细胞信号转导障碍与疾病

单击此处编辑母版标题样式,医学课件园 ,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,细胞信号转导障碍与疾病,(,Dysfunction of Cellular signal transduction in disease),北京大学医学部病理生理室 吴立玲,医学课件园 ,Clinical example,A 37-year-old woman worked as a nursing assistant in the hospital.,In recent years she was noticed that her low jaw protruded,（,突出）,and her teeth separated.,医学课件园 ,These changes were most apparent when compared with her high school picture.,Her hat, glove, and shoe size also had increased.,Her fingers were so enlarged that it was hard for her to fasten the little snaps and tie the ties on the shirts.,Clinical example,医学课件园 ,Clinical example,Physical examination revealed a large woman with coarse,（,粗糙）,facial features, a prominent jaw, and large, broad hands and feet.,医学课件园 ,Clinical example,Question,What had happened on the patient?,What kind of examination should she take for diagnosis?,医学课件园 ,Cellular signal transduction,膜受体介导的跨膜信号转导,核受体介导的信号转导,细胞信号转导,信息分子通过作用于受体及其信号转导分子而影响细胞生物学功能的过程。,医学课件园 ,Transmembrane,signal transduction,跨膜信号转导,胞外信息分子与膜受体结合，将信息传递至胞浆或核内，调节靶细胞功能的过程。,医学课件园 ,核受体介导的信号转导,信息分子与核受体结合启动靶基因转录的过程。,Nuclear receptor-mediated signal transduction,医学课件园 ,核,受体,（,Nuclear receptor,）,位于胞浆或核内的受体，,激活后作为,转录因子，,在核内调节靶基因的转录。,医学课件园 ,(The primary pathways of cellular signal transduction),第一节,细胞信号转导的主要通路,医学课件园 ,(G,pretein,-mediated signal transduction),一、,G,蛋白介导的信号转导,医学课件园 ,G,蛋白,(G protein),可与鸟嘌呤核苷酸可逆性结合的蛋白质家族。,医学课件园 ,分类,(,Classification),小分子,G,蛋白,介导核内信号转导,G,GDP,、,和,亚单位 组成的异三聚体,介导跨膜信号转导,G,GDP,分为：,Gs,、,Gi,、,Gq,和,G12,四个家族,医学课件园 ,G,蛋白偶联受体的特征,(G protein coupling receptors,GPCRs,),7,次跨膜受体,医学课件园 ,(,Adenylyl,cyclase,signal transduction pathway),(,一,),腺苷酸环化酶信号转导通路,医学课件园 ,cAMP,PKA,靶蛋白 磷酸化,腺苷酸环化酶,受体,2,受体,M,2,受体,Gs,Gi,Adenylyl,cyclase,signal transduction pathway,靶,基因 转录,CREB,CRE,医学课件园 ,(,二,),磷脂酶,C,信号转导途径,(,Phospholipase,C signal transduction pathway,),医学课件园 ,靶蛋白 磷酸化,靶,基因 转录,1,受体,AngII,受体,PIP,2,PKC,Ca,2,Gq,IP,3,DAG,PLC,Phospholipase,C signal transduction pathway,医学课件园 ,(,T,yrosine protein,kinase,-mediated signal transduction pathway),二、酪氨酸蛋白激酶 介导的信号转导途径,医学课件园 ,(Receptor tyrosine protein,kinase,pathway),(,一,),受体酪氨酸蛋白激酶通路,单次跨膜受体,（胞外区、疏水跨膜区和胞内区）,胞内区含多个可被磷酸化的酪氨酸残基,配体以生长因子为代表,医学课件园 ,生长因子,受体,TPK,激活,Ras,Raf,MEK,ERK,丝裂原活化蛋白激酶,(,mitogen,activited,protein,kinase,，,MAPK),医学课件园 ,靶蛋白 磷酸化,GDP,GTP,MEK,Raf,靶,基因 转录,ERK,(,extracellular,signal regulated,kinase,，,ERK),Tyrosine protein,kinase,-mediated signal transduction pathway,受体,TPK,生长因子,P,P,Grb2,Sos,Ras,医学课件园 ,(Non-receptor tyrosine protein,kinase,pathway),(,二,),非受体酪氨酸蛋白 激酶信号转导通路,医学课件园 ,单次跨膜受体家族,受体不含内源性,TPK,结构域,配体以,cytokine,为代表,白介素,（,interleukin,，,IL,）,干扰素,（,interferon,，,INF,）,生长激素,(growth hormone, GH),细胞内信号转导通路是,JAK/STAT,参与免疫、造血和生长的调节,医学课件园 ,GH,Growth hormone receptor signaling through the JAK/STAT pathway,GH receptor,P,STAT,P,STAT,Target gene,STAT,STAT,信号转导和转录激活因子,(signal transducers and,activators of transcription),JAK,JAK,(,Janus,kinase,),医学课件园 ,(Nuclear receptor-mediated signal transduction pathway),三、核受体介导的信号转导通路,医学课件园 ,类固醇激素受体家族,甲状腺素受体家族,结构,DNA,结合域,(DNA-binding domain),配基结构域,(,ligand,-binding domain),分类,医学课件园 ,Nuclear receptor-mediated signal transduction pathway,Gene,Cortisol,HSP,R,R,HSP,R,R,R,HSP,HSP,R,医学课件园 ,(Dysfunction of cellular signal transduction in diseases),第二节 细胞信号转导障碍与疾病,医学课件园 ,一、受体异常与疾病,（Receptor-based diseases）,受体病,(receptor disease),：,因受体的数量、结构或调节功能变化，使受体不能正常介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病。,医学课件园 ,功能丧失性改变,(loss-of-function alterations),受体下调,(down regulation),：,受体数量减少,受体减敏,(desensitization,）,：,靶细胞对配体刺激的反应性减弱,医学课件园 ,功能增强性改变,(gain-of-function alterations),受体上调,(up regulation),：,受体数量增加,受体增敏,(,hypersensitivity),：,在缺乏配体时自发激活或对正常配体,反应性增强,医学课件园 ,(Genetic disorders of receptor),(,一,),遗传性受体病,因编码受体的基因突变，使受体数量或功能异常而引起的遗传性疾病。,医学课件园 ,1,家族性高胆固醇,血,症,（,familial,hypercholesterolaemia, FH),1939,年，,Muller,首次报告了一个有遗传性缺陷的家系,血清胆固醇水平升高,跟腱黄色瘤,年轻时发生缺血性心脏病,医学课件园 ,因编码,LDL,(low- density lipoprotein, LDL),受体的基因突变，使细胞表面,LDL,受体减少或缺失，引起脂质代谢紊乱和动脉粥样硬化。,Concept,医学课件园 ,编码基因,19,号染色体短臂,(p13.1-13.3),含,18,个外显子和,17,个内含子,蛋白质,含,839,个氨基酸残基,21,个氨基酸残基组成的信号肽,医学课件园 ,核,粗面内质网,高尔基体,囊泡,溶酶体,核内体,(1),LDL,受体的代谢,(metabolism of LDL receptor),医学课件园 ,受体合成,装配,与,LDL,结合,内陷,再循环,(,内质网,) (,高尔基体,) (,膜,) (,胞浆,),ReceptorReceptorClusteringInternalizationRecycling,Synthesis Processing,(ER) (,Golgi,) (membrane) (,cytoplasma,),医学课件园 ,(2) LDL,受体突变的类型及分子机制,(classes of functional LDL-receptor defects),基因突变有,150,多种,基因缺失与插入,错义与无义突变,医学课件园 ,内质网受体合成减少,(impairment of receptor synthesis),受体装配及转运障碍,(impairment of the receptor movement),受体与配体结合力降低,(reduced capacity of receptor to bind lipoprotein),受体内吞缺陷,(impairment of receptor clustering and internalization),受体再循环障碍,(impairment of receptor recycling),医学课件园 ,LDL,Endoplasmic,reticulum,Golgi,Mutation Synthesis Transport Binding Clustering Recycling,class,I X,II X,III X,IV X,V X,Endosome,II,III,IV,V,Classification of LDL receptor mutation,I,医学课件园 ,(3),表现,(,manifestations),常染色体显性遗传,(,autosomal,dominant inheritance),纯合子,(,homozygotes,),发病率为,1/100,万,杂合子,(,heterozygotes,),发病率为,1/500,LDL,受体减少,血浆,LDL,水平升高,血清胆固醇,19.6,26.0,mmol,/L,6.2,14.3,mmol,/L,早发动脉粥样硬化,医学课件园 ,FH,患者的血清呈乳白色,医学课件园 ,男性，,6,岁时因自幼皮肤黄色瘤就诊。患儿出生时臀部即有一绿豆粒大小之疹状黄色瘤，此后，黄色瘤渐扩展为条纹状及片状，且颈后、肘部和膑骨等肌腱附着处及眼内眦部先后出现斑块状、条纹状黄色瘤。,5,岁后双手指、足趾伸肌腱及跟腱先后出现大小不等的结节状黄色瘤。,Clinical example,医学课件园 ,患儿双手关节处腱性黄色瘤,医学课件园 ,患儿臀部和股部疹性黄色瘤,医学课件园 ,体检：,心脏听诊主动脉瓣区可闻,级收缩期杂音,实验室检查：,血清总胆固醇,(TC),21.3,mmol,/L,(,2.825.95,mmol,/L),甘油三酯,(TG),1.2,mmol,/L,(0.561.7,mmol,/L),高密度脂蛋白胆固醇,(HDL-C),0.8,mmol,/L,(1.032.07,mmol,/L),低密度脂蛋白胆固醇,(LDL-C),19.6,mmol,/L,(2.73.2,mmol,/L),Clinical example,医学课件园 ,心电图示左室肥厚及心肌缺血,心脏多普勒检查显示主动脉壁增 厚、异常光斑、主动脉狭窄,7,岁时每于剧烈运动即心绞痛发作,8,岁时奔跑后突发前室间隔心肌梗死,10,岁于冠脉搭桥术后猝死。,Clinical example,医学课件园 ,患儿为,FH,纯合子,在患儿一代及父母和祖父母,3,代中共检查了,22,人 ，血脂测定结果有,11,人血浆胆固醇达到,FH,杂合子标准，其中,1,人,(64,岁,),有高血压和冠心病史,家系调查,医学课件园 ,2,家族性肾性尿崩症,(familial,nephrogenic,diabetes,insipidus,),中枢性尿崩症：,ADH,分泌减少,肾性尿崩症：,肾小管对,ADH,反应性降低,医学课件园 ,因遗传性,ADH,受体,(V2,型,),及受体后信号转导异常引起的多尿。,Familial,nephrogenic,diabetes,insipidus,医学课件园 ,ADH,又称加压素,(vasopressin),V1,受体,血管平滑肌,产生加压作用,V2,受体,肾集合管,尿液浓缩,医学课件园 ,(1) ADH,的信号转导,(signal transduction of ADH),ADH,V,2,受体,激活,Gs,AC,活性, ,cAMP, ,PKA,激活,水通道蛋白移向胞膜,水重吸收,H,2,O,H,2,O,H,2,O,Gs,AC,cAMP,ATP,PKA,V,2,R,ADH,医学课件园 ,编码,V,2,受体的基因突变使合成的,ADH,受体异常,(2),发病机制,(mechanism),编码基因,:,染色体,Xq28,蛋白质,:,371,个氨基酸残基,医学课件园 ,(,3,),表现,(,manifestations),性连锁隐性遗传,(sex-link-recessive inheritance),男性儿童发病,多尿，烦渴，多饮,血浆,ADH,水平无降低,医学课件园 ,常染色体隐性遗传,（,autosomal,recessive inheritance,）,编码,2,型水通道蛋白的基因突变,肾小管对,ADH,敏感性降低,ADH,受体后异常,(,postreceptor,defect),医学课件园 ,激素抵抗综合征,(hormone resistance syndrome),激素合成与分泌正常，因靶细胞对激素反应性减低或丧失而引起的疾病,医学课件园 ,3.,甲状腺素抵抗综合征,(thyroid hormone resistance syndrome),Resistance to thyroid,hormone, RTH),医学课件园 ,已报道,300,多个,RTH,家系,分子基础是由于,T,3,R,基因突变,受体,C-,末端的配体结合域缺陷,TR,基因,17,号,染色体,TR,基因,3,号,染色体,医学课件园 ,Gene,TRE,Cytoplasm,mRNA,Mechanism of thyroid hormone action via its nuclear receptor,编码甲状腺素受体,亚型的基因突变使靶细胞对甲状腺素反应性降低,T,3,(1),机制,(mechanism),医学课件园 ,常染色体显性遗传性疾病,全身靶细胞对,T3,、,T4,反应性降低,甲状腺肿大,发育不良、智力低下等,血中,T,3,和,T,4,水平升高。,(2),表现,(,manifestations),医学课件园 ,(,二,),自体免疫性受体病,(Autoimmune receptor disease),因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。,医学课件园 ,1.,重症肌无力,(myasthenia gravis),因存在抗,n-Ach,受体的抗体而引起的神经肌肉间传递功能障碍的,自身免疫病,(autoimmune disease),医学课件园 ,神经冲动,运动神经末梢,乙酰胆碱（,Ach,）,Ach,与骨骼肌的运动终板膜表面的烟碱型乙酰胆碱（,n-Ach,）,受体结合,受体构型改变,离子通道开放,Na,+,内流形成动作电位,肌纤维收缩,医学课件园 ,(1),机制,(mechanism),Ach,运动神经末梢,Ach,受体,抗,n-Ach,受体抗体,Na,+,内流,肌纤维收缩,胸腺及淋巴细胞内含有,与,n-AchR,结构相似的物,质,产生抗,n-AchR,的抗体,医学课件园 ,实验性重症肌无力动物或临床重症肌无力患者的血清中可检测到抗,n-Ach,受体的抗体,将重症肌无力患者的血浆注射给小鼠，可诱发类似重症肌无力的变化,医学课件园 ,发病率约,3/10,万,受累横纹肌稍行 活动后即疲乏无 力，休息后恢复,用抗胆碱酯酶药 后临床表现改善,(2),表现,(,manifestations),医学课件园 ,2.,自身免疫性甲状腺病,(autoimmune thyroid diseases),多种自身抗体,(,autoantibodies,),引起甲状腺功能紊乱,抗甲状腺球蛋白,(,thyroglobulin,),抗体,抗甲状腺过氧化物酶,(thyroid,peroxidase,),抗体,抗促甲状腺激素（,thyroid-stimulating hormone, TSH,）,受体抗体,医学课件园 ,因抗,TSH (thyroid-stimulating hormone),受体的自身抗体引起的,甲状腺功能紊乱。,医学课件园 ,Hypothalamus,TRH,Adenohypophyses,TSH,Thyroid,T3 T4,Tissues,Regulation of,thyroid hormone,release,医学课件园 ,TSH,TSH,受体,AC,PLC,cAMP,DAG和IP,3,甲状腺素分泌,甲状腺细胞增殖,Gs,Gq,(1),信号转导,(signal transduction),医学课件园 ,(2),机制,(mechanism),抗,TSH,受体,抗体,刺激性抗体,阻断性抗体,医学课件园 ,(,3,),表现,(,manifestations),弥漫性甲状腺肿,(Gravesdisease),原因不明的自身免疫性甲状腺病,1835,年由爱尔兰医生,Robert J Graves,描述,突出的表现是甲状腺弥漫性肿大,(goiter),甲状腺功能亢进,医学课件园 ,女性比男性多,4,6,倍,40,60,岁高发,刺激性抗体模拟,TSH,的作用,促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长,甲亢,:,代谢率增加，大量出汗，脉速，暴躁，细肌肉震颤，,约,90,的患者有突眼,(,exophthalmos,),医学课件园 ,桥本病,(Hashimotos,thyroditis,),阻断性抗体与,TSH,受体结合,减弱或消除,了,TSH,的作用,抑制甲状腺素分泌,甲状腺功能减退、,黏液性水肿,黏液性水肿,医学课件园 ,Effect site of anti-TSH antibody on TSH receptor,医学课件园 ,（三）继发性受体异常,(Secondary Receptor Disorders),疾病过程中，因配体的含量、,pH,、,磷脂膜环境及细胞合成与分解蛋白质的能力等变化引起受体数量及亲和力的继发性改变。,医学课件园 ,二、,G,蛋白异常与疾病,(G protein-based disease),医学课件园 ,受体,G,GDP,G,GTP,效应蛋白,G,GTP,效应蛋白,G,GDP,G,蛋白活性的调节,医学课件园 ,G,GDP,G,GTP,G,蛋白激活：,GTP,与,G,相结合,G,蛋白失活：,GTP,酶水解,GTP,医学课件园 ,肠 腔,Gs,CT,(,一,),霍乱,(Cholera),AC,cAMP, ,Cl,-,H,2,O,Na,+,1.,机制,(mechanism),医学课件园 ,精氨酸,201,和谷氨酰胺,227,是维持,GsGTP,酶活性的关键氨基酸残基,霍乱毒素选择性催化,Gs,亚基的精氨酸,201,核糖化,(ADP-ribose), GTP,酶活性丧失,医学课件园 ,剧烈腹泻，脱水，休克,2.,表现,(,manifestations),医学课件园 ,(,Acromegaly,and gigantism),(,二,),肢端肥大症和巨人症,医学课件园 ,生长激素,(growth hormone,GH),分子量,22kDa,腺垂体合成和分泌量最多的激素,功能是促进机体生长和物质代谢,医学课件园 ,1.,生长激素（,GH,分泌的调节,GH,释放激素,(,腺垂体,GH,细胞膜,),受体,Gs,(+),cAMP,GH,分泌,(-),生长抑素,Gi,(regulation of growth hormone secretion),医学课件园 ,编码,Gs ,的基因,突变,2.,机制,(mechanism),30,40,垂体腺瘤,GTP,酶抑制，,Gs ,持续激活,AC,活性,，,cAMP,GH,分泌,医学课件园 ,协和医院以,PCR,法检测,40,例肢端肥大症患者垂体,GH,分泌瘤组织,Gs,基因突变发生率为,55,（,22,例）,GNAS1,gsp,基因,21,例的精氨酸,201,为半胱氨酸所取代,1,例为谷氨酰胺,227,为亮氨酸所取代,医学课件园 ,约,37.5,GH,瘤细胞,生长抑素,受体后,Gi,功能缺陷，导致,GH,的过度分泌。,医学课件园 ,身材高大,肢端肥大,3.,表现,(,manifestations),医学课件园 ,青春期后，,GH,高分泌不能使长骨生长但能增宽增厚，造成手指脚趾和手脚掌骨变宽大，眶上嵴和下颚变大，皮肤变厚变粗和皮下软组织堆积，以面部最明显。,医学课件园 ,医学课件园 ,Clinical example,A 37-year-old woman worked as a nursing assistant in the hospital.,In recent years she was noticed that her low jaw protruded and her teeth separated.,医学课件园 ,These changes were most apparent when compared with her high school picture.,Her hat, glove, and shoe size also had increased.,Her fingers were so enlarged that it was hard for her to fasten the little snaps and tie the ties on the shirts.,Clinical example,医学课件园 ,Clinical example,Physical examination revealed a large woman with coarse facial features, a prominent jaw, and large, broad hands and feet.,医学课件园 ,(,Pseudohypoparathyroidism, PHP),(,三,),假性甲状旁腺功能减退症,医学课件园 ,甲状旁腺素分泌不足,甲状旁腺功能减退症,因外科手术不慎摘除甲状旁腺,自身免疫病,hypocalcemia,hyperphosphatemia,患者表现为,医学课件园 ,1942,年由,Albright,首先报道,由于靶器官对甲状旁腺激素,(parathyroid hormone, PTH),抵抗而产生的综合征。,医学课件园 ,1.,信号转导途径,(signal transduction pathway),PTH,受体,Gs ,cAMP,功能改变,医学课件园 ,2.,生理功能,(function),促进远曲小管重吸收钙,抑制近曲小管重吸收磷酸盐,促进肾脏产生,1,25(OH),2,D,3,促进骨钙和骨磷释放,升高血钙,降低血磷,医学课件园 ,3.,PHP IA,型的机制,近端肾小管重吸收磷酸盐,，血磷,远端肾小管重吸收钙,尿钙,和血钙,肾小管产生,1,25(OH),2,D,3,血钙,编码,Gs,基因突变,Gs AC,活性, ,cAMP,(mechanism of PHP 1A),医学课件园 ,4.,表现,(,manifestations),靶细胞对,PTH,的反应性完全或部分丧失，低血钙、高血磷、,PTH,增高,医学课件园 ,奥尔布赖特遗传性骨营养不良,(Albrights hereditary,osteodystropliy, AHO),常染色体显性遗传病,多种先天性生长和骨骼发育缺陷,身材矮小、肥胖、短颈、圆脸和短指畸形等，多见于,4,，,5,掌骨,医学课件园 ,男,28,岁，患者自幼矮小，,13,岁时出现四肢麻木，以远端为重，伴肌肉酸痛。,18,岁后始双手颤抖有时出现四肢抽搐，不伴意识丧失。本次因突然四肢抽搐、意识丧失半小时急诊入院。,Clinical example,医学课件园 ,立即静脉注射安定,10 mg,缓解，,30,分钟后又出现四肢抽搐、双手呈鸡爪样，无意识丧失，静脉注射,10%,葡萄糖酸钙,10 ml,症状消失。既往无浮肿、尿少及慢性腹泻史。,Clinical example,医学课件园 ,体检,:,身高,147 cm,，,体重,53 kg,圆脸，颈短，左手第四掌骨短；双手静止性震颤，无其他神经系统病理体征。,血尿素氮,（,BUN) 5.0,mmol,/L,血肌酐,93 mol/L,血钙,1.6,mmol,/L,血磷,2.1,mmol,/L,血甲状旁腺激素,(,),181,ng,/L,(,正常,25,/,),Clinical example,医学课件园 ,诊断,:,住院期间,静脉注射,10%,葡萄糖酸钙,10,1,次,/,日,一周后出院,口服乳酸钙,6,/,日维持,肌肉注射维生素,330,万单位,/,月,随访,2,年无复发。,Clinical example,医学课件园 ,（Disorders of multiple signal molecules during diseases）,三、多个环节细胞信 号转导障碍与疾病,医学课件园 ,(Non-Insulin dependent diabetes mellitus, NIDDM),(,一,),非胰岛素依赖型糖尿病,糖尿病是由于胰岛素缺乏以及胰岛素抵抗，引起的糖、脂肪及蛋白质代谢紊乱的综合征。,医学课件园 ,I,型糖尿病,由于胰岛,B,细胞破坏，胰岛素绝对不足。,II,型糖尿病,由于胰岛素受体和受体后异常造成靶细胞对胰岛素反应性降低。,医学课件园 ,因遗传与环境因素引起的胰岛素受体及受体后缺陷所致胰岛素抵抗。,除血糖升高外，血中胰岛素含量可增高、正常或轻度降低。,医学课件园 ,I,I,IRS,1.,信号转导,(signal transduction),P,P,Ras,Grb2,PI,3,K,医学课件园 ,(1),胰岛素受体异常,受体数量减少,受体与胰岛素的亲和力降低,受体,TPK,活性降低,2.,机制,(,mechanism,),(insulin receptor disorder),医学课件园 ,(disorders of,postreceptor,signal transduction),IRS-1/2,下调,编码,PI,3,K,的基因突变,(2),受体后信号转导异常,医学课件园 ,非胰岛素依赖性糖尿病小鼠,胰岛素对,PI3K,活性的刺激作用降低,肝细胞,p85,含量降低,50,胰岛素依赖性糖尿病鼠,未见,PI3K,的抑制,PI,3,K,P85,调节亚单位,P110,催化亚单位,医学课件园 ,高脂喂养的,SD,大鼠肌肉和脂肪组织中,PI,3,K,活性明显降低,II,型糖尿病患者的肌肉和脂肪组织也可见胰岛素对,PI,3,K,的激活作用减弱,医学课件园 ,流行病学调查,英国人,PI,3,K,中,P85,亚基精氨酸,409,突变为谷氨酰胺，与胰岛素抵抗相关；但尚未发现,p110,的改变。,PI3K,基因突变可产生胰岛素抵抗,医学课件园 ,（二）心力衰竭,（,Heart failure,）,血浆儿茶酚胺浓度,对,ISP,的正性肌力反应,cAMP,心肌收缩力,医学课件园 ,受体：,1,受体数量,2,受体对配体的敏感性,G protein:,Gs,蛋白含量与功能,(-),GimRNA,及蛋白水平,AC,：,活性,(,),受体,Gs,AC,cAMP,医学课件园 ,表达生长因子样物质,表达生长因子受体类,表达蛋白激酶类,表达信息传递分子类,表达核内蛋白类,(,三,),肿瘤,(,Tumour,),医学课件园 ,表达生长因子样物质,某些癌基因可以编码生长因子样的活性物质，以自分泌或旁分泌方式刺激细胞增殖。,医学课件园 ,表达生长因子受体类,erb,-B,癌基因编码的变异型,EGF,受体，缺乏与配体结合的膜外区，在没有,EGF,存在的条件下，就可持续激活下游的增殖信号,在人乳腺癌、肺癌、胰腺癌和卵巢肿瘤中已发现,EGF,受体的过度表达；在卵巢肿瘤亦可见,PDGF,受体高表达,医学课件园 ,表达蛋白激酶类,src,癌基因产物具有高,TPK,活性，表达增加，可催化下游信号转导分子的酪氨酸磷酸化，促进细胞异常增殖,mos,、,raf,癌基因编码丝,/,苏氨酸蛋白激酶类产物，可促进,MAPK,磷酸化,医学课件园 ,表达信息传递分子类,在,30%,的人肿瘤组织有,Ras,基因突变，其中突变率较高的是甘氨酸,12,、甘氨酸,13,或谷氨酰胺,61,为其他氨基酸残基所取代。变异的,Ras,与,GDP,解离速率增加或,GTP,酶活性降低，均可导致,Ras,持续活化,医学课件园 ,表达核内蛋白类,某些癌基因如,myc,、,fos,、,jun,的表达产物位于核内，能与,DNA,结合，具有直接调节转录活性的转录因子样作用,医学课件园 ,第三节 细胞信号转导调控与疾病防治,(Regulation of cellular signal transduction in prevention and treatment of disease),医学课件园 ,信号转导治疗,(Signal transduction therapy),以信号转导蛋白为靶分子对疾病进行防治。,医学课件园 ,To regulate,extracellular,molecules,To regulate the receptors,Agonist,antagonist,To regulate intracellular molecules,Inhibit,TPKase,Ras,To regulate nuclear transcription factors,医学课件园 ,Thank you!,医学课件园 ,