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单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,301,医院 老年心血管病研究所,卢才义,2009-12-12,ACS,抗凝治疗最新进展,ACS,患者的灾难，医生的挑战,30%,15%,13%,3.8%,3.9%,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,1986,年,死亡率,（,%,）,2006,年,CCU,前时代,CCU,时代,n=838,n=2885,再灌注时代 20年,2026,年,1.2%,未来,20,年,?,除颤,血流动力学监测,-blocker,卧床休息,GISSI-1,溶拴,n=5852,ASSEN,4,直接,PCI,APEX-MI,直接,PCI,目前治疗,ACS,的主要手段,Anti-,ischaemic,agents,- nitrates,- Beta blockers,- CCB,Anti-platelet agents, ASA,Clopidogrel,IIb/IIIa,Inhibitors,Anticoagulants, UFH,LMWHs,Fondaparinux,Bivalirudin,reperfusion strategy,Fibrinolytic,Revascularisation,抗凝作为,ACS,治疗的基础已成共识,抗凝治疗在,ACS,患者的整个治疗策略中起着基础的作用,有助于促进和维持冠脉再灌注,限制,MI,进展，加强心肌恢复和降低事件再发可能,加强或巩固其他治疗（溶栓、介入）的疗效,ACC/AHA,指南,2002 UA/NSTEMI,2004 STEMI,ACCP VII,指南,2004,PCI,指南,2003 ESC,2004 ACC/AHA,ESC,指南,2002 NSTE-ACS,2007,年,6,月,Eur,Heart J,发表 “,ESC,关于,NSTE-ACS,的处理指南”,2007,年,8,月,Circulation,刊登 “,ACC /AHA,关于,UA/NSTEMI,的处理指南”,2007,年,12,月,AHA/ACC,在线发布,“,STEMI,的处理指南更新,”,和 “,PCI,的处理指南更新,”,国外最新指南,我国,ACS,抗凝治疗现状,依诺肝素药物机制和药代动力学,依诺肝素在,ACS,抗凝中的应用,依诺肝素在,UA/NSTEMI,药物保守治疗患者中的应用,依诺肝素在,STEMI,溶栓治疗中的应用,依诺肝素在,PCI,患者中的应用,依诺肝素,与,GP,IIb/IIIa,拮抗剂的联合应用,依诺肝素在特殊人群中的应用,依诺肝素的治疗建议,依诺肝素在,ACS,抗凝治疗的中国专家共识,意见征询稿,2007/ACC/AHA,和,ESC,指南更新列入的抗凝药物,UFH,依诺肝素,磺达肝癸钠,比伐卢定,依诺肝素是唯一被,列入,ESC,和,ACC/AHA,指南的低分子肝素,I,IIa,IIb,III,A,接受溶栓药再灌注治疗的患者应在,48h,内进行抗凝治疗,延长,UFH,治疗时间可使,HIT,发生危险增高，,如抗凝时间,48h,，,建议予非,UFH,抗凝方案,UFH,抗凝方案,:,初始治疗：静推,UFH60U/kg,（最大剂量,4000U,）继 以,12U/kg/h,静注（最大剂量,1000U/h,），调整剂量控制,APTT,在,1.5-2.0,倍；已有数据不支持无持续抗凝适应证的患者延长,UFH,静注,PCI,患者的抗凝治疗方案：初始接受,UFH,治疗者 术中需额外静推,UFH,，,应考虑是否同时使用了,GP,IIb/IIIa,拮抗剂治疗,C,C,2007,年,ACC/AHA STEMI,指南对,UFH,推荐,对推荐依诺肝素应用于,STEMI,的荟萃分析,研究名称,发表年份,blinding,样本量,随机分组,依诺肝素,UFH,ASSENT-3,2001,Open-label,4,078,2,040,2,038,HART II,2001,Open-label,400,200,200,Baird et al.,2002,Open-label,300,149,151,ENTIRE-TIMI 23,2002,Open-label,242,160,82,ASSENT-3 PLUS,2003,Open-label,1,639,818,821,ExTRACT-TIMI25,2006,Double-blind,20,479,10,256,10,223,总病人数,27,138,13,623,13,515,ExTRACT-TIMI25-,最新循证医学证据,2006,年,ACC,公布：,研究设计,（,48,个国家，,674,个中心，,N,20479,）,STEMI 6h,符合溶栓指征,阿司匹林,( ASA ),医生根据情况选择溶栓剂,(,rTPA,或,SK,等,),UFH,60 U/kg,负荷量,12 U/kg/h,维持,48h,以上,依诺肝素, 75 y : 30 mg,负荷量,皮下,1.0 mg/kg q12h ( Hosp ),75 y :,无负荷量,皮下,0.75 mg/kg q12h ( Hosp),肌酐清除率,30: 1.0 mg/kg q24 h,双盲随机,30,天随访,主要有效性终点：死亡或非致命性心梗,主要安全性终点：,TIMI,严重出血事件,97%,在溶栓治疗开始,30min,内接受了研究药物治疗， 平均住院,10,天,RR P value,0.920.11,0.67,0.0001,0.74,0.0008,%,8%,33%,26%,UFH,ENOX,TIMI 25,研究,30,天的疗效终点,UFH,ENOX,%,Events,主要出血,(,致死性,+,非致死性,),颅内出血,RR 1.53,P,0.0001,RR 1.27,P = 0.14,非致死主要出血,RR 1.39,P,= 0.014,TIMI 25,研究,30,天的安全性终点,依诺肝素较,UFH,显著降低主要终点事件相对风险,17,，且优势在早期,48h,即显示出来,TIMI 25,联合终点比较,相对风险,: 0.83,p0.0001,依诺肝素,普通肝素,0,5,10,15,20,25,30,天,0,3,6,9,12,15,主要终点事件,(%),相对风险,: 0.90,p=0.08,相对风险,: 0.77,p0.0001,48h,8days,9.9%,12.0%,4.7%,5.2%,7.2%,9.3%,RRR17%,2,8,仅,3,例失访,主要终点事件：死亡,/,非致死性,MI,PCI,亚组，依诺肝素带来显著获益,天,0,5,10,15,20,25,30,0,5,10,15,UFH 10.9%,依诺肝素,7.8%,非致命性心梗复发,(%),RR 0.72,p0.001,依诺肝素显著降低非致命性心梗再发的风险,天,死亡或心梗再发,(%),UFH 13.8%,依诺肝素,10.7%,0,5,10,15,20,25,30,RR 0.77,p=0.001,0,5,10,15,依诺肝素显著降低死亡和心梗再发的风险达,23,接受,PCI,手术时的中位时间：,UFH,组,(n=2,404): 109.2h,依诺肝素组,(n=2,272): 121.7 h,天,UFH 24.2%,依诺肝素,22.8%,P=0.027,P=0.006,PCI (%),0,5,10,15,20,25,30,0,5,10,15,20,25,依诺肝素组需行,PCI,术的时间延迟，,且需要行,PCI,的患者显著少于,UFH,组,在,接受,PCI,治疗,的患者中,与,UFH,相比，依诺肝素不增加严重出血的风险，并降低卒中发生风险,事件,依诺肝素,UFH,比值比,P,值,TIMI,大出血,1.4%,1.6%,0.87 (0.55-1.39),0.561,TIMI,轻度出血,3.3%,2.4%,1.34 (0.95-1.88),0.093,TIMI,大出血或轻度出血,4.6%,4.0%,1.15 (0.88-1.51),0.310,颅内出血,0.2%,0.4%,0.42 (0.13-1.35),0.182,卒中,0.3%,0.9%,0.30 (0.12-0.75),0.006,推荐级别上升为,IA,；,依诺肝素,是,惟一,被,推荐的,LMWH,并给出了依诺肝素,的,具体,治疗方案,基于,TIMI 25,研究，,2007ACC/AHA,更新了,STEMI,指南对依诺肝素的推荐,依诺肝素抗凝方案,75,岁者：,30mg,负荷量,iv,，,15min,后,皮下,1.0mg /kg,，,q12h,75,岁者,：不给负荷量，直接,0.75mg/kg,皮下,，,q12h,任何年龄,CrCl,30ml/min,者,:,不给负荷量, 1.0mg/kg,皮下,，,q24h,在住院期间应持续给依诺肝素维持剂量,8,天,PCI,患者的抗凝治疗方案：,PCI,术前依诺肝素治疗的患者，术中继续使用依诺肝素,（不交叉）；,如最后一次皮下给药,8h,，无须额外给依诺肝素；最后一次给药,8h,，需再给依诺肝素,0.3mg/kg. iv,I,IIa,IIb,III,A,B,A,I,IIa,IIb,III,A,初始的抗凝治疗：,LMWH or UFH,保守治疗患者：依诺肝素（,8,天或住院期）或,UFH 48h,有创性治疗：依诺肝素 或,UFA,有很强的支持证据,A,A,07,年,ACC/AHA,对,UA/NSTEMI,治疗的指南,A,初始的抗凝治疗：,LMWH or UFH,2007,年基于新公布的,ExTRACT,-TIMI 25,试验，更新,LMWH,治疗推荐,明确,LMWH,仅指依,诺肝,素,依诺肝素取得与,UFH,并列的地位，治疗,推荐升,至,I,，,A / B,类，,对各类病人（老年,/,肾功能）给出了详细的给药建议, 75,岁,:,30 mg,负荷剂量,IV,，皮下,1.0 mg/kg q12h,（最多,8,天或至出院）,75,岁,:,无负荷剂量，皮下,0.75 mg/kg q12h,（最多,8,天或至出院）,肌酐清除率（,CrCl,）,30mL/min:,皮下,1.0 mg/kg q24 h,对,PCI,病人按用药时机给出了详细的给药建议,2004,年基于,STEMI,已完成的试验，,LMWH,与安慰剂和,UFH,相比：,LMWH,能减少晚期缺血事件，改善术后冠脉通畅率，用于,替代,UFH,在老年及肾功能不全等出血高危人群中，使用,LMWH,会增加出血,风险，不主张使用,04/07,ACC/AHA,UA/NSTEMI,指南要点比较,I,IIa,IIb,III,B,所有,NSTE-ACS,患者均应接受抗凝治疗,抗凝药物选择：,UFH,、,LMWH,、,磺达肝癸钠和比伐卢定，药物选择视初始治疗而定,紧急,PCI,策略时，推荐立即给以,UFH (I /C),，,Enoxaparin,(,IIa,/B) or,bivalirudin,(I/B),在非紧急情况下、包括早期,PCI,和保守治疗策略，,Enoxparin,因其疗效,/,安全比不如,Fondaparinux,故只推荐用于出血风险较低者,A,B,2007/ESC,关于,NSTE,ACS,指南,B,尽管欧,/,美指南推荐的力度有差别，但从指南可以看出：,在,NSTE-ACS,患者的抗凝治疗中，,LMWH,取代,UFH,的趋势已确定,LMWH,的推荐仅限于依诺肝素，,大量研究证明：对,NSTE-ACS,病人，,不论,PCI,与否，,依诺肝素都能,降低,患者的,死亡,/,再梗相对风险,10%,以上,ACC/AHA,指南更新,对出院后延长,LMWH,治疗的建议：目前的试验研究提示无获益或未带来进一步获益；对延长抗凝,未纳入治疗推荐,对交叉使用抗凝药的建议：从,PCI,前到整个,PCI,治疗过程中应维持一致的抗凝药，不建议交叉使用抗凝剂,ESC,指南对于抗凝交叉的建议,无论用哪种抗凝药物，在,PCI,过程中应维持初始用药,使用磺达肝癸钠抗凝者，可加用标准剂量,UFH,2007/ACC/AHA,和,ESC,指南的更新内容,PCI,患者抗凝,比伐卢定可能也可以用于初始接受,UFH,治疗的患者,2007,年指南更新对比伐卢定的建议,I IIa,IIb,C,磺达肝癸钠进入,2007,年指南更新治疗推荐,I IIa IIb III,磺达肝癸钠（肌酐,3.0mg/dl,）：初始剂量,2.5mg iv,随后,2.5mg,，皮下,qd,；住院期间给维持剂量,8,天,PCI,患者的抗凝治疗方案,:,初始接受磺达肝癸钠治疗者，额外静脉给具有抗,IIa,活性的抗凝药，并考虑是否应用了,GP,IIb/IIIa,拮抗剂,不推荐单一用磺达肝癸钠作为支持,PCI,治疗的抗凝药物，因为增加导管内血栓的发生危险,C,C,B,磺达肝癸钠给药方案的推荐依据,OASIS-6,研究,中国老年学学会 心脑血管病专业委员会,中国医师协会 心血管内科医师分会,中华内科杂志,心血管网,依诺肝素在急性冠状动脉综合征,抗凝治疗的中国专家共识,专家共识大纲,我国急性冠状动脉综合征抗凝治疗现状,依诺肝素药物机制和药代动力学,依诺肝素在,ACS,抗凝中的应用,-,在,UA/NSTEMI,保守治疗患者中的应用,-,在,STEMI,溶栓治疗中的应用,-,在,PCI,中的应用,-,与,GP,IIb/IIIa,拮抗剂的联合应用,-,依诺肝素在特殊人群中的应用,-,依诺肝素治疗建议,小结,我国,ACS,抗凝治疗的现状,低分子肝素在我国,ACS,治疗中应用率较高,，但,给药剂量不规范，用药前缺乏对出血风险评估,低分子肝素治疗持续时间比较随意,低分子肝素和普通肝素容易交叉使用，尤其是在,PCI,中交叉应用情况更为常见,对不同低分子肝素之间的共性、差异性和适用范围的认识不足,依诺肝素作用机制,低分子肝素,以及超低分子肝素,普通肝素,ATIII,ATIII,IIa,Xa,ATIII,IIa,Xa,使,Xa,失活的活性更强，而且,对凝血因子,IIa,的作用较小，,依诺肝素,抗,Xa,/,抗,IIa,比,34:1,使,IIa,失活至少需要,18,个糖单位,抗,Xa,/,抗,IIa,比,=1:1,依诺肝素药代动力学,生物利用度接近,100%,血浆药物浓度达峰,3,h,（平均2.41,h,）,抗,Xa,活性半衰期：,4,5,h,抗,-,Xa,/,抗,-,IIa,比值最高 = 4,:1,在肝脏代谢失活，部分以活性形式经肾脏清除,推荐剂量的依诺肝素表现为线性药代学特性，抗凝作用与剂量相关,依诺肝素药代动力学,依诺肝素,1mg/kg,： 有效抗凝时间至少可保持,8,小时,1.0 mg/kg s.c.,稳态,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,1.6,1.8,2.0,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,时间,(,h,),抗,Xa,活性,(IU/mL),s.c.,注射,s.c.,注射,Sanchez-,Pena,P, et al.,Br,J Clin,Pharmacol,. 2005;60:364-73,依诺肝素优于,UFH,的药代动力学和药效学特性,较高的抗,Xa/IIa,比值，较高的抗,Xa/IIa,活性表示抗栓作用更强，出血风险小,较长的半衰期，依诺肝素每天,1,2,次皮下注射即可保持抗凝效果,生物活性稳定，皮下注射几乎,100%,吸收，生物利用度接近,100%,抗凝作用具有可预测性,肝素诱导的血小板减少症（,HIT,）发生率低,对血小板激活为主形成的血栓抗凝作用优于,UFH,依诺肝素在,ACS,抗凝中的应用,在,UA/NSTEMI,保守治疗患者的应用,在,STEMI,溶栓治疗患者中的应用,在,PCI,患者中的应用,与,GP,IIb/IIIa,拮抗剂的联合应用,依诺肝素在特殊人群中的应用,依诺肝素在,UA/NSTEMI,保守治疗患者中的效果,患者,（,%,）,23.8%,P=0.026,依诺肝素（,n=1 953,）,UFH,（,n=1 957,）,相对风险降低,（,RRR,）,TIMI,11B,研究中,，依诺肝素治疗的显著优势在治疗,48h,就显示出来，,发生终点事件（死亡,/,心肌梗死,/,紧急血运重建）的相对危险降低,23.8%,。,依诺肝素在,UA/NSTEMI,保守治疗中的应用效果,Circulation. 1999;100:1593-1601.,依诺肝素在,UA/NSTEMI,保守治疗中的应用效果,1,年时：依诺肝素早期疗效可持续至少一年,ESSENCE,研究和,TESSMA,研究,中，无论保守治疗或,PCI,治疗，依诺肝素较,UFH,显著降低,1,年时主要复合终点事件发生,Am J,Cardiol,. 2002;90:477-482. J Am,Coll,Cardiol,.,2000;36:693-8.,10%,保守治疗患者相对风险降低,10%,保守治疗患者相对风险降低,ESSENCE,研究,TESSMA,研究,死亡,/MI/,紧急血运重建,（,n=6646; P=0.008,）,死亡,/MI/,再发心绞痛,（,n=2915; P=0.022,）,依诺肝素在,STEMI,溶栓治疗中的应用效果,临床净获益终点,:,死亡,/,再发心梗,/,严重出血,多项临床研究（,27,000,例患者）的荟萃分析：获益终点的结果表明，依诺肝素疗效优于普通肝素,临床净获益终点：死亡,/,再发心梗,/,严重出血,依诺肝素在,STEMI,溶栓治疗中的应用效果,每,1000,例接受依诺肝素治疗的患者，较普通肝素减少缺血事件,28,次；仅增加,4,次,TIMI,非致命性出血风险,-15,-7,-6,-20,-15,-10,-5,0,5,事件,/ 1000,患者,非致命性心梗,紧急血运重建,死亡,TIMI,非致命性出血,（不增加非致命性颅内出血）,4,Antman EM, et al. N Engl J Med. 2006;354:1477.,择期,PCI,术中静脉给予依诺肝素约,95,的病人抗,Xa,因子活性达到抗凝要求的水平,Sanchez-Pena P, et al. Br J Clin Pharmacol. 2005;60:364-73.,0,2,4,6,8,抗,Xa,(IU/mL),时间,(,小时,),2.5,2.0,1.5,1.0,0.5,0,3.0,依诺肝素,0.5 mg/kg,i.v,.,（如果时间延长，在,2h,追加,0.25 mg/kg,）,5, （第,1,条线） ，,50,（第,2,条线），,95,（第,3,条线） 的病人,抗,Xa,因子活性曲线,依诺肝素在,PCI,患者中的应用效果,主要研究终点：非,CABG,相关的出血与,UFH,相比,依诺肝素降低大出血相对风险,57%,意向治疗人群,(N = 3,528),Montalescot,G,et,al.,N,Engl,J Med 2006; 355:1006-17,依诺肝素,0.5 mg/kg (n = 1,070),依诺肝素,0.75 mg/kg (n = 1,228),UFH (n = 1,230),p = 0.051,p = 0.01,5.9,6.5,8.5,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,轻微出血或大出血,患者,(%),p = 0.007,p = 0.004,p = 0.30,p = 0.53,57%,1.2,4.8,2.8,5.3,1.2,5.9,大出血,轻微出血,建议：患者年龄,75,岁,:,不给静脉负荷量，皮下给,0.75 mg/kg,，,q12h,肌酐清除率,CrCl, 30,的患者：,不给静脉负荷量，,皮下给,1.0 mg/kg,，,q24 h,拔鞘时间：如果使用血管缝合器，则术后可立即拔管,如不使用血管缝合器，则在最后一次皮下给药,6h,后（静脉给药,4h,后）拔管,NSTEMI,/UAP,患者,(SYNERGY,研究,),择期,PCI,患者,(STEEPLE,研究,),在,1mg/kg,皮下,q12h,治疗基础上,一般患者,给药剂量为：,0.5mg/kg,i.v,.,手术时间长的复杂患者,给药剂量：,0.75mg/kg i.v.,在,1mg/kg,皮下,q12h,联合,溶栓治疗的基础上,ST,EMI,患者,（,EXTRACT,研究的,PCI,亚组分析,）,当末次皮下给药,8h,内,进行,PCI,无需额外追加剂量,当末次皮下给药超过,8h,进行,PCI,，,则需,静脉给药一次，,剂量为,0.3mg/kg,依诺肝素在,PCI,患者中的应用,依诺肝素与,GP,IIb/IIIa,拮抗剂的联合应用,ACUTE-II,研究：在用阿司匹林和替罗非班的基础上,可以安全地使用依诺肝素代替,UFH,INTERACT,研究：高危的,NSTE-ACS,，使用阿司匹林和,IIb/IIIa,受体拮抗剂（依替巴肽）的基础上，使用依诺肝素比,UFH,效果更好、也更安全,.,A to Z,研究：,NSTEMI-ACS,应用阿司匹林和替罗非班的基础上，依诺肝素为,UFH,的恰当的替代药,依诺肝素在特殊人群中的应用,严重肾功能不全患者：依诺肝素应减量,Ccr,30ml/min,：,1mg/kg,皮下注射，,Q24h,超重或肥胖患者,肥胖人群按照体重,/,剂量调整方案给药，无需做额外调整,老年人群：建议按年龄调整给药剂量,75,岁：,30mg,静脉负荷量，之后,1mg/kg,皮下注射，,q12h,75,岁：不给负荷量，直接,0.75mg/kg,皮下注射，,q12h,75,岁且,Ccr,12h,，建议在,PCI,过程中按常规抗凝治疗剂量给药。应注意保持导管内充满造影剂，防止鞘管内血栓形成，必要时增加抗凝药物的使用,依诺肝素治疗建议,在,PCI,术中的应用,不推荐,UFH,与依诺肝素、不同低分子肝素之间交叉使用,UA/NSTEMI,非复杂病变成功,PCI,术后可不予抗凝治疗,对普通病人不推荐常规监测,ACT,或抗,Xa,活性，出血风险高的患者必要时监测抗,Xa,活性,Ccr,30ml/min,者，,PCI,中如需使用依诺肝素，剂量减半,拔鞘管时间：如使用血管缝合器，术后可立即拔管；否则，在最后一次皮下给药,6h,后（静脉给药,4h,后）拔管,依诺肝素治疗建议,小 结,无论接受,PCI,或保守治疗，应用依诺肝素临床净获益均大于,UFH,依诺肝素是目前,ACC/AHA,、,ESC,指南以及中国专家共识唯一推荐的低分子肝素,不同的低分子肝素，其疗效不可类推，不建议交叉使用,应,正确、合理使用依诺肝素，遵循指南进行,UA/NSTEMI,和,STEMI,的抗凝治疗，进一步提高,ACS,患者近、远期预后,谢谢,肝素诱发血小板减少症,( HIT ),肝素,/PF,4,抗体介导的免疫反应诱发血小板减少和血栓形成,普通肝素发生率,1,5%,，低分子肝素明显低于,U,FH,用药后,6,14d,发生，之前使用肝素者会提前发生,停药后,3,7d,血小板可渐恢复正常，但抗体可持续,100d,临床表现：血小板减少、血栓形成，但很少发生出血,血栓形成：多发生在大血管，包括动脉和静脉内血栓，,如,深静脉、肺静脉、外周动脉、脑动脉、冠状动脉等,，,也可发生在小动脉,诊断依据,应用肝素后出现的血小板减少和血栓形成,AHPF,4,（,+,）,治疗,停用所有肝素,不能输血小板制剂，除非引发大出血或致命性出血,血小板正常前，不用 “ 华法令 ”（肢体坏疽和皮肤坏死）,可选择以下药物防治血栓形成,GPIIb/IIIa,受体拮抗剂,直接凝血酶抑制剂（阿加曲班）,去纤酶,肝素诱发血小板减少症,( HIT ),低分肝素诱发的肾功能不全,
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