制药企业GMP自检培训---物料及生产系统

单击此处编辑标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,制药企业GMP自检培训物料及生产管理系统,一、建立健全药品生产过程质量保证体系,二、物料管理系统自检,三、生产管理系统自检,1,GMP现场检查缺陷汇总（中国医药报1000多家缺陷项目）,缺陷项目（%）,主要内容,2601 30.3%,仓储条件及取样是否符合要求,3801 27.5%,物料的管理制度,6701 17%,物料平衡是否符合要求,6801 41.7%,批生产记录的填写及复核,7009 17.4%,操作间及容器是否有状态标志,7301 13.8%,生产完成后是否清场并完整记录,7403 11.9%,是否适应要求的检验场所、仪器和设备,7601 37.6%,供应商的审查及评估,2,制药企业GMP自检培训-物料及生产管理系统,1.知道应该怎么做,2.知道不应该做什么,3.知道应该怎么样自检,3,制药企业GMP自检培训-物料及生产管理系统,一.建立健全药品生产过程质量保证体系,（一）人员控制系统,（二）公用工程控制系统,（三）设备控制系统,（四）物料控制系统,（五）生产过程控制系统,（六）质量检测控制系统,（七）文件控制系统,（八）验证控制系统,（九）用户抱怨控制系统,4,制药企业GMP自检培训-物料及生产管理系统,一.建立健全药品生产过程质量保证体系,二.物料管理系统自检,（一）物料系统GMP管理,（二）GMP关于物料管理的要求,实例：麻醉品、精神类特殊物料的现场管理,（三）供应商审计,前期评估,过程控制,动态管理,实例：与供应商“技术共进”实现复合铝内包装材料技术升级,（四）仓储和称量系统管理及自检,实例：因称量高活性原料引起产品交叉污染,（五）供应商审计调查表及检查清单,供应商审计调查表,供应商审计检查清单,物料管理系统自检主要内容及易出现的问题,5,制药企业GMP自检培训-物料及生产管理系统,一.建立健全药品生产过程质量保证体系,二.物料管理系统自检,三.生产管理系统自检,（一）生产系统GMP管理,生产过程管理,批生产记录（物料平衡）,设备清洁与清洁验证（残余物限度确定）,实例：换品种清场活性残余物限度确定及检测方法,工艺验证（主要工艺参数确认）,防止污染及交叉污染,实例：固体制剂全密闭物料转运系统防止粉尘交叉污染,（二）生产管理系统自检,固体制剂审计检查,无菌生产审计检查,包装生产审计检查,生产管理系统自检主要内容及易出现的问题,四.GMP自检方法实践的一点体会,6,制药企业GMP自检培训-物料及生产管理系统,一.建立健全药品生产过程质量保证体系,（一）人员控制系统,（二）公用工程控制系统,（三）设备控制系统,（四）物料控制系统,（五）生产过程控制系统,（六）质量检测控制系统,（七）文件控制系统,（八）验证控制系统,（九）用户抱怨控制系统,7,一.建立健全质量保证体系,（一）人员控制系统,在药品生产过程中，人是最大的变量人的因素对保证产品质量对关重要。,组织机构,职务说明书（任职条件）,培训,8,一、建立健全质量保证体系,（一）人员控制系统,（一般组织机构图）,董事长,9,一、建立健全质量保证体系,（一）人员控制系统,人员培训流程图,进公司培训,考核,岗位培训,上岗,考核上岗证,专业知识,岗位操作规程,岗位操作技能,公司规章制度,GMP,所有培训,考核等均,存入培训,档案,每年一次,不合格,调岗,不合格,10,一、建立健全质量保证体系,（一）人员控制系统,生产操作人员个人卫生控制流程图,新进人员,在岗人员,患 病,健康检查,上岗,离岗治疗或,限定工作岗位,进公司前,每年一次,合格,洁净区内个人卫生管理规程,包装区内个人卫生管理规程,工作服清洗消毒管理规程,所有健康检,查患病及治,疗史均存入,健康档案,上岗前,不合格,11,一、建立健全质量保证体系,（二）公用工程控制系统,公用工程系统,空气净化调节系统,工艺用水处理系统,压缩空气与真空系统等,技术标准,操作规程,维护保养规程,清洁、消毒、灭菌规程,日常监测规程,12,一.建立健全质量保证体系,（三）设备控制系统,对生产设备的控制主要分为验证、运行、维护三个阶段,验证,运行,维护,验收,操作,验收,安装确认,运行确认,性能确认,验收,灭菌,清洁,保养,请修,报废,设备预确认,新购设备,更新改造,检修,新购设备运行完整的设备验证。,搬迁设备运行设备变更验证。,计量器具定制管理规程，年度校验计划并定期校验。,13,一.建立健全质量保证体系,（四）物料GMP管理系统,物料控制系统,供应商认证,物料验收,仓贮控制,发放与领用,工序之间转移,14,一.建立健全质量保证体系,（五）生产过程控制系统,生产过程质量监控功能图,QA,QC,总经理,技术质量部,质量部,15,一.建立健全质量保证体系,（六）质量检测控制系统,质量检测控制系统,标准制定,标准操作,实验室管理,质量标准的管理,标准品、对照品的管理,滴定液的管理,标准菌株的管理,检验器具、仪器的校正,检验规程,各种检验仪器的操作规程,检验记录的管理规程,留样稳定性观察管理规程,实验室清洁管理规程,实验室安全管理规程,16,一.建立健全质量保证体系,（七）文件控制系统,文件系统,管理标准（MS）,技术标准（TS),操作标准（OS）,验证文件（V）,批记录生产(BPR),检验记录,质量管理记录,操作维修保养记录,销售记录,有关单、卡、证、帐,其它记录,标准,记录,文件系统,17,一.建立健全质量保证体系：,（七）文件控制系统,新文件产生流程图,有关部门,文件起草申请单,标准草案,标准,编号,题目,QA审核,QA分发,主管总监审批,18,一.建立健全质量保证体系,：,（七）文件控制系统,现行文件的修订流程图,现行文件,定期复审,执行过程中,QA收回销毁,需要修订填写文件修订申请单,QA组织修订、审核,主管总监批准,QA复印、分发、登记,19,一.建立健全质量保证体系：,（七）文件控制系统,工艺规程修订流程图,有关部门,工艺规程修订申请单,QA、验证委员会,维持,进行验证并讲座确认,同意产生新,工艺规程,必要时进行药政报批,20,一.建立健全质量保证体系：,（八）验证管理控制系统,验证的组织机构,. 设施、设备验证,清洁、消毒验证,计量器具校验验证,工艺验证,产品验证,验证委员会主任,工程部、质量部、生产车间,质量部、生产车间、工程部,工程部、质量部,技术中试部、质量部、生产车间,技术中试部、质量部、生产车间,21,一.建立健全质量保证体系：,（八）验证管理控制系统,验证实施流程图,年度验证计划,有关部门,验证方案,QA,验证委员会审批,验证实施,验证报告,起草及修订相关SOP,归档,22,一.建立健全质量保证系统,（九）用户抱怨控制系统,.用户意见处理规程,.退货处理规程,.用户访问管理规程,.产品回收规程,.不良反应报告处理规程,23,一.建立健全质量保证体系：,（九）用户抱怨控制系统,对产品缺陷的意见,严重用户意见,重要用户意见,轻微用户意见,正确,部分正确,误解,QA,组织调查,调查报告、纠正措施,通知上报,归档,药品管理部门,有关用户,有关部门,企业外部用户,企业内部职工,退货分析,用户访问,临床、研发、质量、,技术、物料、设备。,24,制药企业GMP自检培训-物料及生产管理系统,一.建立健全药品生产过程质量保证体系,（一）人员控制系统,（二）公用工程控制系统,（三）设备控制系统,（四）物料控制系统,（五）生产过程控制系统,（六）质量检测控制系统,（七）文件控制系统,（八）验证控制系统,（九）用户抱怨控制系统,25,制药企业GMP自检培训-物料及生产管理系统,一.建立健全药品生产过程质量保证体系,二.物料管理系统自检,（一）物料系统GMP管理,（二）GMP关于物料管理的要求,实例：麻醉品、精神类特殊物料的现场管理,（三）供应商审计,前期评估,过程控制,动态管理,实例：与供应商“技术共进”实现复合铝内包装材料技术升级,（四）仓储和称量系统管理及自检,实例：因称量高活性原料引起产品交叉污染,（五）供应商审计调查表及检查清单,供应商审计调查表,供应商审计检查清单,物料管理系统自检主要内容及易出现的问题,26,制药企业GMP自检培训-物料及生产管理系统,一.建立健全药品生产过程质量保证体系,二.物料管理系统自检,三.生产管理系统自检,（一）生产系统GMP管理,生产过程管理,批生产记录（物料平衡）,设备清洁与清洁验证（残余物限度确定）,实例：换品种清场活性残余物限度确定及检测方法,工艺验证（主要工艺参数确认）,防止污染及交叉污染,实例：固体制剂全密闭物料转运系统防止粉尘交叉污染,（二）生产管理系统自检,固体制剂审计检查,无菌生产审计检查,包装生产审计检查,生产管理系统自检主要内容及易出现的问题,四.GMP自检方法实践的一点体会,27,二.物料管理系统自检,物料GMP管理系统,物料是药品生产的物质基础，没有质量合格的物料就不可能生产符合质量标准的产品，而不规范的物料管理必然引起物料混淆、差错、交叉污染。药品生产是物料流转的过程，涉及企业生产、质量管理的所有部门。物料必须建立规范的物料管理系统，使物料流向清晰、具有可追溯性；并需制订物料管理制度，使物料的接收、检验、储存、发放、使用有章可循，加强物料的仓储管理以保障物料质量。,28,二.物料管理系统自检,物料GMP管理系统,物料与生产密不可分,以物料为线条，以生产活动为主导，是实现整个制药企业管理的关键。,物料,输入,生产加工活动,输出,产品,29,二.物料管理系统自检,物料GMP管理流程,物料控制系统,供应商认可,物料验收,仓储控制,发放与领用,工序之间转移,30,二.物料管理系统自检,物料管理过程,采购,接收,取样,储存,发放与领用,称量,工序之间转移,不合格品管理,返回产品,物料平衡,31,二.物料管理系统自检,物料GMP管理流程,质量部会同物资部进行供应商认证，建立合格供应商档案及目录,供应商认证,制订标准,供应商筛选,重要供应商现场审计,样品测试（小样、大样）,批准采购,定期回访，再审计,32,二.物料管理系统自检,物料GMP管理流程,物料验收,验收,外包装清洁,取样、隔离,物料检验,放行或拒收,定期复检,33,二.物料管理系统自检,物料GMP管理流程,仓贮物料进行分区管理 。,标签由专库或专柜存放，凭批生产指令发放，按实际需要量领取。,标签使用、发放、销毁均有记录。,仓贮控制,库存管理,物料发放,温湿度控制,五防控制,仓库清洁及检查,34,二.物料管理系统自检,物料管理过程示例（采购）,合格供应商管理,-供应商的选择、评定、考核,-供应商审计,-供应商的清单,采购需求与计划,-申请,-审核,-批准,35,二.物料管理系统自检,物料管理过程示例（采购）,采购合同,-商务,价格,数量,交货期,付款方式,违约责任,-质量标准,产品标准,验收标准,-装箱数量,36,二.物料管理系统自检,物料管理过程示例（接收）,验收,-合同复核,-供应商清单复核,-目检,外包装状态,数量（重要的原辅料逐桶称重与标识、包装材料的抽查）,质量报告,制造批号的区分,-请验手续,37,二.物料管理系统自检,物料管理过程示例（接收）,登记,-收发货台帐登记,-入库序号控制,一个制造批号、一个入库序号,存贮,-标识（取样标识？）,-存贮条件,-标准摆放量,38,二.物料管理系统自检,物料管理过程示例（入库检验、释放与退回）,取样,-取样间,洁净等级,卫生管理,使用规定与记录（清场需求）,相关的验证资料,-取样工具与计量器具,种类：勺子、吸管、探针等,清洗与保管：相关的规定与记录,其它相关物品：一次口罩、手套的保管,39,二.物料管理系统自检,物料管理过程示例（入库检验、释放与退回）,-取样员的培训、资格的确认,-取样过程,目检：外观、性状,取样方法,-随机取样,-正确的取样方法,-正确的取样数量,标样,匀化,包装物的重新封闭,40,二.物料管理系统自检,物料管理过程示例（入库检验、释放与退回）,-重新取样管理,-样品的移交,QC检验台帐登记,分样,-释放控制,检验报告的签发,授权人员,物料状态的标识,41,二.物料管理系统自检,物料管理过程示例（入库检验、释放与退回）,拒收,-信息的传递：,-实物标识,-实物处理,原辅料的退回,印字包装材料的就地销毁,42,二.物料管理系统自检,物料管理过程示例（贮存）,定置管理,-分类,-摆放：定置、定量,-货位管理,物料的标识,-品名、编码、数量、托盘序号、质量状态、货位卡,-标识的传递,流通的物料卡,物料标签的使用,43,二.物料管理系统自检,物料管理过程示例（贮存）,贮存条件,-产品存贮条件的清单,-存贮区域的环境记录与回顾评价,-验证资料,定期的盘点,安全设施,-五防装置的安装与布置,-定期的检查,-定期的清洁,-检查记录,44,二.物料管理系统自检,物料管理过程示例（贮存）,复验,-周期的规定,-复验的通知,定期的物料效期检索,QA的质量参与,-复验结果的控制,复验结果信息的传递,复验后物料效期的重新标识,45,二.物料管理系统自检,物料管理过程示例（领用与发放）,发放依据,-生产计划流程,-周作业计划,-领料单/批制造记录,46,二.物料管理系统自检,物料管理过程示例（称量）,物料存放,称量工序控制,-清场管理,-先进先出,-称量前的准备,-称量的双重复核,-计量器具的正确使用,-称量物料的标识传递,47,二.物料管理系统自检,物料管理过程示例（称量）,物料平衡,-每个单个包装的平衡（财务帐与实际装量）,-每个拖板的物料平衡,-每个入库序号的物料平衡,物料的移交,-双重复核,-批记录的记录,48,二.物料管理系统自检,物料管理过程示例（退回产品）,审批,-客户的申请,-销售负责人的审批,-相关返回产品信息的通知（库存与财务）,49,二.物料管理系统自检,物料管理过程示例（退回产品）,返回产品的处理,-接收,返回产品信息的登记,返回产品的存放,返回产品质量状况的确认,存放的标识,-处理,返工,-返工生产计划,-返工产品的批号控制,-返工批记录,-返工台帐,销毁,直接入库,50,二.物料管理系统自检,物料管理过程示例（退回产品）,-返回产品处理后产品的质量状态控制,QA的质量参与,实物的标识,返工产品的发放,返工处理信息的归档与统计,51,二.物料管理系统自检,物料管理过程示例（不合格品）,不合格品的来源,-生产中的产生的不合格品,-QC检验结论不合格品,-返回产品,-近效期产品,-QC检验样品,-试机时产生的不合格品,52,二.物料管理系统自检,物料管理过程示例（不合格品）,不合格品的处理流程,收集：,-分类收集,-存放区域和容器规定,-标识,存放,-定置管理,-专人管理,-不合格品台帐,处理审批,-物料部门申请,-QA人员审核,-QM/生产负责人批准,53,二.物料管理系统自检,物料管理过程示例（销毁）,-审批,物料部门申请,QA审核,QM、财务、企业负责人的批准,-销毁方式,活性物质的处理,印字包装材料的销毁,-销毁的监督,安全、环保部门,QA,-销毁记录的管理,54,二.物料管理系统自检,GMP关于物料管理的要求,物料标准：符合药品标准、企业内控标准,物料管理：购入、储存、发放、使用等是否制定管理制度。,关键点,-物料标准,-进口物料管理,-不合格品管理,-特殊物料管理,菌毒种、细胞,麻醉品、精神类、毒剧品、放射性物质,-标签、说明书,55,二.物料管理系统自检,GMP关于物料管理的要求,易忽视的物料,GMP规范：与药品直接接触的干燥空气、压缩空气和惰性气体是否经净化处理，符合生产要求。,接触药品气体介质的质量符合性,-药典标准：氧气 医用氧,-惰性气体：如氢气 高纯氢,（,99.99%）,-压缩空气或真空系统,三级过滤,注射剂的终端过滤,56,二.物料管理系统自检,GMP关于物料管理的要求,特殊物料的管理,生物制品的菌毒种管理,-生物制品生产企业必须使用经国家药品监督管理部门批准的菌种或病毒种进行生产。,-种子批系统应有菌毒种原始来源、菌毒种特征鉴定、传代谱系、菌毒种应为单一纯化微生物、生产和培育特征、最适宜保存条件等完整资料。,用于疫苗生产的动物是否是清洁级以上的动物,57,二.物料管理系统自检,GMP关于物料管理的要求,举例：麻醉品、精神类特殊物料的现场管理,58,二.物料管理系统自检,GMP关于物料管理的要求,标签说明书管理,关注SFDA有关法规的变化,-药品说明书和标签管理规定（局令第24号）,-关于印发化学药品和生物制品说明书规范细则的通知,企业标签/说明书的修订备案,QA对印制稿的审核/校对,原标签/说明书库存量,新标签/说明书的启用时间/批号,作废标签/说明书的销毁,过程记录,59,二.物料管理系统自检,供应商审计,制药企业和供应商,利益共享,技术共进,系统、动态管理（前期、日期、阶段）,实例,：与供应商“技术共进”实现复合铝内包装材料技术升级,（针孔度检测、强氧化物质的化学反应、膜保护稳定技术）,60,二.物料管理系统自检（供、需关系的发展）,类别,传统购买方式,现代购买方式,供户,对手,伙伴、双赢、互利,供户关系,短期或长期,长期、稳定、共同发展,供户数量,多、越多越好,少、单一来源,合同期限,短,长,交货数量,多,少、交货次数多,质量,检验和复验,源头和过程控制,61,二.物料管理系统自检（供、需关系的发展）,62,二.物料管理系统自检,供应商审计,审计是一项有计划性、用文件形式记录，用来判定生产行为是否严格遵循已经建立的标准以及其遵守规范的程度的活动。,供应商审计,-资质的符合性,-质量评估的符合性,-物料质量的符合性,63,二.物料管理系统自检,供应商审计,资质的符合性,药用物料,-原料药,药品生产许可证/药品经营许可证,产品注册证/经营范围,GMP证书/GSP证书,原料药生产批件,-中国药典辅料,生产许可证,生产批件,64,二.物料管理系统自检,供应商审计,资质的符合性,药包材,-已有国家标准的：药包材注册证,-未有国家标准的：国家食品包装标准,65,二.物料管理系统自检,供应商审计,资质的符合性,进口药品,-进口原料药：进口药品注册证或医药产品注册证、进口药品检验报告书或进口药品通关单和首次进口的进口药品检验报告单,-进口药材：进口药材批件,注册证、批件的有效期、生产国，进口包装的标签上应注明药品药品的名称、注册批号，并有中文标识。,复印件应有供货单位质量管理机构的原印章。,按规定范围内，需批批进口检验的，应按规定索要进口药品检验报告单。,66,二.物料管理系统自检,供应商审计,质量评估的符合性,供货商系统评估,-厂房、设施、设备的条件,-质量保证体系（文件/质量标准/检验仪器）,-人员及培训,-产品质量,-供货能力,-企业信誉,-协作态度,67,二.物料管理系统自检,供应商审计,物料质量与标准的符合性,供应商供货标准与验收要求标准,实物与标准的符合性,-小样检验,-试机,-工艺试验,-批量检验,-批量工艺验证,68,二.物料管理系统自检,物料标准建立应考虑的因素,法规符合性,适宜性,有效性,物料与药品标准的符合性：中国药典、生物制品原辅料质控标准、国家局注册标准、行业标准,内控标准建立的项目及限度：控制检验项目对产品质量的影响程度；内容指标限度值与工艺控制过程的适宜性。（举例：溶出度）,能实现过程的有效可控：重现性、可操作性（监测手段与仪器与项目限度的适配）,69,二.物料管理系统自检,供应商审计,供应商的动态管理,物流部、QA建立与供应商的信息联系,-在所供物料出现任何质量问题时及时向供应商信息反馈，便于协同进行调查处理和制订防范措施。,-在供应商生产条件、质量标准以及其它注册证明等发生变更时，能及时获得信息，达到更新供应商资料可采取其它相应措施。,-供应商供货产品年度质量回顾：由QA在每年的1月份对供应商上一年的供货质量情况进行统计，内容包括：产品名称、供货批次、数量、交货时间准确度、检验合格率、质量差错情况、售后服务等。,-召开年度供应商交流会：质量评估、培训等。,70,二.物料管理系统自检,供应商审计,供应商的变更管理,供应商因多种原因已失去所供应物料的生产经营资格；,供应商停止所供应物料和生产或停止供货；,经留样考察，所提供的物料不能满足我公司产品的稳定性要求或其它要求；,所生产的物料连续出现质量问题并经现场评审不合格的供应商；,供应商的变更程度：供应商的变更程度执行,变更处理程序,，由要求变更的部门提出。,71,二.物料管理系统自检,供应商审计,供应商审计调查表应包括：,基本情况,组织和人员,厂房和设施,设备,组分的控制,生产和过程控制,包装及贴标签控制,实验室控制,72,二.物料管理系统自检,供应商审计,供应商审计调查表应包括：,基本情况,公司基本情况,名称、地址、联系、建立时间、质量保证部门联系人,是否生产其它产品，若有，说明类型,下列产品是否与将购买物料在同一工厂/厂房生产,（细胞毒素、类固醇、杀虫剂/除草剂、生物制品）,73,二.物料管理系统自检,供应商审计,供应商审计调查表应包括：,组织和人员,组织机构图、员工人数、质量保证部员工人数,书面培训教材（新员工、在岗员工）,保存的培训记录,哪种工作职能负责：放行前批记录审核,SOP的审核与批准,审核并批准,批准产品质量标准,是否有生产主文件改版的SOP,74,二.物料管理系统自检,供应商审计,供应商审计调查表应包括：,厂房和设施,厂房和设施布局图（本物料过程的布置分页）,是否有书面害虫控制程序,是否有防虫控制记录,是否有设施清洁的SOP（相同产品不同批次，不同产品之间）,是否有清洁记录,75,二.物料管理系统自检,供应商审计,供应商审计调查表应包括：,设备,是否有书面对所有生产的控制设备的校正程序,是否每种仪器都有校正记录,是否对所有和设备都有预防维护程序,是否对非专用生产设备每一部分均有清洗程序,是否有书面清洁验证程度（简要描述验证过程）,76,二.物料管理系统自检,供应商审计,供应商审计调查表应包括：,组分的控制,是否有已批准的原料供应商名单,是否有存货周转的“先进先出”系统,是否规定对接收物料和已经过检验的物料进行分区贮存,仓库中是否有温度和湿度的控制（如有，规定限度）,简要描述在分装操作中防止物料污染应注意的事项,是否有原料的留样,是否有书面的对所有产品所用到的全部原料的取样计划,产品生产生所用到的原料是否只是凭供应商的分析报告接受的,（如果是，这些原料多长时间由实验室实际检验一次）,77,二.物料管理系统自检,供应商审计,供应商审计调查表应包括：,生产和过程控制,是否有每一个产品都有生产流程图（请附复印件）,是否每一个产品都有适用的工艺验证报告会（请附复印件）,请提供生产过程中所用水的取样及测定SOP复印件,是否有描述与主要批生产记录偏差处理的SOP,何种工作职能对不符合项展开调查,何种工作职能负责处理投诉,是否对投诉的调查扩大到同一产品的其它批次,简要描述在生产过程中哪一阶段有计算物料的平衡，是如何进行的,是否在连续生产过程中存在有时间限制的步骤。,78,二.物料管理系统自检,供应商审计,供应商审计调查表应包括：,生产和过程控制,是否有进行再加工的过程（请提供SOP复印）,是否有母液或溶剂的回收步骤（简要描述该过程）,是否有生产过程，设备或系统变更控制的SOP,如有，是否要求在变更之前由QA批准（例：原料药生产工艺变更的经常性）,是否有部分生产过程由次承包商进行（如：微粉化），如有，请给出所有使用的次承包商的名称和地址，并描述其所进行的工作,是否与每一个次承包商均有签署的协议，并且详细记述GMP所要求的责任,请附上次承包商审计SOP的复印件,79,二.物料管理系统自检,供应商审计,供应商审计调查表应包括：,包装及贴标签控制,是否有有包装和标签材料的接收和检验的书面程序,简要描述在包装和/或贴标签前生产线清场程序,描述批编号系统,80,二.物料管理系统自检,供应商审计,供应商审计调查表应包括：,实验室控制,实验室共有员工多少人,实验室是否与生产厂在同一地点,实验室经理向谁报告,请列出实验室主要仪器/设备,成品是否进行微生物检测,对可疑的结果是否有书面的程序,当第一次检验结果与标准不符时，请描述将采取的措施,是否进行复检，是相同的样品或重新取样,81,二.物料管理系统自检,供应商审计,供应商审计调查表应包括：,实验室控制,是否每一产品的每一批均被留样，如是，留样量取决于什么,是否有书面的稳定性试验程度，简要说明该程序,是否以最终产品包装进行稳定性试验,是否所有产品均可在失效期前稳定,是否由合同实验室进行检验，如是，是否有对该实验室的书面审计程序,请附上一种产品检验报告书复印件,（一个好的调查表要具体，具体，再具体）,82,二.物料管理系统自检,供应商审计检查（化学原料药）,A检查的文件,药品主文件,生产流程图,验证报告,B,审查的数据和过程,4.,组织和人员,5.,设施,6.,批记录的审查,7.,设备的校准,/,检定,8.,过程变更控制,9.,稳定性数据,10.,辅助系统,C,失败的调查,11.,投诉,12.,返工和重新加工批,13.,拒绝批,14.,退回,/,收回产品,83,二.物料管理系统自检,供应商审计检查清单举例（化学原料药）,设施-交叉污染/清洁,是否设施并不专用于一种产品生产,?,列出生产的其它产品,是否有清洁设施的书面程序,“同一产品的批之间”,“不同产品之间”,3.,是否有批准的清洁验证程序？,4.,对于该产品，是否有有效的清洁验证报告？,5.,报告是否由,QA,批准？,84,二.物料管理系统自检,供应商审计检查清单举例（化学原料药）,批记录审查,检查一套完整的批记录,是否有在放行前进行批记录审查的,SOP,在放行前是否有完整的列表对批记录进行审查,检查批记录,生产之间，由,QA,批准的主配方是否改变,所有相关的签名是否存在,所有相关的数据否存在,是否显示有任何空白或未授权签名,所有的偏差是否是合理的，并且详细说明并被批准,85,二.物料管理系统自检,供应商审计检查清单举例（化学原料药）,批记录审查,5.设备清洁并使用的标记是否适用于该批,6.在生产过程中的哪一阶段要求物料平衡计算,对于产量的要求是否有批准的SOP,批记录中的产量是否符合SOP,7.是否有关于过程控制已批准的SOP，是否依照此SOP进行,8.是否有长期的温度记录,9.对于所有产品，是否有已批准的主标签,10.是否在包装后，对标签进行清点,11.是否有适当的跟踪程序，以确保在完成所有要求的审核之前，不能放行（确保不能通过审核的批次不放行）,86,二.物料管理系统自检,供应商审计检查清单举例（化学原料药）,稳定性数据,是否有产品稳定性试验程序,该程序是否被执行,检查两年前的结果,结果是否符合标准求,超出限度结果是否被查,3.,与稳定性样品直接接触的包装是否与上市品相同,4.,在稳定性储存区域内，是否控制并监控温度和相对湿度,87,二.物料管理系统自检,供应商审计检查清单举例（化学原料药）,稳定性数据,是否有已批准的所有过程变更的,SOP,？,在进行变更之前，程序是否要求由,QA,批准？,检查是一年中所有变更的列表（记录）,在执行前，是否由,QA,批准？,是否进行相关的试验？,相关的文件是否及时更新？,88,二.物料管理系统自检,供应商审计检查清单举例（化学原料药）,投诉,处理投诉是否有已批准的,SOP,？,QA,是否对所有的投诉签字认可？,回顾去年的投诉记录,投诉的原因是否被调查,投诉是否说明生产过程的不合理性,其中部分投诉是否影响其它批次的产品，若是这样，是否采取合适的措施,89,二.物料管理系统自检,供应商审计检查清单举例（化学原料药）,返工和重新加工批,是否有失败调查程序,是否有重新加工,/,重结晶批的程序,该批是否有一个新批号,该步骤是否经常进行,若不是，是否有失败调查报告,回顾去年所有生产批次中返工和重新加工记录，重新加工批次所占的百分比是多少,失败调查的回顾,是否完整，包括问题的描述，采取纠正措施，批处理和预防问题再次出现的措施,90,二.物料管理系统自检,供应商审计检查（包装材料）,A检查的文件,1.SOP,2.人员,B审查的数据和过程,3.设备,4.清洁规程,5.在线清洗规程,6.内包材,7.印刷包材,8.计量记录,9.投诉、不合格、退货,91,二.物料管理系统自检,供应商审计检查清单（包装材料）,每个公司的印刷版是否被安全的保存,并且与其它公司的印刷版隔离,2.,是否有,SOP,规定所有新印版在使用之前需你公司的批准,是否已批准的印版与待批准的印版隔离存放,每一产品的每一剂型，每一规格是否有不同的印版（不允许同时印刷）,是否每一产品的印版和同一产品的不同规格的印版被存放在单独的文件中并明确标识,不合格的包材是否在印刷过程中被收集并在操作结束后销毁，是否有销毁记录,92,二.物料管理系统自检（供应商的选择与评价）,产品质量,伙伴关系,购买成本,后勤与服务,93,评价模式（参考）,供应商总业绩,94,二.物料管理系统自检,“齐二药”事件的教训,事件回放,95,二.物料管理系统自检,“齐二药”事件的教训,原因分析,-供应商未进行严格审计,-入库验收把关不严,-抽样检验未必履行职责,-物料放行未严格审核,-成品质量评价？,-产品放行？,法规意识,GMP意识,质量风险意识,职业道德,96,二.物料管理系统自检,物料管理系统主要自查内容及易出现的问题,1、物料是否符合相关的质量标准；,2、主要原辅料供应商是否经过质量审计；,3、是否从经审计批准的供应商处采购物料；,4、是否建立物料的采购、储存、发放、使用的管理制度；,5、实际的物料管理工作中是否执行相关的管理制度；,6、物料是否按批进行验收、检验、储存；,7、各种状态（待验、合格、不合格）物料是否严格管理；,8、中药材、中药饮片是否符合质量标准，包装是否符合规定；,9、物料是否根据性质合理存放；,97,二.物料管理系统自检,物料管理系统主要自查内容及易出现的问题,10、各种特殊物料（麻醉药品、精神药品、毒性药材、贵细药材、易燃易爆等危险品）的采购、验收、储存、发放、使用及标识是否执行国家有关规定；,11、物料是否规定使用期限及复验；,12、药品标签、使用说明书等印刷性包装材料是否与国家药品监督管理部门批准文件一致；,13、药品标签、使用说明书等印刷性包装材料印刷前是否经质量管理部门审核；,14、药品标签、使用说明书等印刷性包装材料的保管、发放、使用、销毁是否执行相关制度；,98,二.物料管理系统自检,（四）仓储和称量系统自检,审计检查清单（仓储和称量）,A.文件审核,1.SOP,2.人员,B.数据审核,3.设备,4.清洁规程,5.仓储程序,6.采样程序,7.称量程序,99,二.物料管理系统自检,（四）仓储和称量系统自检,审计检查清单举例（仓储和称量）,厂房设施,是否该部门进出是有限定的，人员是授权认可的,高活性的药品是否有专门的称量区域,是否有SOP描述称量高活性药品时的预防措,包括称量后的清洁程序,是否有SOP要求监测部门的温度和相对温度,是否有书面记录证明该SOP正在执行,100,二.物料管理系统自检,（四）仓储和称量系统自检,审计检查清单举例（仓储和称量）,仓储程序,1.成分,是否所有的设备都贴有有效的校验标签,是否有SOP描述物料接收和检查,如果一个货柜里有多批原料，是否每批原料分开检验和放行,在接收货物前，是否对特殊的运输要求（例如运输储存温度）进行了审核,SOP是否要求目检货柜，目检是否有文件记录,当发现有容器损坏，是否有SOP描述纠正措施，,是否有书面记录证明该SOP的执行,原材料容器收到后是否对外表面进行清洁，清洁程序与书面SOP是否一致,是否有SOP描述，有特殊储藏要求的原料在室温下最长可以存放多久,101,二.物料管理系统自检,（四）仓储和称量系统自检,审计检查清单举例（仓储和称量）,仓储程序,1.成分,是否根据SOP对冰箱的温度进行监控，,当温度超出范围，必须采取怎样的纠正措施,是否根据SOP对冷库的温度进行监控，,当温度超出范围，必须采取怎样的纠正措施,原料是否能顺利的存放于仓库内指定位置,在电脑不能使用的情况下，是否有SOP记录库存周转，SOP执行如何,仓库所有的物料是否都有标签表明状态,是否所有设计放行项目都已测试，如有必要是否根据SOP重测,102,二.物料管理系统自检,（四）仓储和称量系统自检,审计检查清单举例（仓储和称量）,仓储程序,1.成分,不合格原料是否有专门区域存放,对那些尚未明确存放位置的物料是否有专门的区域储存,库存周转是否根据先进先出的原则，是否有SOP来要赤诚,在偏离先进先出原则时，是否有书面的偏差理由,103,二.物料管理系统自检,（四）仓储和称量系统自检,审计检查清单举例（仓储和称量）,仓储程序,2.已打印的包装材料,分发区域是否仅限于受权人员的进入,已打印的包装材料是否存放于进出受控的区域,对不同产品，规格，剂型或数量的包装材料是否分开存放,部门里所有仪器是否都贴有有效的校验标签,是否有SOP用于检查分发说明书和打印纸盒的记数仪的精确度,是否有SOP用于检查分发标签记数仪的精确度,是否有SOP要求在分发操作前和后对分发区域进行检查,是否有SOP 描述已打印包装材料的分发,104,二.物料管理系统自检,（四）仓储和称量系统自检,审计检查清单举例（仓储和称量）,仓储程序,2.已打印的包装材料,如果最初的包装材料分发数量不够，是否有SOP用于增加包装材料的分发,程序是否要求分发记录在房间职责卡上，该程序是否执行,在该区域是否有容器用于收集待销毁的已打印包装材料，使之与其它垃圾分开,是否有SOP用于已打印包装材料返回仓库,-该SOP是否执行,-返回是否记录在存货清单上,105,二.物料管理系统自检,（四）仓储和称量系统自检,审计检查清单举例（仓储和称量）,仓储程序,3.成品,等待放行的成品是否与原料分区存放,是否有SOP用于成品放行后的分销,检查两个产品的分销记录，成品的分销是否根据先进先出的原则,检查最近分销的一批产品的存货控制清单,-是否正确的填写,-是否可以跟踪到该批号的分销,是否有SOP描述返回产品的处理方法,返回产品在处置明确以前，仓库是否有区域可以存放该返回产品,106,二.物料管理系统自检,（四）仓储和称量系统自检,审计检查清单举例（仓储和称量）,取样程序,检查取样间的房间职责卡，当前的取样活动是否记录在上面,选择一批待验的原料，该原料是否记录为已有取样,是否有SOP描述取样操作，包括取样计划,观察一取样操作,-粉尘收集系统是否运转,-取样人员着装是否合适,-需取样的容器外部是否清洁，无尘，无粉,取样间是否清洁,取样容器是否存放合适以防受到污染,是否有SOP描述高活性药品的取样规程,107,二.物料管理系统自检,（四）仓储和称量系统自检,审计检查清单举例（仓储和称量）,称量程序,观察一个称量操作,-是否所记录的文件与已称量的成分一致,-称量人员是否着装合适,-所有的设备在使用前已清洁,活性成份是否总是在最后称量,-如果不是，在称量活性成份之后分发区域是否已清洁,-清洁操作是否有文件记录,检查已称量原料的放置区域，是否一个批号的所有成份都存放在一起,108,二.物料管理系统自检,（,四）仓储和称量系统自检,实例：因称量高活性原料引起产品交叉污染,（剂量相关2500倍）,109,制药企业GMP自检培训-物料及生产管理系统,一.建立健全药品生产过程质量保证体系,（一）人员控制系统,（二）公用工程控制系统,（三）设备控制系统,（四）物料控制系统,（五）生产过程控制系统,（六）质量检测控制系统,（七）文件控制系统,（八）验证控制系统,（九）用户抱怨控制系统,110,制药企业GMP自检培训-物料及生产管理系统,一.建立健全药品生产过程质量保证体系,二.物料管理系统自检,（一）物料系统GMP管理,（二）GMP关于物料管理的要求,实例：麻醉品、精神类特殊物料的现场管理,（三）供应商审计,前期评估,过程控制,动态管理,实例：与供应商“技术共进”实现复合铝内包装材料技术升级,（四）仓储和称量系统管理及自检,实例：因称量高活性原料引起产品交叉污染,（五）供应商审计调查表及检查清单,供应商审计调查表,供应商审计检查清单,物料管理系统自检主要内容及易出现的问题,111,制药企业GMP自检培训-物料及生产管理系统,一.建立健全药品生产过程质量保证体系,二.物料管理系统自检,三.生产管理系统自检,（一）生产系统GMP管理,生产过程管理,批生产记录（物料平衡）,设备清洁与清洁验证（残余物限度确定）,实例：换品种清场活性残余物限度确定及检测方法,工艺验证（主要工艺参数确认）,防止污染及交叉污染,实例：固体制剂全密闭物料转运系统防止粉尘交叉污染,（二）生产管理系统自检,固体制剂审计检查,无菌生产审计检查,包装生产审计检查,生产管理系统自检主要内容及易出现的问题,四.GMP自检方法实践的一点体会,112,三.生产管理系统自检,生产过程GMP管理系统,生产过程质量监控功能图,QA,QC,总经理,技术质量部,质量部,113,三、生产管理系统自检,生产过程GMP管理系统,生产原始记录审核、归档流程图,操作人员,填写,生产原始记录,车间主管,审核签字,QA审核签字（数据汇集）,按批号归档保存,QA经理批审核放行,不合格,不合格,114,三.生产管理系统自检,生产过程GMP管理系统,以验证为依据，建立生产过程控制的软件体系,建立产品工艺规程和岗位操作规程及批生产记录,建立产品物料平衡管理规程，并规定物料平衡限度,115,三.生产管理系统自检,生产过程GMP管理系统（物料平衡）,物料的批平衡,-物料平衡的目的？,100%的投料,防止错用、混用的事故发生,-物料平衡限度标准的设定？,以往的实际情况,参考同行的经验,统计的结果,定期的修订（二年）,-物料平衡的控制,从供应商的原包装开始控制,工序与整个批次的平衡,116,三.生产管理系统自检,生产过程GMP管理系统,污染与混淆的控制,每批生产结束清洁、清场；每批生产开始检查确认,不同产品、规格的生产不在同一操作间同时进行,操作间、设备、容器、物料均有明显状态标志,生产过程中有防止粉尘产生和扩散的措施,117,三.生产管理系统自检,设备清洁和清洁验证（目录）,GMP的要求,设备清洁的目的,设备清洁工作现状,污染物的来源,清洁作用机理,清洗介质的选择,清洁剂的选择,设备清洁方法,清洁工作的发展趋势,118,三.生产管理系统自检,设备清洁和清洁验证（目录）,设备清洁验证的时机,清洁验证的检测对象,清洁验证产品与设备分组,残余物限度的确定,分析方法的选择,取样方法的选择,119,三.生产管理系统自检,设备清洁和清洁验证（略）,120,三.生产管理系统自检,残余物限度的确定方法：,-根据最低治疗量的百分数确定,-根据中毒剂量的百分数确定,-以“不得检出”的作为残余物限量,-以冲洗液中残余物浓度、每擦拭棉签上所含残余物的量，设备单位表面积上残余物的量等表示残余物限量。,-根据实际清洁能力确定残余物限量,-以“肉眼不可见”作为残余物限量,121,三.生产管理系统自检,残余物限度的确定方法：,根据最低治疗量的百分数确定：,-以调换品种每日最大剂量中所含的前品种活性残余物不得超过其每日最低治疗量的百分数作为限量。,-通常的范围是0.010.1%，同品种批间清洁时，该即席可放宽至10%。,-应有最高绝对量的规定。,122,三.生产管理系统自检（残余物限度的确定方法）,根据最低治疗量的百分数确定：,计算公式：,最小NOEL最小批量取样面积取样回收率,最大日服用剂量设备内表面积,最小NOEL：最低治疗剂量,123,三.生产管理系统自检（残余物限度的确定方法）,根据中毒剂量的百分数确定：,-可以用于非活性成分如赋形剂、清洁剂、消毒剂、降解产物等的限量确定，因这些成分有时中毒剂量极高，所以应有最高绝对量的规定。,-对于仍处于研究开发阶段的活性成分，可能仅知其中毒剂量，亦可用此法确定其残余物限量。,-即以调换品种每日最大剂量中所含残余物的量不得超过其中毒剂量的百分数作为限量。,124,三.生产管理系统自检（残余物限度的确定方法）,根据中毒剂量的百分数确定：,计算公式：,下一产品批量 已生产品种LD,50,510,-1,70Kg,=,安全因子下一品种日最大剂量共用设备表面积,125,三.生产管理系统自检（残余物限度的确定方法）,以“不得检出”的作为残余物限量：,-即以分析方法的检测限作为残余物限量。,-这种限量确定方法在很大程序上依赖于分析方法的灵敏度，当新的检测方法出现，能在更低水平上检测出残余物时，需指定一个限度值。,-因未与残余物的治疗活性或毒性相结合，这种确定方法是否可行值得考虑。,126,三.生产管理系统自检（残余物限度的确定方法）,以冲洗液中残余物浓度、每擦拭棉签上所含残余物的量、设备单位表面积上残余物的量等表示残余物限量。,-需以治疗剂量或中毒剂量、批量、共用设备的表面积为依据折算。,最小NOEL最小批量取样面积取样回收率,最大日服用剂量设备内表面积,127,三.生产管理系统自检（残余物限度的确定方法）,根据实际清洁能力确定残余物限量：,-经最大努力彻底清洁后，对设备表面残余物进行检测，以此时残余物的量作为残余物限量。可以作为适合所有产品的通用的限度。,-在缺乏最低有效量等药理数据时可用此法确定残余物限量。,-优点：剂量、批量、设备规模改变可不必改变用此法确定的残余物限量。,128,三.生产管理系统自检（残余物限度的确定方法）,以“肉眼不可见”作为残余物限量：,-肉眼检测的“检出限”为1.04.0ug/cm,2,。,-这是调换品种生产时设备清洁的最低标准。,129,确定残余物限量的常用方法,依据,确定方法,根据最低治疗量的百分数,以调换品种每日最大剂量中所含的前品种活性残余物不得超过其每日最低治疗量的百分数作为限量，常用的范围是0.010.1%，同品种批间清洁时，该限度可放宽至10%。应有最高绝对量的规定。,根据中毒剂量的百分数确定,即以调换品种每日最大课题中所含残余物的量不得超过其中毒剂量的百分数作为限量。可以用于非活性成分如赋形剂、清洁剂、消毒剂、降解产物等的限量确定，因这些成分有时中毒剂量极高，所以应有最高绝对量的规定，对于仍处于研究开发阶段的活性成分，可能仅知其中毒剂量，亦可用此方法确定其残余物限量。,以“不得检出”的作为残余物限量,即以分析方法的检测限作为残余物限量。这种限量确定方法在很大程序上依赖于分析方法的灵敏度，当新的检测方法出现，能在更低水平上检测出残余物时，需指定一个限度值。因未与残余物的治疗活性或毒性相结合，这种确定方法是否可行值得考虑。,以冲洗液中残余物浓度、每擦拭棉签上所含残余物的量、设备单位表面积上残余物的量等表示残余物限量,需以治疗剂量或中毒剂量、批量、公用设备的表面积为依据折算。,根据实际清洁能力确定残余物限量,经最大努力彻底清洁后，对设备表面残余物进行检测，以此时残余物的量作为残余物限量。可以作为适合所有产品的通用的限度。在缺乏最低有效量等药理数据时可用此法确定残余物限量。剂量、批量、设备规模改变可不必改变用此法确定的残余物限量。,以“肉眼不可见”作为残余物限量,肉眼检测的“检出限”为1.04.0ug/cm,2,。这是调换品种生产时设备清洁的最低标准。,130,三.生产管理系统自检（分析方法的选择）,用于清洁验让的分析方法有定性和定量、专属性和非专属性，操作简便与复杂、手工分析与自动分析之分。,进行清洁验证时，企业可以根据残余物类型及企业自身的具体条件选择不同的分析方法。,131,三.生产管理系统自检（分析方法的选择）,132,三.生产管理系统自检（分析方法的选择）,分析方法,优点,缺点,高效液相色谱仪,高度特异性；中等至高度灵敏度；可定量,分析时间长；成本高,薄层层析法,高度特异性；中等至高度灵敏度；成本低,肉眼终点，非定量化；样品准备时间长,分光光度法,中等至高度特异性；高灵敏度；可用作筛选方法,不能定量化,总有机碳分析法,范围广、低量检测；有联机能力，快速样品周期 样品准备时间最短,非特异性；只适用于水溶性样品,联酶免疫吸附测定法,对生物制品有特异性；非常灵敏,样品周期长；