抗生素作用机理

,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第,14,章 抗生素的作用机理,1,根据抗生素对细菌和动物细胞的不同结构或不同成份的作,用，可将抗生素的作用机理分为以下,4,种类型：,1,影响细胞壁的生成,2,影响细胞膜的功能,3,抑制核酸的生物合成,4,抑制蛋白质的生物合成,2,第一节 影响细胞壁生成的抗生素,细胞壁的功能：坚韧性，选择通透性，保持细胞形态，维持细胞质高渗透压,细菌细胞壁组成：肽多糖，菌壁酸或菌壁醛酸，脂多糖，脂蛋白，蛋白质，多糖等。,肽多糖的化学结构与生物合成（肽多糖是构成细胞壁的核心部分）,（一）化学结构：,1,、,N,乙酰氨基葡萄糖（,Glc NAc,）通过,1,，,4,糖苷键与,N,乙酰胞壁酸连接；,2,、,L,丙氨酸,-D,谷,L,赖,D,丙；,3,、甘氨酸五肽,3,（二）生物合成：,1,、肽多糖前体的合成：即,N,乙酰氨基葡萄糖和,N,乙酰胞壁酸五肽的合成。在细胞质中进行。,2,、线性多糖链的生成：在细胞膜中进行,3,、线性肽多糖链的交链：在细胞膜外进行,（三）抑制肽多糖生物合成的抗生素,1,、作用于肽多糖合成的第一阶段：磷霉素，环线酸氨等；,2,、作用于肽多糖合成的第二阶段；万古霉素，瑞斯妥菌素，杆菌肽等；,3,、作用于肽多糖合成的第三阶段：青霉素，头胞菌素类等；,4,作用机制（一）,作用机制,抗生素,主要作用靶位,抑制细菌细胞壁肽聚糖生物合成,-,内酰胺类磷霉素,糖肽类,环丝氨酸,杆菌肽,抑制转肽酶活性，破坏肽聚糖相互交联；,与肽聚糖生物合成中的,UDP-,N,-,乙酰葡糖胺丙酮酰转移酶结合，阻断,UDP-,N,-,乙酰葡糖胺向,UDP-,N,-,乙酰胞壁酸的转化；,与,D-,丙氨酰,-D-,丙氨酸结合，抑制转糖基和转肽反应；,抑制丙氨酸消旋酶和,D-,丙氨酰,-D-,丙氨酸合成酶；,抑制焦磷酸酶，阻断肽聚糖跨膜载体十一聚异戊二烯醇再生。,5,细菌细胞壁肽聚糖的生物合成途径及抗生素的作用部位,6,第二节 影响细胞膜功能的抗生素,细胞膜的功能：,结构,:,液态脂质双分子层,+,蛋白质，是一层半透膜,选择通透性，转运营养物质，,DNA,复制，细胞壁合成和能量生成代谢等有关。,由于细菌和动物的细胞膜有相似之处。所以，此类抗生素对人体毒性较大。,影响细菌细胞膜功能的抗生素有,：,（,1,）多粘,菌素,B,及,E,；,（,2,）短杆菌肽,s,和短杆菌酪肽；,影响真菌细胞膜功能的抗生素：,主要有多烯族抗生素，含两性霉素,B,和曲霉素，制霉菌素（四烯）等,7,作用机制（二）,作用机制,抗生素,主要作用靶位,破坏微生物细胞质膜功能,多烯类,唑类抗真菌药物,托萘酯,(,发癣退,),多粘菌素,B,粘杆菌素,短杆菌肽,S,脂肽类,(Daptomycin),与组成真菌细胞膜的麦角固醇结合，破坏膜的功能；,抑制真菌羊毛固醇脱甲基酶,(,细胞色素,P-450),，阻断麦角固醇合成；,抑制真菌角鲨烯单加氧酶；,类似阳离子洗涤剂的作用，破坏细菌细胞膜的磷脂结构；,切断细菌电子传递系统与氧化磷酸化的偶联；,与,G,+,细菌的脂磷壁酸结合，使细胞质膜去极化，从而破坏膜的传输功能。,8,第三节 抑制核酸生物合成的抗生素,（一）核酸的化学组成与分子结构；,（二）核酸的生物合成；,（三）影响,DNA,模板功能的抗生素,1,、丝裂霉素,C,：具有与烷化剂相似的作用：可使鸟嘌呤或胞嘧啶发生烷化，甚至交联（如在,DNA,双链距离最近的鸟嘌呤之间）或使,DNA,解聚。,2,、博来霉素：（至少,16,种组分）：主要是导致,DNA,单链断裂。,3,、柔毛霉素（蒽环类）：主要与,DNA,结合，抑制,DNA,与,RNA,的合成（嵌入主体障碍）,4,、放线菌素,D,：对,DNA,和,RNA,合成均有抑制作用：其机制是放线菌素,D,分子中的吩噁嗪环嵌入,DNA,螺旋中，两内酯环与,DNA,分子中的脱氧鸟嘌呤核苷通过氢键相结合形成复合物，从而破坏,DNA,作为复制和转录模板的功能，此外还抑制,RNA,和,DNA,聚合酶反应,（四）抑制,RNA,合成的抗生素,如利福霉素类：在低浓度下可抑制细菌,RNA,聚合酶：但对,DNA,聚合酶，即使是高浓度也无作用，而且抑制真核细胞,RNA,聚合酶的浓度比抑制原核细胞,RNA,酶的浓度大,10010000,倍。,9,作用机制（三）,作用机制,抗生素,主要作用靶位,抑制,DNA,生物合成,磺胺类,甲氧苄啶,氨甲蝶呤,氨基蝶呤,丝裂霉素,C,博来霉素,萘啶酸，奎诺酮类，新生霉素,抑制细菌二氢叶酸合成酶,抑制细菌二氢叶酸还原酶,抑制,DNA,复制时的双链打开,与,DNA,结合，切断,DNA,的一条链,抑制细菌,DNA,促旋酶,(,拓扑异构酶,),抑制,RNA,生物合成,桑吉霉素，丰加霉素,放线菌素,D,蒽环类,利福霉素类,抑制转录反应,抑制,DNA,依赖性,RNA,聚合酶,抑制,DNA,依赖性,RNA,和,DNA,聚合酶,抑制细菌,DNA,依赖性,RNA,聚合酶,10,第四节 抑制蛋白质合成的抗生素,（一）蛋白质的生物合成：,原核生物： 核糖核蛋白体,50s+30s70s,；,50s,由（,23sRNA+5sRNA+34,种蛋白质）组成；,30s,由（,16sRNA+10,种以上蛋白质）组成；,真核生物： 核糖核蛋白体,60s+40s80s,；起始密码,AUG,，,GUG,。,11,蛋白质合成分为：肽链合成的起始、延长和终止,3,个阶段。,肽链合成的起始,mRNA,上的,AUG,（,GUG,）是起始信号。在起始因子,-3,（,IF-3,），,Mg,2+,的参与下，,mRNA,上有起始密码子的部位与核糖核蛋白体,30s,亚基结合；,（,30S+50S70S,）。在甲酰蛋氨酰,-tRNA,（,fMet-tRNA,），,IF-1,，,IF-2,，,GTP,参与下以其反密码与,mRNAd,起始密码结合，,形成,30s,亚基起始复合物,；,50s,核糖核蛋白体亚基与,30s,亚基起始复合物结合，,形成,70s,起始复合物,。,肽链的延长,核糖核蛋白体,肽酰,-tRNA,给位（,D,位），氨基酰,-tRNA,受位（,A,位）,。,GTP,。,肽链延长因子,-1,（,EF-T,）；延长因子,-2,（,EF-G,）；,53,方向进行。,肽链合成的终止,终止码：,UAA,（或,UAG,，,UGA,），终止因子（,RF,）；,RF,：,RF-1UAA,，,UAG,结合；,RF-2UAA,，,UGA,结合,细胞内蛋白质合成是由多个核糖核蛋白体同时在一个,mRNA,链上进行。,12,（二）、抑制蛋白质合成起始过程的抗生素,如春雷霉素，氨糖类（次要）等。,（三）、抑制蛋白质延长过程的抗生素：,大环内酯类、氨糖类、氯霉素、大环内脂类、林肯霉素和羧链孢酸等。,1,、抑制氨基酰,tRNA,和核糖核蛋白体结合，主要作用于核糖核蛋白体（,rRNA,）的,30s,亚基。,四环类,氨糖类,2,、抑制转肽反应：氯霉素、大环内酯类、林肯霉素等，作用与,rRNA50s,亚基,;,3,、抑制移位反应：羧链孢酸等，作用于,rRNA50s,亚基,此外，还有干扰细胞能量代谢和电子传递体系的抗生素，如抗霉素抑制,电子从,Cyb,到,Cyc1,的传递。,13,作用机制（四）,作用机制,抗生素,主要作用靶位,抑制蛋白质生物合成,氨基糖苷类,四环素类,氯霉素、林肯霉素和大环内酯类,春日霉素,卷曲霉素,噁唑烷二酮类,与核糖体,30S,亚基和,50S,亚基结合，抑制肽酰,-tRNA,转位,与,30S,亚基结合，抑制氨基脂酰基,-tRNA,与,mRNA,密码子依赖性核糖体,A,位结合,作用于,50S,亚基中的,23S,核蛋白体,RNA (rRNA),，抑制肽酰基转移酶,抑制,30S,亚基与甲酰蛋氨酸,-tRNA,复合物的形成,与,30S,及,50S,亚基结合，抑制蛋白质合成的开始阶段和延长过程的转位,与,50S,亚基的,23S rRNA,结合，干扰,70S,功能起始复合物的形成,14,15,抑制细菌蛋白质合成的抗生素及作用机制,Streptogramins;,链阳菌素类；,lincosamides;,林可糖胺类,Chloramphenicol:,氯霉素,; Oxazolidinones,噁,f,唑烷酮类,16,第五节 作用机制（五）,作用机制,抗生素,主要作用靶位,作用于细胞内的阳离子,离子载体类抗生素,(,莫能菌素、盐霉素等聚醚类，二、三、四抗菌素等大环四内酯类，缬氨霉素、白僵菌素等肽类抗生素,),与细胞膜中的,Na,+,、,K,+,、,Ag,+,、,Ca,2+,等金属离子形成稳定的螯合物，影响细胞膜的离子透过性，打乱细胞内的离子分布，使细胞失去正常功能,抑制有丝分裂,灰黄霉素，长春花生物碱,与微管蛋白结合，干扰有丝分裂纺锤体的形成。,抑制能量代谢,抗霉素,A,，杀稻瘟菌素,S,，干蠕孢菌素,阻碍呼吸链的电子传递，抑制,ATP,合成酶,拮抗神经传递物质,除虫菌素，双氢除虫菌素,拮抗线形动物和节足动物的神经传递物质,-,氨基丁酸，使细胞神经麻痹，直至死亡,17,作用机制（综合）,Clindamycin,氯林可霉素,;,trimethoprim,甲氧苄氨嘧啶,(,磺胺增效剂,; chloramphenical,氯霉素,Pyrimethamine:,乙胺嘧啶,(,抗疟药,);,sulfonamides:,磺胺类药,;,spectinomycin:,大观霉素,18,作用机制,抑菌与杀菌,抑菌作用抗生素,：,包括四环素类，大环内酯类，林肯霉素类，磺胺类，氯霉素类等，它们只抑制具有生长活性的病原菌繁殖，而对静止细胞不起作用，故须与体内免疫系统协同作用。,杀菌作用抗生素,：,包括氨基糖苷类、喹诺酮类、利福霉素类、脂肽类抗生素等，可直接杀死病原菌细胞，一般在作用浓度下能在,4-8,小时内杀死,99%,以上的病原菌，用于免疫功能下降的病人。,-,内酰胺类抗生素为杀菌抗生素，但在低浓度下呈抑菌作用。,19,抗菌谱,(,Antimicrobial spectrum,),：,抗菌的作用范围。由此可分为窄谱抗生素和广谱抗生素。,Polymyxins,（多粘菌素）；,isoniazid(,异烟肼,;,雷米封,抗结核病药,)mycobacteria,分支杆菌；,chlamydias,依原体,20,