表面活性剂概述与分类及其基本特性

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,表面活性剂,概述,表面活性剂的分类,表面活性剂的基本特性,（一）临界胶束浓度（,CMC,）,（二）亲水亲油平衡值（,HLB,）,（三）,Krafft,点和昙点,概 述,表面张力（,）：,使液体表面分子向内收缩至最小面积的这种力。,表面活性剂,(surfactant),：,具有很强表面活性、能使液体的表面张力显著下降的物质。,结构特征：,“双亲”结构（见上图）,正吸附：,表面活性剂在溶液表面层聚集的现象。,表面活性剂的分类,一、离子表面活性剂,（一）阴离子表面活性剂,（二）阳离子表面活性剂,（三）两性离子表面活性剂,二、非离子表面活性剂,（一）阴离子表面活性剂,1.,高级脂肪酸盐,系肥皂类，,通式：,(RCOO-),n,M,n,，如硬脂酸钠、镁等。,分类：,一价金属皂,(,钾、钠皂,),；二价或多价皂,(,铅、钙、铝皂,),；有机胺皂,(,三乙醇胺皂,),。,性质：,具有良好的乳化能力，易被酸及多价盐破坏，电解质使之盐析。,应用：,具有一定的刺激性，只供外用。,这类表面活性剂起表面活性作用的部分是阴离子。,2.,硫酸化物：,通式：,ROSO,3,-,M,+,硫酸化油,高级脂肪醇硫酸酯类。,分类：,硫酸化油，如硫酸化蓖麻油，俗称土耳其红油；高级脂肪醇硫酸酯，如,十二烷基硫酸钠（,SDS,），又称月桂醇硫酸钠（,SLS,）,。,性质：,可与水混溶，为无刺激的去污剂和润湿剂；乳化性很强，稳定、耐酸、钙，易与一些高分子阳离子药物发生作用产生沉淀。,应用：,代替肥皂洗涤皮肤；有一定刺激性，用于外用软膏的乳化剂。,3.,磺酸化物：,通式：,脂肪族磺酸化物,RSO,3,-,M,+,和,烷基芳基磺酸化物,RC,6,H,5,SO,3,M,分类：,脂肪族磺酸化物，如二辛基琥珀酸磺酸钠（阿洛索,-OT,）、,二己基琥珀酸磺酸钠；烷基芳基磺酸化物，如,十二烷基苯磺酸钠（常用洗涤剂）,；胆酸盐，如牛磺胆酸钠、甘胆酸钠。,性质：,水溶性及耐酸、耐钙、镁盐性比硫酸化物差，但不易水解。,应用：,用作胃肠脂肪的乳化剂和单脂肪酸甘油酸的增溶剂；较好的洗涤剂。,(,二,),阳离子型表面活性剂,这类表面活性剂起作用的部分是阳离子，亦称阳性皂。,1,、结构：,含有一个五价氮原子。,胺盐型，通式：,RNH,3,+,X,-,，,R,2,NH,2,+,X,-,，,如氯苄甲乙胺；,季铵盐型，通式：,R,1,R,2,N,+,R,3,R,4,X,-,，,如新洁尔灭。,2,、特点：,良好的表面活性作用，具有很强的杀菌作用。,3,、应用：,杀菌、防腐、皮肤、粘膜手术器械的消毒。,4,、常用品种：,苯扎氯铵,(,洁尔灭,),、苯扎溴铵,(,新洁尔灭,),：常用浓度,0.01-0.02%,，杀菌力强、稳定。,(,三,),两性离子型表面活性剂,这类表面活性剂的分子结构中同时具有正、负电荷基团，在不同,pH,值,介质中可表现出阳离子或阴离子表面活性剂的性质。,分类及常用品种,:,卵磷脂（豆磷脂、蛋磷脂）：,是一类天然表面活性剂，组成复杂，可用于静注用乳剂与脂质体的制备。,阴离子部分,磷酸型；阳离子部分,季胺盐类,合成活性剂：,阴离子部分主要是羧酸盐，其阳离子部分分为：,氨基酸型,胺盐（,RN,H,2,CH,2,CH,2,COO,）,甜菜碱型,季胺盐（,RN,(,CH,3,),2,CH,2,COO,）,性质,：,碱性水溶液中呈阴离子性质，起泡性良好、去污力亦强；,酸性水溶液中呈阳离子性质，杀菌力很强，毒性小。,表面活性剂的分类,一、离子表面活性剂,二、非离子表面活性剂,脂肪酸甘油酯,多元醇型,聚氧乙烯型,聚氧乙烯,-,聚氧丙烯共聚物,二、非离子表面活性剂,在水溶液中不是解离状态故称之为非离子表面活性剂。,1,、结构组成：,亲水基团,(,甘油、聚乙二醇、山梨醇,),；,亲油基团,(,长链脂肪酸、长链脂肪醇、烷基或芳基,),；,酯键、醚健。,2,、性质：,毒性小，溶血作用较小，化学上不解离，不易受电解质，,pH,值的影响；能与大多数药物配伍，广泛应用于外用、口服制剂和注射剂。,3,、常用品种,脂肪酸甘油酯,类别：,脂肪酸单甘油酯和脂肪酸二甘油酯，如,单硬脂酸甘油酯,。,性质：,不溶于水，在水、热、酸、碱及酶等下易水解。,应用：,HLB 3,4,，,表面活性弱，用作,W/O,型辅助乳化剂。,多元醇型,蔗糖脂肪酸酯,(sucrose esters,，,SE),简称蔗糖酯， 是蔗糖和脂肪酸反应生成的一大类化合物，分为单酯、二酯、三酯及多酯。,性质：,溶于丙二醇、乙醇，但不溶于水和油；在酸、碱及酶等作用下易水解成蔗糖和脂肪酸。,应用：,HLB 5,13,，,表面活性弱，用作,O/W,型乳化剂。,脂肪酸山梨坦：,山梨糖醇及其单酐和二酐,+,各种脂肪酸,脱水山梨醇脂肪酸酯的混合物,(,司盘，,span),品种：,span20,（,脱水山梨醇单月桂酸酯），,span40(,脱水山梨醇单棕榈酸酯,),；,span60,（,脱水山梨醇单硬脂酸酯）；,span65,（,脱水山梨醇三硬脂酸酯）；,span80,（,脱水山梨醇单油酸酯）；,span85,（,脱水山梨醇三油酸酯）。,应用：,粘稠白色至黄色的油状液体或蜡状固体，亲油性较强，,HLB1.8,3.8,，,一般用作,W/O,型乳剂的乳化剂或混合乳化剂。用于搽剂、软膏，亦作为乳剂的辅助乳化剂。,聚山梨酯,(,polysorbate,),：,脱水山梨醇脂肪酸酯,+,环氧乙烷,聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯,(,吐温，,Tween,),品种：,Tween,20,（,聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯），,Tween,40,（,聚氧乙烯脱水山梨醇单棕榈酸酯），,Tween,60,（,聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯），,Tween,80,（,聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯），,Tween,85,（,聚氧乙烯脱水山梨醇三油酸酯）。,应用：,粘稠性黄色液体，亲水性化合物，为水溶性表面活性剂，用作,增溶剂、乳化剂、分散剂和润湿剂。,聚氧乙烯型,：,1,）,聚氧乙烯脂肪酸,酯,系聚乙二醇与长链脂肪酸缩合而成的酯。,通式：,RCOOCH,2,(CH,2,OCH,2,),n,CH,2,OH,，商品名为,卖泽,(,Myrij,),，如,聚氧乙烯,40,硬脂酸酯,(,polyoxyl,40,stearate,),。,应用：,具有较强水溶性，乳化能力强，作,增溶剂,和,油,/,水型,乳化剂。,2,）聚氧乙烯脂肪醇醚,系聚乙二醇与脂肪醇缩合而成的醚。,通式：,RO(CH,2,O CH,2,),n,H,。,品种,:,苄泽类,(,Brij,),：,如,Brij-30,和,-35,分别为不同分子量的聚乙二醇与月桂醇的缩合物，,n,为,10-20,时作油,/,水乳化剂。,西土马哥,(,Cetomacrogol,),：,聚乙二醇与十六醇的缩合物。,平平加,O(Perogol,O),：,是,15,个单位的氧乙烯与油醇的缩合物。,埃莫尔弗,(,Emlphor,),：,一类聚氧乙烯蓖麻油化合物，由,20,个单位以上的氧乙烯与油醇缩合而成。易溶于水和醇及多种有机溶剂，,HLB12,18,，,具有较强亲水性，乳化能力强，作,增溶剂,和,油,/,水型,乳化剂。 如聚氧乙烯蓖麻油甘油醚（,Cremophore,EL,）,，氧乙烯单位为,35,40,，,HLB12,14,。,聚氧乙烯,-,聚氧丙烯共聚物,通式：,HO(C,2,H,4,O)a-(C,3,H,6,O)b-(C,2,H,4,O)cH,，是各种不同分子量的聚氧乙烯（亲水基）与聚氧丙烯（亲油基）的嵌段共聚物，其中,a,为化合物总量的,10,80,，,b,至少为,15,。本品又称,泊洛沙姆,(,poloxamer,),，,商品名普郎尼克,(,Pluronic,),。,性质：,为淡黄色液体或固体，分子量,1000,14000,，,HLB 0.5,30,，具有乳化、润湿、分散、起泡和消泡等多种优良性能，但增溶能力较弱。,应用：,新型的优良乳化剂、增溶剂，是,目前能应用于静脉注射乳剂的一种合成的乳化剂,。,表面活性剂的基本特性,（一）临界胶束浓度,胶束（,micelles),：,当溶液内表面活性剂分子数目不断增加时，其疏水部分相互吸引，缔合在一起，亲水部分向着水，几十个或更多分子缔合在一起形成缔合的粒子，称为胶束。,临界胶束浓度（,critical,micell,concentration, CMC,）：,表面活性分子缔合形成胶束的最低浓度。,CMC,的大小与物质的结构、组成有关。,CMC,的测定,1.,表面张力法：,以表面张力对浓度的对数作图，曲线的转折点即为,CMC,值。适合于离子表面活性剂和非离子型表面活性剂。,2.,电导法：,以表面活性剂溶液的摩尔电导率对浓度或浓度的平方根作图，曲线的转折点即,CMC,值。适合于离子表面活性剂,。,3.,染料法：,表面活性剂溶液增溶染料前后吸收光谱的变化。,4.,光散射法：,胶束形成与散射光强度成正比,。,庚基乙二醇十二烷基醚的表面张力与浓度的关系,十二烷基磺酸水溶液的电导率与浓度的关系,（二）亲水亲油平衡值,定义：,HLB(hydrophile-lipophile,balance),系表面活性剂中亲水和亲油基团对油或水的综合亲合力，是用来表示表面活性剂的亲水亲油性强弱的数值。,HLB,值范围：,HLB 0,40,，,其中非离子表面活性剂,HLB 0,20,，,即石蜡为,0,，聚氧乙烯为,20,。,HLB,值计算：,(1),多元醇型和聚乙二醇型非离子表面活性剂：,HLB,(2),大多数多元醇脂肪酸酯：,HLB,20,（,1,S/A,）,S,为酯的皂化价，,A,为脂肪酸的酸价。,(3),混合的非离子表面活性剂,：,HLB,ab,=(,HLB,a,W,a,+HLB,b,W,b,)/(W,a,+W,b,),(4),官能团,HLB,计算法：,HLB=(,亲水基团,HLB)+(,亲油基团,HLB)+7,并不是所以表面活性剂,HLB,值能用算式计算，须用实验方法加以验证。,Krafft,点：,离子表面活性剂在水中的溶解度随温度升高至某一温度时，其溶解度急剧升高，该温度称为,Krafft,点。,起昙与昙点：,因加热聚乙烯型非离子表面活性剂溶液发生混浊的现象称为起昙，此时的温度称为浊点或昙点（,cloud point,）。,（三）,Krafft,点和昙点,一、概述,（,1,）乳剂的基本组成,（,2,）乳剂的类型,（,3,）乳剂的特点,二、乳化剂,三、乳剂的形成理论,四、乳剂的稳定性,五、乳剂的制备,六、乳剂的质量评定,第六节 乳 剂,定义：,乳剂,(emulsions),，,又称乳浊液，系指两种互不相溶的液体，其中一种液体以小液滴状态分散在另一种液体中所形成的非均相分散体系。,特征：,热力学不稳定体系（聚集）和动力学不稳定体系（沉降或漂浮）。,一、概 述,（,1,）乳剂的基本组成,水相,water phase,（,W,）,水或水溶液；,油相,oil phase,（,O,）,与水不相混溶的有机液体,乳化剂,emulsifier,防止油水分层的稳定剂,（,2,）乳剂的类型,根据结构分类,根据乳滴的大小分类,基本型,O/W,内相,外相,水包油,W/O,内相,外相,油,包水,复合型,W/O/W,内水相,油相,外水相,水包油包水,O/W/O,内油相,水相,外油相,油包水包油,根据结构分类,O/W,型,乳剂和,W/O,型,乳剂的区别,O/W,型乳剂,W/O,型乳剂,外观,乳白色,油状色近似,稀释,可用水稀释,可用油稀释,导电性,导电,不导电或,几乎不导电,水溶性颜料,外相染色,内相染色,油溶性颜料,内相染色,外相染色,决定乳剂类型的因素是什么,？,乳化剂的种类,乳化剂的性质,相体积比,(),相体积比,(),分散相体积,乳剂总体积,100,根据大小分类,1.,普通乳,(emulsion),：,1,100,m,，乳白色不透明液体。,2.,亚纳米乳,(,subnanoemulsion,),：,又称亚微乳,(,submicroemulsion,),，,0.1,0.5,m,，常作为胃肠外给药的载体，如环孢菌素静脉注射脂肪乳。,3.,纳米乳（,nanoemulsion,),：,又称微乳,(,microemulsion,),，,10,100nm,。,（,3,）乳剂的作用特点,乳剂临床应用广泛，可以口服、外用、肌肉、静脉注射，其作用特点为：, 液滴的分散度高,吸收快、药效好，生物利用度高,；, 油性药物的乳剂,剂量准确，服用方便；,O/W,型乳剂,可掩盖不良味道；, 外用乳剂,改善皮肤、粘膜的透过性，减少刺激；, 静脉注射乳剂,体内分布快、有靶向性。, 亚微乳、纳米乳可提高药物稳定性，降低毒副作用；增加体内吸收；使药物缓释、控释或具有靶向性等。,复乳（,multiple emulsions,）,复合型乳剂,(multiple emulsion),：,简称复乳，也叫二级乳，是由,O/W,或,W/O,的初乳（一级乳）作为分散相进一步乳化形成的以油为连续相的乳剂（,O/W/O,）或以水为连续相的乳剂（,W/O/W,）。粒径一般在,50m,以下。,W,1,/O/W,2,依次称为内水相、油相、外水相，内外水相的组成可以相同，若,W,1,=W,2,，叫二组分二级乳，可用,W/O/W,表示；若,W,1,W,2,则称为三组分二级乳。目前研究较多的是,W/O/W,型复乳，其中的,W/O,液滴称为复乳滴。,复乳可以口服也可以注射，通常外水相的,W/O/W,型复乳可用于肌内注射或静脉注射，外油相的,O/W/O,型复乳只可用于肌内、皮下或腹腔注射。,复乳具有两层或多层液体乳膜结构，故可更有效地控制药物的扩散速率；,复乳在体内具有淋巴系统的定向作用，可选择分布于肝、肺、肾、脾等网状内皮系统丰富的器官中；,复乳中的小油滴与癌细胞有较强的亲和力，可成为良好的靶向给药系统；,复乳可以避免药物在胃肠道中失活，增加药物的稳定性；,复乳可作为药物超剂量或误服引起中毒的解毒系统。,复乳的特点,(,一,),概述,1,、,乳化：,分散相分散于分散介质中形成乳剂的过程。,2,、,乳化剂：,除水相、油相外，加入的凡可以阻止分散相聚集而使乳剂稳定的第三种物质。,3,、,乳化剂的作用：,降低表面张力，在分散相液滴的周围形成坚固的界面膜。,二、乳化剂,4,、,乳化剂的基本要求,具有较强的乳化能力：,能显著降低油水两相之间的界面张力，并能在乳滴周围形成牢固的乳化膜；,有一定的生理适应能力：,无毒，无刺激性，可以口服，外用或注射给药；,受各种因素的影响小：,酸、碱、辅助乳化剂等；,稳定性好。,上述条件可作为选择或评价乳化剂的标准。,（二）乳化剂的种类,1.,表面活性剂类乳化剂,2.,天然乳化剂,3.,固体微粒乳化剂,4.,辅助乳化剂,1.,表面活性剂类乳化剂,（,1,）阴离子型表面活性剂（常用于外用乳剂）,O/W,型,：硬脂酸钠、油酸钾、十二烷基硫酸钠等。,W/O,型,：硬脂酸钙,（,2,）非离子型表面活性剂,W/O,型：,聚甘油硬脂酸酯,、,聚甘油油酸酯、,Span,（,20,，,40,，,60,，,80,）,O/W,型：,单甘油脂肪酸酯,、,三甘油脂肪酸酯、,Tween,（,20,，,40,，,60,，,80,）、,Myrij,（,45,，,49,，,52,）、,Brij,（,30,，,35,）、,Poloxamer,188/Pluronic F68,（,3,）表面活性剂的作用,降低界面张力，减少乳化的能量，减少表面自由能；,决定乳液的类型：取决于乳化剂与水相及油相的相 互作用强弱；,形成稳定界面膜，阻止陈化和聚结；,产生静电和位阻排斥效应；,增加界面粘度，阻止自身位移；,形成液晶相；,复合界面膜的形成。,天然乳化剂亲水性强，在水中粘度大，对乳化液有较强的稳定作用，宜新鲜配制使用或加入防腐剂。,(1),阿拉伯胶,(acacia gum),：,为阿拉伯酸的钙、镁、钾等盐的混合物，适用于乳化植物油、挥发油形成,O/W,型乳剂，作为内服乳剂的乳化剂，常用浓度为,5%,15%,。,在,pH4,10,范围内乳液较稳定，单用时易分层，常与西黄蓍胶、果胶、琼脂等合用。该胶含有氧化酶，易使其酸败，故用前应在,80,加热,30min,以破坏之。,2.,天然乳化剂,西黄蓍胶,(,tragacanth,),：,O/W,型乳化剂,，其水溶液具有较高的粘度,；,pH,值,5,时，溶液粘度最大，乳化能力较差，,常与阿拉伯胶混合使用，,增加乳剂的粘度以免分层。,明胶,(gelatin),O/W,型乳化剂,，,用量为油量的,1%,2%,，明胶为两性化合物，易受溶液,pH,值及电解质的影响产生凝聚作用；,常与阿拉伯胶合用。,(4),杏树胶,为杏树分泌的胶汁凝结而成的棕色块状物，用量为,2%,4%,，乳化能力和粘度均超过阿拉伯胶，,可作为阿拉伯胶的代用品。,(5),卵黄：,含,7%,卵磷脂，易成,O/W,型乳剂,，常用量,1%,3%,，为内服或外用制剂的良好乳化剂；,精制的豆磷脂或卵磷脂可与泊洛沙姆,188,合用，效果更好，常用于,制备静脉脂肪乳,。,磷脂易氧化水解，需加,抗氧剂,，还应加,防腐剂,。,(6),胆固醇,系由羊毛脂皂化分离而得，其主要成分为羊毛醇，具有吸水性，为,W/O,型乳化剂,。,(7),其它,白芨胶、果胶、琼脂、海藻酸钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等均为,弱的,O/W,型乳化剂,，多与阿拉伯胶合用起稳定剂作用。,这一类乳化剂为,微细不溶性固体粉末,，能被油水两相润湿到一定程度，可聚集在油,-,水界面形成,固体微粒膜,，防止分散液滴彼此接触合并，且不受电解质影响，和非离子表面活性剂合用效果更好。,O/W,型乳剂：,Mg(OH),2,、,AL(OH),3,、,SiO,2,、,皂土等，接触角,90,，易被油润湿。,3.,固体微粒乳化剂,辅助乳化剂,(,auxilialy,emulsifying agents),：,指与乳化剂合并使用能增加乳剂稳定性的乳化剂。,(1),增加水相粘度的辅助乳化剂：,甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、海藻酸钠、琼脂、西黄蓍胶、阿拉伯胶、黄原胶、瓜耳胶、果胶、骨胶原,(,collagagen,),、,皂土等。,(2),增加油相粘度的辅助乳化剂：,鲸蜡、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇。,4.,辅助乳化剂,降低表面张力,形成牢固的乳化膜,乳化剂对乳剂的类型的影响,相比对乳剂的影响,三、乳剂的形成理论,1,、降低表面张力,降低油、水两相表面张力和表面自由能,制备乳剂时不必消耗更大的能量,稳定的乳剂,分散,分散相,乳化剂,分散介质,放置,搅拌,乳剂保持一定的分散状态和稳定性。,2,、形成牢固的乳化膜,乳化剂有规律地排列在液滴表面形成乳化膜，可阻止液滴合并。两侧膜（水侧膜和油侧膜）存在两个表面张力，乳化膜向表面张力较大的一面弯曲，即内相是具有较高的表面张力的相。,亲水乳化剂,可降低水膜的表面张力，水成为连续相，,形成,O/W,型乳剂,；,疏水乳化剂,可降低油膜的表面张力，油成为连续相，,形成,W/O,型乳剂,。,乳剂的类型主要取决于乳化剂在两液相中的相对润湿性与溶解度，使乳化剂润湿或溶解得较多的一相是连续相，这就是,Bancroft,规则,。,乳化剂在液滴表面上排列越整齐，乳化膜就越牢固，所形成的乳剂越稳定。,单分子乳化膜,表面活性剂类乳化剂,被吸附于乳滴表面，有规律地定向排列，形成,单分子乳化膜,，明显降低了,，防止液滴合并，增加了乳剂的稳定性。,离子型表面活性剂,作乳化剂所形成的单分子乳化膜是离子化的，由于同种电荷相互排斥使乳剂更加稳定。,非离子型表面活性剂,作乳化剂所形成的单分子乳化膜，由于从溶液中吸附离子，也可以带电使乳剂更加稳定。,多分子乳化膜,亲水性高分子化合物,作乳化剂时，被吸附于油滴的表面形成,多分子乳化膜,。,高分子化合物被吸附在油滴表面时，,并不能有效地降低表面张力，但能形成坚固的多分子乳化膜，,就像在油滴周围包了一层衣，能有效地阻碍油滴的合并。,高分子化合物还可,增加连续相的粘度,，有利于提高乳剂的稳定性，如明胶、阿拉伯胶等。,固体微粒乳化膜,固体微粒乳化剂对水相和油相有不同的亲和力，因此对油水两相表面张力有不同程度的降低，在乳化过程中固体微粒被吸附于乳滴表面，形成固体微粒乳化膜，阻止乳滴合并，增加乳剂的稳定性。如二氧化硅、硅藻土等。,复合凝聚膜,当由两种或两种以上的物质作乳化剂时在液滴周围可形成,复合凝聚膜,（,Complex condensed film,）。,乳化剂形成的不溶性单分子层乳化膜，与注入的水溶性物质的极性或非极性基团结合。,常用的能形成单分子膜的物质有胆固醇、鲸蜡醇和反油醇等；常用的水溶性物质有十六烷基硫酸钠、硬脂酸钠、十六烷基三甲基溴化铵、反油酸钠等。,3,、乳化剂对乳剂的类型的影响,乳剂的类型：,O/W,、,W/O,、,W/O/W,、,O/W/O,。,决定乳剂的类型的因素：,最主要是乳化剂的性质和乳化剂的,HLB,；,其次是形成乳化膜的牢固性、相容积比、温度、制备方法等。,4,、相比对乳剂的影响,油、水两相的容积比简称为,相比,(phase volume ratio),。,分散相的浓度一般为,10%,50%,之间。,（一）乳剂的处方拟定,（,二）乳剂中药物加入方法,（,三）乳剂的制备方法,（,四）常用乳化设备,（五）影响乳化的因素,（六）举例,四、乳剂的制备,1.,处方设计原则,连续相体积大于分散相体积；,根据不同的给药途径，考虑乳化剂的刺激性和粘度；,选择适宜的防腐剂和稳定剂,(,如抗氧剂,),。,2.,乳剂类型的确定,3,油相的选择,4,乳化剂的选择,（一）乳剂的处方拟定,2.,乳剂类型的确定,乳剂的类型应根据产品的用途和药物性质设计。,口服或静脉乳剂一般设计成,O/W,型；,肌肉注射一般考虑制成,O/W,型；,为了延缓药物释放，水溶性药物设计成,W/O,或,W/O/W,型；,外用乳剂按医疗需要和药物性质选择,O/W,或,W/O,型。,3.,油相的选择,内服乳剂中，油相多为有效成分，应按产品的用途及稳定性选择油的种类和浓度。常用花生油，橄榄油及蓖麻油等。,外用乳剂中，选择油相时，主要考虑其刺激性、粘度及释药速度等。常用液体石蜡等。,4,乳化剂的选择,适宜的乳化剂是制备稳定乳剂的关键。乳化剂的选择应根据乳剂的使用目的、药物的性质、处方的组成、欲制备乳剂的类型、乳化方法等综合考虑，适当选择。,（,1,）根据乳剂的类型选择,O/W,型乳剂应选择,O/W,型乳化剂，,W/O,型乳剂应选择,W/O,型乳化剂。乳化剂的,HLB,值为其提供重要依据。,（,2,）根据乳剂给药途径选择,口服乳剂,选用的乳化剂必须无毒，无刺激性，能形成,O/W,型乳剂，常用高分子化合物或聚山梨酯类为乳化剂。,外用乳剂,选用无刺激性的表面活性剂类及固体粉末类乳化剂，,O/W,型或,W/O,型均可，不宜用高分子化合物作乳化剂。,（,3,）根据乳化剂性能选择,应选择乳化性能强、性质稳定、受外界因素（如酸碱、盐、,pH,值等）的影响小、无毒无刺激性的乳化剂。,（,4,）混合乳化剂的选择,优点：,调节乳化剂的,HLB,值，使其有更大的适应性。,阴离子型乳化剂和阳离子型乳化剂不能混合使用。,各种油乳化所需的,HLB,值见书上表,2-3,，选择混合乳化剂时可应用混合物的,HLB,AB,计算公式。,油乳化的,HLB,值未知时，应进行实验测定。,形成稳定的复合凝聚膜。,采用混合乳化剂能增加乳剂的粘度，减低乳剂的分层速度。,例如阿拉伯胶与西黄蓍胶合用，增加水相粘度；鲸蜡醇、硬脂醇与蜂蜡合用可增加油相粘度。,（二）乳剂中药物的加入方法,亲油性药物,溶解于油相；,亲水性药物,溶解于水相；,药物既不溶于油相也不溶于水相,用亲和性大的液相研磨药物，制成乳剂；也可先用少量已制成的乳剂研磨药物，再与其余乳剂混合均匀。,（,1,）油中乳化法,(emulsifier in oil method),又称干胶法。,本法适用于阿拉伯胶或阿位伯胶与西黄蓍胶的混合胶作为乳化剂制备乳剂。,（,2,）水中乳化法,(emulsifier in water method),又称湿胶法。,（三）乳剂的制备方法,水,初乳,油,乳化剂,乳剂,稀释,油,初乳,水,乳化剂,乳剂,稀释,（,3,）混合法,上述三种方法制备初乳时，不同油类所油水胶比例遵循,:,油 ： 水 ： 胶,植物油,4 : 2 : 1,挥发油,2 : 2 : 1,液体石蜡,3 : 2 : 1,初乳剂制成后，再加连续相至规定量混匀。,乳化剂,初乳,水,油,乳剂,稀释,（,4,）,新生皂法（,nascent soap method,）,将油相（如植物油含少量硬脂酸、油酸等有机酸）和水相（含碱如氢氧化钠、氢氧化钙或三乙醇胺）在一定温度混合时（发生,皂化反应,），两相界面上生成的新生皂类作为乳化剂产生乳化的方法。,适用于乳膏剂的制备。,+Ca(OH),2,二价皂,W/O,型乳剂,+KOH,、,NaOH,、,三乙醇胺一价皂,O/W,乳剂,（,5,）两相交替加入法,(alternate addition method),向乳化剂中每次少量交替地加入水或油，边加边搅拌，即可形成乳剂。,天然胶类、固体微粒乳化剂等可用本法制备乳剂；乳化剂用量较多时，适合使用本法,。,（,6,）,机械法,此法制备乳剂不考虑混合顺序。,（,7,）复合乳剂的制备,二步乳化法：,例如，,W,1,O,亲油性乳化剂（如,Span,）,制成,W,1,/O,型一级乳,，,W,2,W,1,/O,型一级乳亲水性乳化剂（如,Tween,）,制成,W,1,/O/W,2,型复乳,。,乳钵和杵棒,搅拌机,胶体磨,超声波乳化装置,高压乳匀机,（四）常用乳化设备,（五）影响乳化的因素,乳化剂的性质,乳化剂的,HLB,值,与所用油相的要求相符,乳化剂的溶解度,不能在油水两相中都易溶解,例如：,乳化剂辛苯聚醇,9,（,octoxynol,9,）易溶于水，在十六烷中的溶解度小于,14g/L(25),，在二甲苯中以任意比例混溶，作乳化剂时，只要加入,1g/L,就可制得稳定的,O/W,型十六烷乳剂，但即使加到,6g/L,也不能制得稳定的二甲苯乳剂。,乳化剂的用量,乳化剂用量与分散相的量及乳滴粒径有关。,若用量太少，乳滴界面上的膜密度过小甚至不足以包裹乳滴；,用量太多，乳化剂不能完全溶解；,一般普通乳剂中乳化剂的用量为,5,100g/L,，具体用量通过实验试制确定。,相容积分,数（,）,值一般不超过,74%,，在,40,60%,之间较适宜。,分层的速度,与相容积分数呈负相关；,不超过,74%,的条件下，,愈大，愈不易发生分层，即乳剂愈稳定；,值低于,20%,时乳剂不稳定，而达,50%,（体积比,1,：,1,）时较稳定。,乳化的温度与时间,升高温度可降低连续相的粘度，有利于剪切力的传递，便于乳剂的形成；,升高温度界面膜膨胀，乳滴的动能增加，乳滴易聚集合并，乳剂稳定性降低；,乳化温度一般控制在,70,左右,，,非离子型乳化剂，不宜超过其昙点,；,降低温度特别是经过凝固,-,熔化循环，使乳剂的稳定性降低，往往比升高温度的影响还大，可使乳剂破裂。,在乳化开始阶段，搅拌可使液滴分散，但乳剂形成后继续搅拌则增加乳滴间的碰撞机会，促使乳滴聚集合并，因此应避免乳化时间过长。,（六）举 例,（,1,）鱼肝油乳,（,cod liver oil emulsion,）,【,处方,】,鱼肝油,500ml,阿拉伯胶（细粉）,125g,西黄蓍胶（细粉）,7g,挥发杏仁油,1ml,糖精钠,0.1g,尼泊金乙酯,0.5g,蒸馏水 适量加至,1000ml,【,制法,】,将阿拉伯胶与鱼肝油研匀，一次加入蒸馏水,250ml,，研磨制成初乳，加糖精钠水溶液、挥发杏仁油、尼泊金乙酯醇液，再缓缓加入西黄蓍胶胶浆，加蒸馏水至全量，搅匀，即得。,【,注解,】,本品系用干胶法制成的,O/W,型乳剂，制备初乳时油、水、胶的比例为,4,：,2,：,1,。,本品在工厂大量生产时可采用湿胶法，即油相加到含乳化剂的水相中，在高压乳匀机中生产，所得产品洁白细腻，粒子直径在,1,5m,之间。,（,2,）硅乳,【,处方,】,硅油,300CS 2ml,二氧化硅,(4-5,号,) 1.0g,平平加,A-20 0.12g,尼泊金乙酯,0.01g,蒸馏水 适量加至,100ml,【,制法,】,取上述诸药共同加热至,75,，电动搅拌成乳。,【,注解,】,本法系采用机械法制备。,一、概述,二、乳化剂,三、乳剂的形成理论,四、乳剂的制备,五、乳剂的稳定性,六、乳剂的质量评定,第六节 乳 剂,（一）分层,放置,出现分散相粒子上浮或下沉的现象。也叫乳析,(creaming),分层的主要原因：,密度差（由重力产生）,分层特点,轻轻振摇即能恢复成乳剂原来状态,（界面膜、乳滴大小没有变）,可逆过程,容易引起,絮凝,和,破坏,。,（二）,絮凝,乳滴聚集形成疏松的聚集体，经振摇即能恢复成均匀乳剂的现象,乳剂合并的前奏。,絮凝的主要原因,：电解质和离子型乳化剂,（乳滴间的相互作用力）,轻微振摇能恢复乳剂原来状态；,液滴大小保持不变，但表示着合并的危险性。,加速分层速度，暗示着稳定性降低。,絮凝特点,（三）转相,O/W,型乳剂,W/O,型,乳剂,转相的原因：,乳化剂的性质：,O/W,型,乳剂,中,加入氯化钙,W/O,型；,相容积比的变化：,W/O,型,乳剂,50%,60%,时易转相；,O/W,型,乳剂,90%,时易转相,。,（四）合并和破坏,合并,(coalescence),乳滴周围的乳化膜破坏，分散相液滴合并成大液滴。,乳剂的破裂,（,breaking or creaking,）,乳滴合并进一步发展使乳剂分为油水两相的现象。,合并和破裂是不可逆过程（乳化膜被破坏）,不可逆过程！,（五）酸败,光、热、空气等,微生物等,变质乳剂,有效措施,抗氧剂,防腐剂,六、乳剂的质量评定,（一）乳剂的粒径和粒度分布的测定,（二）分层现象的观察,（三）乳滴合并速度的测定,（四）稳定常数的测定,（五）粘度的测定,（一）测定乳剂的粒径大小及其分布,乳滴粒径大小及其分布是乳剂的最重要性质之一，是衡量乳剂质量的重要指标。,不同用途的乳剂对粒径大小要求不同，如静脉注射乳剂要求乳滴直径,80%,小于,1m,，乳滴大小均匀，不得有大于,5m,的乳滴。,在对乳剂作,长期留样观察或加速试验,时，在不同时间取样测定乳滴大小，绘出乳滴粒径分布图，与前次测定结果比较，就可以对这个贮存期内乳剂的稳定性作出评价。若乳滴的平经粒径随时间的延长而增大或粒径分布发生改变，提示乳剂不稳定。,乳剂粒径的测定方法,1,、显微镜测定法,测得大量乳滴的直径以及直径为,d,的乳滴数,n,测乳滴平均直径,Dm,可由下式计算：,Dm=,n,i,d,i,3,),1/3,/n,2,、,库尔特计数器,(coulter counter),测定法,3,、激光散射光谱,(PCS),法,测定范围在,0.01,0.5,m,。,4,、,透射电镜,(TEM),法,测定范围在,0.01,20,m,。,（二）分层现象的观察,离心法,加速其分层，以,4000r/min,离心,15,分钟，如不分层可认为乳剂质量稳定。,此法可用于筛选处方或比较不同乳剂的稳定性。,另外，将乳剂放在半径为,10cm,的离心管中以,3750r/min,速度离心,5,小时，可相当于放置,1,年因密度不同产生的分层，絮凝或合并的结果,。,（三）乳滴合并速度的测定,1,、测定合并的速度常数,K,。,乳滴合并速度符合一级动力学过程，其直线方程为：,logN,=logN,0,-Kt/2.303,2.,测定合并时间。,3.,升温离心现象。,（四）稳定常数的测定,离心分光光度法：,将乳剂离心前后光密度变化百分率称为稳定常数（,K,e,），表达式为：,A,0,可大于或小于,A,，其差值取绝对值以保证,K,e,为正值。,在同样条件下，,K,e,愈小，乳剂愈稳定。离心速度和波长的选择可通过试验加以确定。,对特别稳定的乳剂，可以,2000,3000r/min,离心,10,分钟，对不很稳定的乳剂，可以,500,1000r/min,离心,5,分钟，稀释倍数以吸光度值在,0.3,0.7,范围为好。,（五）粘度测定,乳剂属于,非牛顿流体,，许多因素可影响乳剂的粘度，如乳滴大小、数目等均可影响乳剂的表观粘度。,采用,圆锥,平板型粘度计,定期测定乳剂的粘度，以粘度的对数对时间的对数作图，可表示粘度随时间变化的关系。,如粘度不随时间变化，表示乳剂稳定，相反如乳剂的粘度先增加，随后下降，提示该乳剂不稳定。,