十二指肠环境,5,和,/,或,10,、,15,和,/,或,20,、,30,、,45,、,60,、,90,、,120,、,180,、,240,、,360,分钟,模拟小肠环境,5,和,/,或,10,、,15,和,/,或,20,、,30,、,45,、,60,分钟,水中,5,和,/,或,10,、,15,和,/,或,20,、,30,、,45,、,60,、,90,、,120,、,180,、,240,、,360,分钟,2,、多种介质的溶出曲线测,定与比较,-,关键性质量指标,QbD,理念，多种介质溶出比较,A,、常用溶出介质的溶出对比研究,宋冬梅-仿制药一致性评价,（,3,）溶出检测条件,填充剂,十八烷基硅烷键合硅胶,流动相,磷酸盐缓冲液（,pH5.0,）,检测波长,280nm,流速,1.2ml/min,（,4,）预实验,样本数量,受试制剂，参比制剂各,3,片,评价方法,连续两点溶出量均达,85%,以上，且差值在,5%,以内,国信泽鼎,-,最专业的,CRO,公司，最严谨的临床研究服务,国信泽鼎案例（,1,）,QbD,理念，多种介质溶出比较,宋冬梅-仿制药一致性评价,国信泽鼎,-,最专业的,CRO,公司，最严谨的临床研究服务,国信泽鼎案例（,1,）,肠溶制剂主要在结肠内吸收，且溶解度与,PH,值呈相关性，,MSLQ,只考察,4,种介质不充分,，应,重点开展高,PH,值介质中溶出一致性,研究,。,QbD,理念，多种介质溶出比较,B,、高,PH,溶出介质的溶出对比研究,宋冬梅-仿制药一致性评价,国信泽鼎,-,最专业的,CRO,公司，最严谨的临床研究服务,国信泽鼎案例（,1,）,日本仿制药，沢井製薬生产的,MSLQ,腸溶錠,重点考察溶出介质为,PH7.5,、,转速分别为,50rpm,及,100rpm,溶出条件下，与参比制剂的溶出一致性。,QbD,理念，多种介质溶出比较,B,、高,PH,溶出介质的溶出对比研究,宋冬梅-仿制药一致性评价,国信泽鼎,-,最专业的,CRO,公司，最严谨的临床研究服务,国信泽鼎案例（,1,）,增加,人工空腹状态肠液,(FaSSIF),及人工进食状态肠液,(FeSSIF),条件下，与,参比制剂溶出一致性的考察。,增加,昂贵且风险较高,BE,实验的成功率，进行快捷便宜的多介质体外溶出对比研究。,如有上述任何一种介质溶出行为不一致，应对处方重新进行考察。,根据相关指导原则、说明书及文献资料，食物对药物吸收有影响，故需要进行空腹及餐后,BE,研究。,QbD,理念，多种介质溶出比较,C,、生物相关介质的溶出对比研究,宋冬梅-仿制药一致性评价,原研处方信息：,片芯处方：,乳糖、羟乙基淀粉钠、硬脂酸镁、聚维酮。,包衣层处方：,氧化铁、聚乙二醇,6000,，葵二酸二丁酯，甲基丙烯酸甲酯甲基丙烯酸酯共聚物（,1:2,）,国信泽鼎,-,最专业的,CRO,公司，最严谨的临床研究服务,QbD,理念,-CQA,关键性指标确立,国信泽鼎案例（,1,）,3、,处方一致,-,关键性质量指标,处方分析：,乳糖为填充剂，羟乙基淀粉钠为崩解剂，硬脂酸镁为助流剂，聚维酮粘合剂。,处方中没有助溶剂，崩解剂的用量考察对溶出有较大影响，需要对该指标进行详细考察。,BCS IV,类溶解性不好的药物，其处方、工艺对溶出影响较大，对生物等效性研究影响较大，因此应尽量与参比制剂保持相同处方组成，辅料量也可通过测定尽量保持一致，同时细化工艺参数，保证批内、批间稳定性。,宋冬梅-仿制药一致性评价,国信泽鼎,-,最专业的,CRO,公司，最严谨的临床研究服务,国信泽鼎案例（,1,）,QbD,理念,-,CAA,质量控制,产品名称,标准来源,杂质控制情况,MSLQ,肠,溶片,中国地标升国标,未测定有关物质,BP2013,已知杂质,A,、,C,、,E,、,F,、,G,、,J,、,K,、,L,、,M,、,N,、,O,、,R,、,H,、,按照，最严格的,BP2013,版本的标准，进行有关物质检测。,杂质谱与参比制剂一致或杂质种类少，各个杂质含量不超过参比制剂。,（三） 药品有效期及效期内的质量属性,与参比制剂质量等同性考察,-,有关物质,宋冬梅-仿制药一致性评价,国信泽鼎,-,最专业的,CRO,公司，最严谨的临床研究服务,QbD,理念,国信泽鼎案例（,1,）,如最终处方中有乳糖成分，因本品的,API,结构中有伯胺，可与糖类产生美拉德反应，所以应在稳定性样品放置过程中对该反应产生的杂质进行考察，如果确认该反应不会发生，可以对该杂质不进行控制。,（三） 药品有效期及效期内的质量属性,与参比制剂质量等同性考察,-,潜在杂质,宋冬梅-仿制药一致性评价,（四）生物等效性试验,-,方案设计,国信泽鼎案例（,1,）,国信泽鼎,-,最专业的,CRO,公司，最严谨的临床研究服务,项目概况,备,注,受试者人数,拟入组病,例,84,例,研究中心数,1,家,试验前准备期,2,个月（包括中心确定、研究者会、伦理、合同）,试验进行阶段：入组期,8,个月,试验进行阶段：方法学建立、样品分析,2,个月,试验进行阶段：数据管理和统计分析,2,个月,试验结束阶段,:,（总结报告撰写、关闭中心）,1,个月,试验所需时间,15,个月,宋冬梅-仿制药一致性评价,研究方法,序贯进行空腹和餐后生物等效性研究,所有受试者在参加试验前必须签署知情同意书，先进行,6,例,(,男性,),受试者的预实验，摸索实验室检测条件和血样采集时,间,等,。,1,、空腹：,本研究为单剂量、随机、开放、三交叉设计口服给药的单中心试验。正式试验,36,名按随机表随机分为,A,、,B,、,C,三组，分别接受三次给药，即受试者随机按照,RTR,、,TRR,、,RRT,的顺序给药。,第一周期,：受试者于试验前,1,天晚上入住期病房，给药前禁食,10 h,以上。于第二天早上空腹采血后，单次口服试验制剂或参比制剂,0.5g,，,240mL,温开水送服，每天,3,次，连续,9,次。每次服药前及服药后,1,小时内禁止饮水，服药后,4h,和,10 h,进食标准午餐和晚餐（统一的清淡饮食）。于入住时、给药前及给药后,1,、,2,、,4,和最后一次给药后,1,、,2,、,4,、,12,、,24,、,48,、,72h,测量生命体征。,洗脱期,：,1,周。,第二、三周期,：受试者均按随机表分别服用同一种或另一种制剂，重复第一周期程序。,试验期间避免剧烈运动，同时亦避免长时间卧床；禁服茶、咖啡,及其他含咖啡因和醇类饮料，统一进清淡平衡膳食，保证基本热量在每日,2000-3000,卡。,试验过程中记录不良事件和合并用药情况。受试者第一次给药,前、最后一次采血结束后,24h,内进行体检和实验室检查，如出现有临床意义的异常，继续随访至正常或稳定。,采血点：,（,采血点根据预试验结果调整）末次服药前,0.5,小时和服药后,0.5,，,1,，,2,，,3,，,4,，,5,，,5.5,，,6,，,6.5,，,7,，,8,，,10,，,12,，,16,，,24,，,36,，,48,和,72 h,采集上肢静脉血,3.0 mL,，,置于肝素化的离心管中,，,3000r,min,1,离心,10min,，分离出血浆，置,70,或以下冰箱冷冻保存。,2,、餐后：,完成空腹研究间隔,1,周后，,36,名按随机表随机分为三组，分别接受三次给药，采用随机的服药顺序，受试者在第一研究周期早晨试验前服用高脂饮食，其中蛋白质（,150 kcal,）、脂肪（,500-600 kcal,）、碳水化合物（,250 kcal,）后单次口服试验制剂或参比制剂,。,在第二、三研究周期同样进食后再交叉服用参比制剂或试验制剂，两次服药间隔至少,1,周。,国信泽鼎,-,最专业的,CRO,公司，最严谨的临床研究服务,国信泽鼎案例（,1,）,（四）生物等效性试验,-,方案设计,宋冬梅-仿制药一致性评价,MSLQ,的,人体生物等效性研究所得到,的,AUC,0-48h,和,max,的,个体内变异系,数约,40,%,。结合国外文,献、国,内同类试,验和以往同类品种的经验，,以及考虑到临床过程中脱落的情况,，采用三交叉半重复设计（,RSABE,），预实验各,6,例，正式试验各为,36,例，共计,84,例,受试者。,国信泽鼎案例（,1,）,国信泽鼎,-,最专业的,CRO,公司，最严谨的临床研究服务,（四）生物等效性试验,-,方案设计,宋冬梅-仿制药一致性评价,设计特点,高变异药物：采用,RSABE,方法；,饮食影响,BE,结果：人工肠液溶出试验帮助,BE,空腹和餐后设计；,双打峰：采血设计至,72h,；,难溶解低渗透药物：预实验结果指导优化处方工艺；,生物样本分析：在规范化的实验室开展。,BE,预实验,验证生物样本分析方法的可行性（方法、稳定性）；,验证临床方案的可行性（空腹、餐后设计的差异，受试者生理状态影响）；,确定正式试验的样本数量（得到的参比制剂的个体内变异（,CV,WR,）、试验偶然变异、制剂间差异 ）。,国信泽鼎案例（,1,）,国信泽鼎,-,最专业的,CRO,公司，最严谨的临床研究服务,（四）生物等效性试验,-,方案设计,宋冬梅-仿制药一致性评价,在建有完善的,质量管理体系,下开展工艺优化研究、质量一致性评价、生物等效性试验、生物样本分析检测工作，通过,LIMS,和,EDC,信息,管理系统,对项目、分析和临床数据进行监控和管理，真实性、规范性和可溯性的开展相关研究。,质量方针,体系文件,人员素质与培训,设备管理,试剂与耗材,测量的溯源性,药品管理,数据管理,质量稽查,检测结果的质量保证,方法的选择与确认,设施与环境,样品管理,量值溯源,档案管理,国信泽鼎,-,最专业的,CRO,公司，最严谨的临床研究服务,过程决定质量,三、高效执行,标准、规范、可控,国信泽鼎案例（,1,）,宋冬梅-仿制药一致性评价,1.,合格的研究单位：,国家临床药理研究基地,。,合格的研究人员,：临床试验研究人员、分析测试和实验人员、质,量监督人员、制剂优化和试验人员。,3,标准化的实验室：,按,GLP、GCP,、,CNAS,等,要求控制影响试验的各个因素，包括仪器设备、方法确定、试剂试药、耗材辅料、采购、运输转移、病案、病历、原始记录、数据录入和管理等。,4,科学的试验设计：,技术要求、道德伦理要求等。,5,完善的质量管理体系：,科学程序、监督系统、标准化实验室、培训和考核制度等。,国信泽鼎,-,最专业的,CRO,公司，最严谨的临床研究服务,三、高效执行,标准、规范、可控,过程决定质量,国信泽鼎案例（,1,）,宋冬梅-仿制药一致性评价,*,与全国数十家临床药理基地建立了稳定的合作管理，,期基地主要,有：,中国医科大学,附属第一医院,中国医科大学,附属盛京医院,中国人民解,放,军沈,阳军,区,总,医院,北京大学,人民医院,复旦大学附,属中山医院,上海市徐汇,区中心医院,中国医学,科,学院,血液,病,医,院,浙江大学,医,院附,属,第一,医,院,中国人,民解,放军第,二,一,医院,华中科技大学,同济医学院附,属同济医院,中南大学,湘雅二院,辽宁中医,药,大学附属,第,一医院,中国人民解放军总医院,广东省人民,医院,中山大学附属第一医院,内蒙古民族大学附属医院,天津泰达国际心血管病医院,天津中医药大学第一附属医院,四川大学,华西医院,国信泽鼎,-,最专业的,CRO,公司，最严谨的临床研究服务,国信泽鼎案例（,1,）,过程决定质量,吉林大学附,属第一医院,长春中医药,大学附属医院,三、高效执行,标准、规范、可控,宋冬梅-仿制药一致性评价,国信泽鼎案例（,2,）,醋酸优力司特片人体生物等效性研究,药物,特点,：选择性,孕酮受体,调节剂，,09,年,EMA,上市，,10,年,FDA,上市。,商品名：“,Ella One,”，规格：,30mg/,片。,药物作用：第一个,120h,紧急避孕，同类药物的新里程碑。,难点：（,1,）国内首家；,（,2,）食物,影响,；,（,3,）人群要求；,（,4,）,半衰期长；,国信泽鼎,-,最专业的,CRO,公司，最严谨的临床研究服务,宋冬梅-仿制药一致性评价,我们是这么做的：,（,1,）文献查阅,临床药理及药剂学综述,EllaOne Label,药理学综述,化学综述,国信泽鼎案例（,2,）,国信泽鼎,-,最专业的,CRO,公司，最严谨的临床研究服务,宋冬梅-仿制药一致性评价,我们是这么做的：,（,1,）文献查阅,做,BE,的宝典：,FDA,Guidance Documents,国信泽鼎案例（,2,）,国信泽鼎,-,最专业的,CRO,公司，最严谨的临床研究服务,宋冬梅-仿制药一致性评价,文献查阅结果：,基础参数确定,试验设计确定,样本量初步确定,检测方法确定,国信泽鼎案例（,2,）,国信泽鼎,-,最专业的,CRO,公司，最严谨的临床研究服务,宋冬梅-仿制药一致性评价,我们是这么做的：,（,2,）质量及工艺确证,核对申办方提供的有关资料，重点关注溶出度试验情况，若未进行，则建议先做溶出度再做,BE,。,溶出度,取本品，照溶出度测定法（中国药典,2010,年版二部附录,X C,第二法,),，以,0.1mol/L,盐酸溶液,900ml,为溶出介质，转速为每分钟,50,转，依法操作，经,30,分钟时，取溶液,5ml,，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另精密量取醋酸优力司特含量测定用对照品溶液（,0.6mg/ml,）,3ml,，用溶出介质稀释至,50ml,，制成每,1ml,中约含,36g,的溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱法（中国药典,2010,版二部附录,V D,）试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈,-,醋酸铵（,150mmol/L,）（,75:25,）为流动相；检测波长为,304nm,。理论板数按醋酸优力司特峰计算不低于,3000,。分别精密量取供试品溶液和对照品溶液各,20,l,注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算每片的溶出量。限度为标示量的,75%,，应符合规定。,国信泽鼎案例（,2,）,国信泽鼎,-,最专业的,CRO,公司，最严谨的临床研究服务,宋冬梅-仿制药一致性评价,我们是这么做的：,（,3,）与我们的实验室沟通,确认试验方案，主要是采血点和检测方法等内容。,血浆样本采集在,I,期临床病房进行。受试者给药前自上肢肘静脉取空白血约,5ml,，预试验受试者血样采集时间预定为：给药前（,0h,）、给药后,0.25h,、,0.5h,、,0.75h,、,1h,、,1.25h,、,1.5h,、,2h,、,3h,、,6h,、,8h,、,12h,、,24h,、,48h,、,72h,、,96h,、,120h,、,144h,、,168h,共设计,19,个取样点，总取血约,95ml,。,正式研究中,20,名受试者给药前（,0h,）取空白血，给药后,0.25h,、,0.5h,、,0.75h,、,1h,、,1.25h,、,1.5h,、,2h,、,3h,、,6h,、,8h,、,12h,、,24h,、,48h,、,72h,、,96h,、,120h,、,144h,（根据预试结果再定）由上肢肘静脉各取含药血约,5ml,，实验过程共设计,18,个取样点，总取血约,90ml,。血样置肝素化的离心管中离心,5min(4000r.min-1),，分离血浆，置,80C,保存待测。记录实际采样时间，时间数值精确到分钟。所有样品处理流程，包括每份样品的收集时间、血样离心和离心后转移至冻存管的时间、以及将血样运输给分析人员的日期，都必须被详细记录,。,国信泽鼎案例（,2,）,国信泽鼎,-,最专业的,CRO,公司，最严谨的临床研究服务,宋冬梅-仿制药一致性评价,我们是这么做的：,（,4,）与,CDE,专家和采血单位沟通 （,5,）预实验,专家顾问团队,审评中心专家,采血单位专家,方案,确定稿,关键步骤,预实验,BE,项目,不想丢，调研沟通,五步,走,国信泽鼎案例（,2,）,国信泽鼎,-,最专业的,CRO,公司，最严谨的临床研究服务,宋冬梅-仿制药一致性评价,左炔诺孕酮肠溶,片,左炔诺孕酮（,LNG,）为,全合成的强效孕激素，是消旋炔诺孕酮的光学活性体。本品为速效、短效避孕药，避孕机制是显著抑制排卵和阻止孕卵着床，并使宫颈粘液稠度增加，精子穿透阻力增大，从而发挥速效避孕作用。主要用作探亲避孕药和紧急避孕药，是当前国内外应用最广泛的避孕药物之一。,根据,新药（西药）临床研究指导原则汇编,、,化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则,、,中华人民共和国药典,2010,年版,XIXB,：药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则,和,GCP,中有关要求，参考已有的左炔诺孕酮临床药动学及其相对生物利用度的研究文献制定本研究,计划。,国信泽鼎案例（,3,）,国信泽鼎,-,最专业的,CRO,公司，最严谨的临床研究服务,宋冬梅-仿制药一致性评价,一,、临床试验,1,、首次会议。,2,、医院情况介绍。,3,、临床试验开展介绍：,试验涉及和开始,-,完成周期；,伦理开始时间；,伦理审批过程,；,预实验开展情况（有汇报；没有就无）；,本,研究已顺利,完成并,通过现场核查，,现,将在稽查、核查过程中的相关经验进行梳理并分享,：,正式试验入组时间；,计划病例数和正式试验完成病例数；,出现不良反应情况。,4,、临床机构归档资料整体查阅、抽查知情同意书,+CRF,表,+,原始病历、提问和解释、冰箱和离心机使用记录核查。,5,、末次会议。,国信泽鼎案例（,3,）,国信泽鼎,-,最专业的,CRO,公司，最严谨的临床研究服务,宋冬梅-仿制药一致性评价,二、生物检测,1,、首次会议。,2,、检测单位情况介绍。,3,、临床生物样品检测情况介绍：,方法学研究时间始末；,检测样品时间始末。,4,、检测记录：包括检测记录、合同、对照试剂说明书和发票等的查阅，询问项目设置开展情况（稳定性、质控控制、每分析批的检测量和质控控制情况、复测情况咨询、,ISR,、设备情况、对照试剂情况、进样温度和柱温情况等）。,5,、末次会议,。,三、其他提醒,1,、核查机构准备：包括人员和试验情况。,2,、人员尽可能,齐全。,3,、资料：除可能涉及资料外，在核查开展翻阅资料前，对试验过程中关键事件和时间概述说明提前整理概要；（本次核查中着重强调各事件发生的时间）核查前，务必确认替换更新资料是否齐全到位，提前熟悉核查场所环境。,4,、核查问题的理解和解答：在核查过程中充分理解核查人员想知道的问题，及时准确予以反馈；对于不确定事项，应翻阅相关原始记录和资料后予以答复,。,国信泽鼎案例（,3,）,国信泽鼎,-,最专业的,CRO,公司，最严谨的临床研究服务,宋冬梅-仿制药一致性评价,国信泽鼎,-,既往项目经验,已,完成,BE,项目,50,余个，在研,20,余个部分如下：,合作企业名称,合作品种名称,样本量,研究类型,华润集团紫竹药业,左炔诺孕酮炔雌醇片,24,化药,3.2,类临床研究,杭州九源基因工程,PEG,24,化药,1,类,期临床研究,贵州百灵企业集团,布洛芬注射液,12,化药,3.1,类临床研究,华润集团紫竹药业,醋酸优力司特片,72,化药,3.1,类临床研究,江西昂泰制药,硝酸布康唑阴道凝胶,12,化药,3.1,类临床研究,天津新丰制药,注射用头孢西酮钠,12,化药,3.1,类临床研究,华润集团紫竹药业,左炔诺孕酮肠溶片,12,化药,6,类生物等效试验,烟台只楚药业,硫辛酸分散片,12,化药,3.1,类临床研究,济宁华能制药集团,复方奥美拉唑干混悬剂,PK12+BE48,化药,3.2,类临床研究,宋冬梅-仿制药一致性评价,CRO,：北京国信泽鼎国际医药科技有限公司,公司地址：北京市石景山区苹果园路,2,号院,1,号楼通景大厦,6,层,联系人：陈永清,联系电话：,宋冬梅-仿制药一致性评价,