肺癌免疫治疗进展课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,晚期肺癌免疫治疗,浙江大学附属第一医院,肿瘤内科,徐 农,1,多样,精确,持久,最佳武器,2,Active immunotherapy,Adoptive cell transfer,immunotherapy,IL-2,IFN,IL-15,IL-21,Peptide vaccine,DC vaccine,Genetic vaccine,OX40,CD137,CD40,PD-1,CTLA-4,T cell cloning,TCR or CAR,genetic engineering,肿瘤免疫治疗方式,3,癌症抵御免疫,调节,抑制,检查点,4,CTLA-4,和,PD-1/L1,检查点阻断,Ribas A. N Engl J Med. 2012;366:2517-2519.,Priming phase (lymph node),Effector phase (peripheral tissue),T-cell migration,Dendritic cell,T cell,MHC,TCR,B7,CD28,CTLA-4,T cell,Cancercell,MHC,TCR,PD-1,PD-L1,T cell,Cancer cell,Dendritic cell,T cell,B7,5,6,Slide 3,Presented By Marina Garassino at 2015 ASCO Annual Meeting,7,肿瘤药物的发展策略,新单药,二线治疗,一线治疗,辅助/新辅助,新联合化疗,后线治疗,8,多西他赛 疗效恒定,BSC,厄罗替尼,多西他赛,多西他赛,+,雷莫芦单抗,培美曲赛,多西他赛,+,nintedanib,Shepherd,2000,4.6,月,7.5,月,1,年生存率,37%,Hanna 2004,8.3,月,1,年生存率,29.7%,7.9,月,Shepherd,2003,4.7,月,6.7,月,Garon 2014,9.1,月,9.7,月 （非鳞癌）,10.5,月,Reck 2014,7.9,月（,9,月,PD,）,10.3,月（腺癌）,10.9,月,12.6,月,9,肺癌的免疫治疗,肺癌的高频率体细胞突变可能导致其免疫原性增加,2,靶向于,PD-L1/PD-1,通路的治疗将会改变肺癌的治疗,1,经允许复制于,Macrillan Publishers Ltd Lawrence MS, et al. Nature: 2013; 499(7457) 214-218,copyright 2013,2,Chen DS et al.CCR 2012,Alexander , et al. ASCO 2015Abstract 8010,不同肿瘤的体细胞突变频率,1,1000,100,0.1,10,1,0.01,N=22,20,52,134,26,23,81,227,91,57,121,13,63,214,11,394,219,20,49,231,181,76,88,35,335,179,121,横纹肌肿瘤,尤因肉瘤,甲状腺肿瘤,体突变发生率,(/Mb),AML,成神经管细胞瘤,类癌,神经胶质瘤,前列腺癌,CLL,低分级胶质瘤,乳腺癌,胰腺癌,多发性骨髓瘤,肾透明细胞癌,肾乳头状癌,卵巢癌,多形性成,胶质细胞瘤,宫颈癌,DLBCL,头颈部肿瘤,结直肠癌,食管腺癌,胃癌,膀胱癌,肺腺癌,肺鳞癌,黑色素瘤,CT,CA,CG,TC,TA,TG,10,抗,PD-1,检查点抑制剂临床研发（实体瘤）,Antibody,Molecule,Development Stage,Nivolumab,Fully human IgG4,Approved (US): advanced melanoma after previous therapy, advanced squamous NSCLC after CT,Phase III multiple tumors (NSCLC, melanoma, RCC, HNSCC, GBM, gastric),Pembrolizumab,Humanized IgG4,Approved (US): advanced melanoma after previous therapy,Phase III multiple tumors (HNSCC, NSCLC, melanoma, bladder, gastric/GE),Pidilizumab,Humanized IgG1,Phase II multiple tumors (pancreatic, CRC, RCC, prostate, CNS),AMP-224,Fc-PD-L2 fusion protein,Phase I,11,抗,PD-L1,检查点抑制剂临床研发（实体瘤）,Antibody,Molecule,Development Stage,MEDI4736,(durvalumab),Engineered human IgG1,Phase III multiple tumors (NSCLC, HNSCC),MPDL3280A,(,atezolizumab),Engineered human IgG1,Phase III multiple tumors (NSCLC, bladder, RCC, TNBC),MSB0010718C,(avelumab),Fully human IgG1,Phase III (NSCLC),12,13,二线治疗,(,非鳞癌,),晚期肺癌,#LBA 109CheckMate 057,（,NCT01673867,）试验设计,主要研究终点：,OS,次要研究终点：,ORR,b,PFS,b,安全性,根据肿瘤,PD-L1,表达量进行疗效评估,生活质量,(LCSS),IIIB/IV,期,非,鳞,NSCLC,可获取,肿瘤标本用于,PD-L1,检测,ECOG PS 0-1,既往,1,次含铂双药治疗失败,允许既往接受维持治疗,a,允许,ALK,易位或,EGFR,突变已知的患者,既往接受,TKI,治疗,N=582,Nivolumab,3 mg/kg IV Q2W,n=292,多西他赛,75 mg/m,2,IV Q3W,n=290,直至疾病进展或不可耐受的毒性反应,分层因素：,既往是否接受维持治疗,接受全身治疗的次数,(,二线,vs,三线,),通过,Dako/BMS,自动化,IHC,分析仪进行,PD-L1,表达量检测,经过充分验证其分析性能（敏感性、特异性、精密度、和稳健性）完全,符合预定的验收,标准,a,维持治疗包括培美曲塞、贝伐珠单抗、或厄洛替尼,b,研究者根据,RECIST 1.1,进行评估,Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LBA109,随机,1:1,14,主要终点, = 2.8,月,15,16,17,18,19,20,21,结论,Nivolumab,是首个非鳞癌晚期肺癌复治改善生存期的,PD-1,抑制剂,-,死亡风险下降,27%,（,HR =0.73,，,P=0.0015,）,Nivolumab,显著提高,ORR,（,P=0.0246,）,PD-L1,表达预测,Nivolumab,疗效，至少,1%,表达。,-,表达阳性患者生存期延长,1,倍,-,无表达患者生存期无差异,-,表达阳性患者有效率提高,3,倍,安全性比多西他赛好,22,CheckMate 017,研究设计 二线治疗 晚期肺鳞癌,#8009,IIIB/,期鳞癌,NSCLC,一线含铂双药化疗进展,ECOG PS 0,1,可获得,治疗前肿瘤,样本分析,PD-L1,表达,N=272,Nivolumab,3mg/kg IV Q2W,直至进展或不可耐受毒性反应,N=135,多西他赛,75mg/m,2,IV Q3W,直至进展或不可耐受毒性反应,N=137,主要终点：,OS,次要终点：,ORR,(,研究者评估,),PFS(,研究者评估,),PD-L1,表达与疗效,的相关性,安全性,生活质量,(LCSS*),按计划进行,OS,中期分析,截止数据锁库,(2014.12.15,日,),，,199,例死亡,事件,报告,(,最终分析时需发生,86,死亡事件,),根据预设,OS,中期分析，证实优效性界值为,P0.03,DR. Spigel , et al. ASCO 2015 Abstract 8009.,R,1:1,分层因素：区域；一线紫杉醇的使用,* LCSS: Lung cancer symptom scale,23,主要终点, = 3.2,月,24,25,26,27,28,29,30,结论,Nivolumab,是首个晚期肺鳞癌复治改善生存期的,PD-1,抑制剂,-,死亡风险下降,41%,（,HR =0.59,，,P=0.00025,）,- 1,年生存率,42% v 24%,- OS 9.2 v 6.0,月,Nivolumab,显著提高,ORR,（,P=0.0083,） 、,PFS,（,P=0.0004,）,Nivolumab,疗效与,PD-L1,表达无关,安全性比多西他赛好,2015.3.4 FDA,批准,Nivolumab,为铂类化疗进展后治疗的适应症,31,32,33,34,二,/,三线治疗晚期,NSCLC #8010,35,36,37,38,39,40,41,42,结论,POPLAR II,随机研究表明生存期改善与,PD-L1,表达有关,- OS HR=0.46 TC3,或,IC3,患者（高,PD-L1,表达）,- OS HR=1.12 TC0,或,IC0,患者（低,PD-L1,表达），与多西他赛比较无获益,- OS HR=0.77 ITT,人群,-,中期数据随访小于,10,个月,用,SP142,的,IHC,在,TC,和,IC,上检测,PD-L1,敏感性和特异性高，是,atezolizumab,治疗,NSCLC,的预测分子标志,atezolizumab,耐受性良好，与以往研究一致，明显优于化疗,未来研发,-,一项,atezolizumab,二、三线治疗的随机,III,期研究正在进行中（,OAK,NCT01846416,）,- Ib,期,atezolizumab+,化疗,ORR 67%,（未经选择患者、且耐受良好）,-,化疗联合,atezolizumab,多中心,III,期临床研究,43,44,KEYNOTE-021 Chhort D #8011Ib,期 二线,Pembrolizumab+Ipilimumab,N=18,腺癌,10,鳞癌,4 NOS 4,既往,1L 5 2L 9 3L 4 EGFRm 3 ALK+ 0,Pembro 2mg/kg+ipili 1mg/kg,无,DLT,，,17%G3-4 Aes,1CR,ORR 39%,扩展至,32,例,45,SCLC,46,KEYNOTE-028 #7502Ib,期,Pembrolizumab in ES-SCLC,SCLC,标准治疗失败,PD-L1,阳性,Pembro 10mg/kg iv q2w,筛选,157,例，,PD-L1,阳性,42,例（,28.6%,） 入组,20,例,ECOG-PS 0-1, SD,脑转移,2,例, SCLC 19,例,NEC 1,例,ORR 35%, PR 7,例,SD 1,例,PD 9,例,正在进行研究：,NCT02359019,标准化疗后,Pembro,维持的,II,期研究,NCT02402920 Pembro+RT+,联合化疗的,I,期研究,47,CheckMate 032 #7503I/II,期,NivolumabIpilimumab,复发,SCLC,SCLC,一个化疗方案失败 非选择,PD-L1,表达,治疗相关,AE Nivo 53%/15%(G3-4) Nivo+Ipi 77%/34%(G3-4),48,讨 论,抗,PD-1/DP-L1,免疫治疗范围？,Clinical Science Symposium,Immunotherapy for Every Patient: Check Your Enthusiasm,抗,PD-1/DP-L1,免疫治疗是否要富集人群？,可否预测疗效,抗,PD-1/DP-L1,免疫治疗在肺癌治疗的作用及未来方向,49,抗,PD-1/DP-L1,免疫治疗,囊括所有肿瘤？,PD-1,通路阻滞：癌症治疗的共性（,common denominator,）, Suzanne L. Toplian,多数肿瘤有效：,-,黑瘤（,17-40%,） 肺癌（,10-30%,）肾癌（,12-29%,）膀胱癌（,25%,） 卵巢癌（,6-23%,）头颈部癌（,14-20%,）霍奇金淋巴瘤（,87%,）、胃癌、乳腺癌、间皮瘤等等,突变负荷（,mutation burden,）与免疫反应,-,数据显示一个突变负荷数值阈，与有效免疫反应相关,-,黑瘤,Ipi,100,，,NSCLC,178,- CRC MSI-H,患者,假说,突变负荷与免疫反应,-,潜在机理：肽类的氨基酸突变导致肿瘤新抗原决定族,-,肽与,MHC,结合或与,TCR,结合的亲和力增加,免疫系统识别新抗原决定族,-,随机突变可产生数百新抗原决定族，每个都是可能的靶点,50,PD-L1,表达（,TC/IC,）或其他可预测疗效？,CheckMate 057,腺癌 可预测,吸烟,92%,CheckMate 017,鳞癌 不可预测,吸烟,79.5%,，,EGFR/ALK 17.5%,原因,-,鳞癌,v,腺上皮 免疫系统差异？,免疫状态或免疫微环境差异？,肿瘤周围免疫浸润不同？,免疫负荷差异？,POPLAR,肿瘤细胞内在表达（,TC,）和肿瘤浸润免疫细胞（,IC,）可预测,异质性、活检与治疗的间隙、原发与转移灶,IHC,方法 抗体与染色,cut off,值,定义（表达细胞类型，表达部位：细胞表面、细胞内、基质，强度）、百分比（,1%,、,5%,、,10%,、,50%,），分布,51,PD-L1,表达以及,PD-1/PD-L1,抑制剂在,NSCLC,中的疗效,Justin FG, et al. 201,5,ASCO 8012,.,1.Garon EB, et,al.N Engl J Med. 2015 May 21;372(21):2018-28.; 2.Herbst RS, et al. Nature.2014 Nov 27.575(7528):563-7.;,3.Gettinger SN, et al. J Clin Oncol.2015.Apr 20.pii: JCO.2014.58.3708.; 4.Brahmer JR, et al.J Clin Oncol.32.5s.2014(suppl. Abstr 8021).;,Pembrolizumab,MPDL3280A,MEDI4736,Nivolumab,ORR,PS=,评分比例,IC=,免疫细胞,*,Cut-off,值未报道,抗体,22C3(Dako),SP142(Ventana),18-8(Dako),SP263(Ventana),评分,PS,肿瘤细胞 免疫细胞,IC,肿瘤细胞 肿瘤细胞,PD-L1+,（,PS50%,）,PD-L1+,（,PS1-49%,）,PD-L1-(PS1%,）,所有患者,所有患者,所有患者,所有患者,PD-L1(-),*,PD-L1(+),*,IHC 3+,IHC 2+,IHC 1+,IHC 0,PD-L1+,（,PS5%,）,PD-L1-(PS,5%,）,52,53,54,55,56,抗,PD-1/DP-L1,免疫治疗在肺癌治疗的作用及未来方向,Nivo,单抗是晚期非鳞癌肺癌复治的新标准？ 是,Nivo,单抗是晚期肺鳞癌复治的新标准？ 是,PD-L1,表达用于患者筛选？ 不，还没有,未来方向,-,一线治疗,-,辅助治疗,- SCLC,-,肺癌图谱,-,分子标志、联合治疗,57,一线治疗,#8030 Liu et al.,- Ib,期,MPDL3280A +,化疗（卡铂,+P/Pem/nab-P,）,- n=30 , ORR: 67%,、,60%,、,75%,#8031 MDACC KEYNOTE-021 Cohorts A and C. Pembrolizumab (pembro; MK-3475)+,化疗,A (carboplatin/paclitaxel),任何组织类型,C (carboplatin/pemetrexed),非鳞 无,EGFR/ALK+,Pembro 10 n = 10,Pembro 2 n = 10,Pembro 10 n = 12,Pembro 2 n = 12,ORR (all PR),3,(30%),3,(30%),8,(67%),6,(50%),SD,3 (30%),5 (50%),4 (33%),5 (42%),DCR (PR + SD),6 (60%),8 (80%),12 (100%),11 (92%),PD,3 (30%),1 (10%),0,0,No assessment,1 (10%),1 (10%),0,1 (8%),58,59,60,CheckMate 017:,Nivolumab for previousli treated,SQ-NSCLC,61,62,63,